Aktif maddeler: Dimetil fumarat (dimetilis fumaras)
Tecfidera 120 mg mideye dayanıklı sert kapsüller
Tecfidera 240 mg mideye dayanıklı sert kapsüller
Tecfidera neden kullanılır? Bu ne için?
Tecfidera nedir?
Tecfidera, aktif madde dimetil fumarat içeren bir ilaçtır.
Tecfidera nedir?
Tecfidera, relapsing-remitting multipl sklerozu (MS) tedavi etmek için kullanılır.
Multipl skleroz (MS), beyin ve omurilik de dahil olmak üzere merkezi sinir sistemini (CNS) etkileyen kronik bir hastalıktır. Relapsing-remitting MS, sinir sistemini etkileyen semptomların tekrarlayan atakları (nüksler) ile karakterizedir. Semptomlar hastadan hastaya değişir, ancak tipik olarak yürüme güçlüğü, dengesizlik hissi ve görme güçlüğü içerir. Nüks geçtiğinde bu belirtiler tamamen ortadan kalkabilir, ancak bazı sorunlar kalabilir.
Tecfidera nasıl çalışır?
Tecfidera, vücudun savunma sisteminin beyne ve omuriliğe zarar vermesini önleyerek çalışıyor gibi görünüyor. Bu ayrıca multipl sklerozun gelecekteki kötüleşmesini geciktirmeye yardımcı olabilir.
Kontrendikasyonlar Tecfidera kullanılmamalıdır
Tecfidera'yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- Dimetil fumarata veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
Kullanım önlemleri Tecfidera'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Tecfidera kandaki, böbreklerdeki ve karaciğerdeki beyaz kan hücrelerinin sayısını etkileyebilir. TECFİDERA almaya başlamadan önce doktorunuz beyaz kan hücrelerinizin sayısını saymak ve böbreklerinizin ve karaciğerinizin düzgün çalışıp çalışmadığını kontrol etmek için bir kan testi yapacaktır. Doktor tedavi sırasında periyodik olarak testler yapacaktır. Tedavi sırasında beyaz kan hücresi sayınız düşerse, doktorunuz tedaviyi durdurmayı düşünebilir.
Aşağıdaki durumlarda Tecfidera'yı almadan önce doktorunuzla konuşun:
- şiddetli böbrek hastalığı
- şiddetli karaciğer hastalığı
- mide veya bağırsak hastalığı
- bir "ağır enfeksiyon (zatürre gibi)
Çocuklar ve ergenler
Tecfidera, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır. Tecfidera'nın güvenliği ve etkinliği bu yaş grubunda bilinmemektedir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Tecfidera'nın etkisini değiştirebilir?
Özellikle:
- Sedef hastalığını tedavi etmek için kullanılan fumarik asit esterleri (fumaratlar) içeren ilaçlar.
- Fingolimod, natalizumab veya mitoksantron gibi multipl skleroz tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar veya yaygın olarak kullanılan bazı kanser tedavileri dahil olmak üzere vücudun bağışıklık sistemini etkileyen ilaçlar.
- Bazı antibiyotikler (enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır), idrar söktürücüler, bazı ağrı kesici türleri (ibuprofen ve diğer benzer iltihap önleyici ilaçlar ve doktordan reçetesiz satın alınan ilaçlar gibi) dahil olmak üzere böbrekleri etkileyen ilaçlar ve lityum içeren ilaçlar .
- Tecfidera kullanırken yapılan aşılar normalden daha az etkili olabilir.Tecfidera'yı belirli aşı türleri (canlı aşılar) ile birlikte almak enfeksiyon kapmanıza neden olabilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır.
Tecfidera'nın yiyecek, içecek ve alkol ile kullanılması
Yüksek alkollü içecek tüketimi (hacimce %30'dan fazla alkol, örn.Alkol bu ilaçla etkileşime girebileceğinden, Tecfidera'yı aldıktan sonraki bir "saat içinde) küçük bir miktardan (50 ml'den fazla) fazla likörden kaçınılmalıdır. Bu, özellikle zaten eğilimli kişilerde mide iltihabına (gastrit) neden olabilir. gastrit.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya bebek sahibi olmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Gebelik
Bunu doktorunuzla konuşmadığınız sürece hamileyseniz TECFIDERA'yı kullanmayınız.
Besleme zamanı
Tecfidera'daki bileşenlerin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Tecfidera emzirme döneminde kullanılmamalıdır.Doktorunuz, emzirmeyi mi yoksa Tecfidera tedavisini mi kesmeniz gerektiğine karar vermenize yardımcı olacaktır.Bu, emzirmenin bebeğiniz için yararını, terapinin yararını karşılaştırır.
Araç ve makine kullanma
TECFİDERA'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Doktorunuz, hastalığınızın güvenli bir şekilde araç ve makine kullanmanıza izin verip vermediğini size söyleyecektir.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Tecfidera nasıl kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
İlk doz
120 mg günde iki kez.
İlk 7 gün bu başlangıç dozunu alın ve ardından normal dozu alın.
Normal doz
Günde iki kez 240 mg.
Her bir kapsülü biraz su ile bütün olarak yutunuz. Bazı istenmeyen etkileri artırabileceğinden kapsülü bölmemeli, ezmemeli, çözmemeli, emmemeli veya çiğnememelisiniz.
Tecfidera'yı yemekle birlikte alın - daha yaygın bazı yan etkilerin azaltılmasına yardımcı olabilir (bölüm 4'te listelenmiştir).
Doz aşımı: Çok fazla Tecfidera aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Tecfidera kullandıysanız
Çok fazla kapsül aldıysanız derhal doktorunuza başvurunuz.
TECFIDERA'yı kullanmayı unutursanız
Bir dozu unutursanız veya atlarsanız, unuttuğunuz dozu telafi etmek için çift doz almayınız.
Dozlar arasında en az 4 saat bırakırsanız, kaçırdığınız dozu alabilirsiniz. Aksi takdirde, bir sonraki programlanmış doza kadar bekleyin.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Tecfidera'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Ciddi yan etkiler
Çok düşük lenfosit seviyeleri - Lenfositlerin sayısı (bir tür beyaz kan hücresi) uzun bir süre boyunca azalabilir. Uzun bir süre boyunca düşük beyaz kan hücresi seviyelerini korumak, ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) adı verilen nadir bir beyin enfeksiyonu riski de dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir. PML semptomları, MS nüksetmesine benzer olabilir. Semptomlar, vücudun bir tarafında zayıflığın başlaması veya kötüleşmesi (hemiparezi); zayıf koordinasyon; görme, düşünme veya hafızadaki değişiklikler veya birkaç günden fazla süren kafa karışıklığı veya kişilik değişiklikleri içerebilir.
- Bu belirtilerden herhangi birini alırsanız hemen doktorunuzu arayın.
Alerjik reaksiyonlar - bunlar yaygın değildir ve 100 kişiden 1'ini etkileyebilir
Yüzde veya vücutta kızarıklık (kızarma) çok yaygın bir yan etkidir (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir) Ancak kızarıklık varsa ve aşağıdaki belirtilerden herhangi birine sahipseniz:
- yüz, dudaklar, ağız veya dilin şişmesi
- hırıltı, nefes almada zorluk veya nefes darlığı
Tecfidera'yı kullanmayı bırakın ve hemen bir doktor çağırın.
Çok yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir:
- Yüzde veya vücutta kızarıklık, sıcak, sıcak, yanma veya kaşıntı hissi (kızarma)
- gevşek dışkı (ishal)
- yaklaşan kusma hissi (bulantı)
- mide ağrısı veya mide krampları
İlacın yiyeceklerle birlikte alınması yukarıda belirtilen yan etkilerin azaltılmasına yardımcı olabilir.
Vücut tarafından doğal olarak üretilen keton adı verilen maddelerin varlığı, Tecfidera kullanırken idrar testlerinde çok yaygın olarak ortaya çıkar.
Bu yan etkilerin nasıl yönetileceği hakkında bilgi için doktorunuzla konuşun. Doktorunuz dozunuzu azaltabilir. Doktorunuz size söylemediği sürece dozu azaltmayınız.
Yaygın yan etkiler
Bunlar 10 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- bağırsak zarının iltihabı (gastroenterit)
- öğürdü
- hazımsızlık (dispepsi)
- mide zarının iltihabı (gastrit)
- mide-bağırsak hastalığı
- yanma hissi
- sıcak basması, sıcaklık hissi
- kaşıntılı (kaşıntılı) cilt
- döküntü
- ciltte pembe veya kırmızı lekeler (eritem)
Kan veya idrar testlerinde ortaya çıkabilecek yaygın yan etkiler
- kanda düşük düzeyde beyaz kan hücreleri (lenfositopeni, lökopeni). Beyaz kan hücrelerinin sayısındaki azalma, vücudunuzun bir "enfeksiyonla" daha az savaşabildiğini gösterebilir. Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa (zatürre gibi), hemen doktorunuza görünün.
- idrarda protein (albümin)
- kanda artan karaciğer enzimleri (alanin aminotransferaz, ALT ve aspartat aminotransferaz, AST) seviyeleri
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı, karton üzerinde belirtilen "EXP" den sonra belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
30°C'nin üzerinde saklamayın.
İlacı ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Tecfidera'nın içeriği
Aktif bileşen dimetil fumarattır. Tecfidera 120 mg: Her kapsül 120 mg dimetil fumarat içerir.
Tecfidera 240 mg: Her kapsül 240 mg dimetil fumarat içerir.
Diğer bileşenler mikrokristal selüloz, kroskarmeloz sodyum, talk, kolloidal susuz silika, magnezyum stearat, trietil sitrat, metakrilik asit-metil metakrilat kopolimer (1: 1), metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1: 1) dispersiyon %30, simetikon , sodyum lauril sülfat , polisorbat 80, jelatin, titanyum dioksit (E171), Brilliant Blue FCF (E133), sarı demir oksit (E172), gomalak, potasyum hidroksit ve siyah demir oksit (E172).
Tecfidera'nın neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
Tecfidera 120 mg mideye dayanıklı sert kapsüller yeşil ve beyazdır ve 'BG-12 120 mg' ile basılmıştır ve 14 kapsül içeren paketlerde mevcuttur.
Tecfidera 240 mg sert mideye dayanıklı kapsüller yeşildir ve 'BG-12 240 mg' ile basılmıştır ve 56 veya 168 kapsül içeren paketlerde mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TECFIDERA 120 - 240 MG SERT GASTRORESİSTAN KAPSÜLLER.
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Tecfidera 120 mg kapsül
Her kapsül 120 mg dimetil fumarat içerir.
Tecfidera 240 mg kapsül
Her kapsül 240 mg dimetil fumarat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Sert mideye dayanıklı kapsül
Tecfidera 120 mg kapsül
"BG-12 120 mg" ile basılmış yeşil ve beyaz mideye dayanıklı sert kapsül.
Tecfidera 240 mg kapsül
Yeşil kapsül, sert, mideye dayanıklı, "BG-12 240 mg" baskılı
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Tecfidera, relapsing-remitting multipl sklerozlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (etkinliğinin kanıtlandığı popülasyonlar hakkında önemli bilgiler için bkz. bölüm 5.1).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Tedaviye, hastalığın tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlanmalıdır.
Dozaj
Başlangıç dozu günde iki kez 120 mg'dır. 7 gün sonra, doz günde iki kez önerilen 240 mg doza yükseltilir.
Günde iki kez 120 mg'a geçici doz azaltılması, kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların başlangıcını azaltabilir.1 ay içinde, önerilen günde iki kez 240 mg dozuna yeniden başlanmalıdır.
Tecfidera yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Tecfidera'nın yemekle birlikte alınması, kızarıklığa veya gastrointestinal advers reaksiyonlara yatkın olan hastalarda tolere edilebilirliği artırabilir (bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).
Yaşlılar
Tecfidera'nın klinik çalışmaları 55 yaş ve üzeri sınırlı sayıda hastayı içermiştir ve genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üzeri yeterli sayıda hasta içermemiştir (bkz. bölüm 5.2). Aktif maddenin etki mekanizmasına dayanarak yaşlılarda doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmasının teorik bir nedeni yoktur.
Böbrek ve karaciğer yetmezliği
TECFIDERA böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Klinik farmakoloji çalışmalarına göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Pediatrik popülasyon
Tecfidera'nın 10 ila 18 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Mevcut veri yoktur. Tecfidera'nın 10 yaşından küçük çocuklarda "Nükseden düzelen multipl skleroz endikasyonu" için ilgili kullanımı yoktur.
Uygulama yöntemi
Ağız yoluyla kullanım için.
Mikro tabletlerin enterik kaplaması bağırsakta tahriş edici etkileri önlediğinden, kapsül veya içeriği ezilmemeli, bölünmemeli, çözülmemeli, emilmemeli veya çiğnenmemelidir.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Kan testleri / laboratuvar analizleri
TECFİDERA ile tedavi edilen gönüllülerde yapılan klinik çalışmalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonunda laboratuvar değişiklikleri gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu değişikliklerin klinik etkileri bilinmemektedir. Renal fonksiyon (ör. kreatinin, kan üre nitrojen değerleri ve idrar tahlili) ve karaciğer fonksiyonu (ör. alanin aminotransferaz) değerlendirmeleri, ALT ve aspartat aminotransferaz (AST), tedaviye başlamadan önce, 3 ve 6 aylık tedaviden sonra ve daha sonra klinik olarak belirtildiği gibi her 6-12 ayda bir önerilir.
TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda şiddetli ve uzun süreli lenfopeni gelişebilir (bkz. bölüm 4.8). TECFİDERA önceden lenfosit sayısı düşük olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Tecfidera ile tedaviye başlamadan önce, lenfositler de dahil olmak üzere güncel bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Normal aralığın altında lenfosit sayıları bulunursa, Tecfidera tedavisine başlamadan önce olası nedenlerin dikkatli bir değerlendirmesi yapılmalıdır.
Tedavinin başlangıcından sonra, her 3 ayda bir lenfositler de dahil olmak üzere tam kan sayımı değerlendirilmelidir. Lenfosit sayımı olan hastalarda
Lenfosit sayıları iyileşene kadar izlenmelidir. İyileşmeyi takiben ve alternatif tedavi seçeneklerinin yokluğunda, tedavinin kesilmesinden sonra Tecfidera'nın yeniden başlatılıp başlatılmayacağına ilişkin kararlar klinik yargıya dayanmalıdır.
Manyetik rezonans görüntüleme (MRI)
Tecfidera ile tedaviye başlamadan önce, referans olarak kullanılmak üzere bir temel MRG (genellikle 3 ay içinde) hazır bulundurulmalıdır. Daha ileri manyetik rezonans görüntüleme (MRI) incelemelerine duyulan ihtiyaç, ulusal ve yerel önerilere göre değerlendirilmelidir.Manyetik rezonans görüntüleme (MRI görüntüleme), PML için yüksek risk altında olduğu düşünülen hastalarda uyanıklığı artırmanın bir parçası olarak düşünülebilir. Klinik olarak PML'den şüpheleniliyorsa, teşhis amaçlı hemen bir MRI yapılmalıdır.
Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)
Tecfidera ve fumarat içeren diğer ürünlerle, "şiddetli ve uzun süreli lenfopeni ortamında" PML vakaları olmuştur. PML, John Cunningham virüsünün (JCV) neden olduğu, ölümcül olabilen veya ciddi sakatlıkla sonuçlanabilen fırsatçı bir enfeksiyondur. . PML sadece bir JCV enfeksiyonu varlığında ortaya çıkabilir.JCV test edilirken, tedavi edilen hastalarda lenfopeninin anti-JCV antikor testinin doğruluğu üzerindeki etkisinin araştırılmadığı göz önünde bulundurulmalıdır. anti-JCV antikorlarının varlığı için negatif bir testin (normal lenfosit sayılarının varlığında) gelecekte JCV enfeksiyonu olasılığını engellemediğini unutmayın.
İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi
Diğer hastalık değiştirici tedavilerden Tecfidera'ya geçiş yapan hastalarda Tecfidera'nın etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için hiçbir çalışma yapılmamıştır.Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda önceki immünosupresif tedavilerin PML gelişimine katkısı bilinmemektedir.Hastalar başka bir hastalıktan geçtiğinde - Tedaviyi Tecfidera'ya değiştirirken, bağışıklık sistemi üzerinde ilave bir etkiden kaçınmak ve aynı zamanda MS reaktivasyonu riskini azaltmak için diğer tedavinin yarı ömrü ve etki şekli dikkate alınmalıdır.
Tecfidera ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla tam kan sayımı yapılması önerilir (bkz. Kan testleri / laboratuvar analizleri üzerinde).
Genel olarak Tecfidera tedavisi, interferon veya glatiramer asetatın kesilmesinden hemen sonra başlatılabilir.
Şiddetli böbrek ve karaciğer yetmezliği
TECFİDERA şiddetli böbrek yetmezliği veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Şiddetli aktif gastrointestinal hastalık
TECFİDERA şiddetli aktif gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Kızarıklık (kızarma)
Klinik çalışmalarda, Tecfidera ile tedavi edilen hastaların %34'ünde kızarıklık görülmüştür. Kızarıklığı olan hastaların çoğunda bu hafif veya orta derecedeydi.
Klinik çalışmalarda, Tecfidera ile tedavi edilen toplam 2.560 hastadan 3'ünde, muhtemelen aşırı duyarlılık veya anafilaktoid reaksiyonlara atfedilebilen ciddi kızarma semptomları görülmüştür. Bu olaylar yaşamı tehdit edici değildi ancak hastaneye yatış gerektirdi Reçete yazanlar ve hastalar şiddetli kızarma reaksiyonları durumunda bu olasılığın farkında olmalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8).
Enfeksiyonlar
Faz III plasebo kontrollü çalışmalarda enfeksiyon insidansı (%60'a karşı %58) ve ciddi enfeksiyonların insidansı (%2'ye karşı %2) sırasıyla Tecfidera veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzerdi. stabilize edici lenfosit sayıları olan hastalarda ciddi enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.8). Ortalama lenfosit sayısı normal sınırlar içinde kaldı. Lenfosit sayısı
Şiddetli ve uzun süreli lenfopeni varlığında tedaviye devam edilirse, lenfopeni dahil fırsatçı enfeksiyon riski göz ardı edilemez.ilerleyici multifokal ökoensefalopati (PML) (daha fazla ayrıntı için yukarıdaki PML alt bölümüne bakın).
Bir hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, tedaviye yeniden başlamadan önce Tecfidera'nın kesilmesi düşünülmeli ve yararlar ve riskler yeniden değerlendirilmelidir. ) çözmüştür.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
TECFİDERA, antineoplastik veya immünosupresif tedavilerle kombinasyon halinde çalışılmamıştır ve bu nedenle eşzamanlı uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Multipl skleroz klinik çalışmalarında, relapsların kısa süreli intravenöz kortikosteroidlerle birlikte tedavisi, enfeksiyonda klinik olarak anlamlı bir artışla ilişkilendirilmemiştir.
Tecfidera tedavisi sırasında aşılama değerlendirilmemiştir. Tecfidera ile tedavinin bazı aşıların etkinliğini azaltıp azaltmayacağı bilinmemektedir Canlı aşılar artmış klinik enfeksiyon riski taşıyabilir ve istisnai durumlarda bu potansiyel risk aşıdan daha az önemli görülmedikçe Tecfidera ile tedavi edilen hastalara verilmemelidir. birey için aşı olmama riski.
Tecfidera ile tedavi sırasında, diğer fumarik asit türevlerinin (topikal veya sistemik) eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
İnsanlarda, dimetil fumarat, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce esterazlar tarafından geniş ölçüde metabolize edilir ve sitokrom P450 (CYP) sisteminin herhangi bir katılımı olmaksızın trikarboksilik asit döngüsü yoluyla daha fazla metabolizma meydana gelir. Çalışmalarda herhangi bir potansiyel ilaç etkileşimi riski belirlenmemiştir. laboratuvar ortamında p-glikoproteinlerin bir çalışmasından veya dimetil fumarat ve monometil fumaratın (dimetil fumaratın birincil metaboliti) protein bağlama çalışmalarından CYP'nin inhibisyonu ve indüksiyonu.
İntramüsküler olarak uygulanan interferon beta-1a ve glatiramer asetat gibi multipl sklerozlu hastalarda yaygın olarak kullanılan ilaçlar, dimetil fumarat ile potansiyel etkileşimler için klinik olarak test edilmiştir ve dimetil fumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bir çalışmada, 4 günlük doz boyunca Tecfidera'dan 30 dakika önce 325 mg (veya eşdeğeri) enterik kaplı olmayan asetilsalisilik asit uygulaması, Tecfidera'nın farmakokinetik profilini değiştirmedi ve Kızarıklığın başlangıcı ve şiddeti. Bununla birlikte, kızarıklık tedavisi için uzun süreli asetilsalisilik asit kullanımı önerilmemektedir. Asetilsalisilik asit tedavisi ile ilişkili potansiyel riskler, TECFİDERA ile eşzamanlı uygulamadan önce düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).
Nefrotoksik tıbbi ürünlerle (aminoglikozitler, diüretikler, NSAID'ler veya lityum gibi) eş zamanlı tedavi, TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda potansiyel renal advers reaksiyonları (örn. proteinüri) artırabilir (bkz. bölüm 4.8).
Orta düzeyde alkol tüketimi, Tecfidera'ya maruz kalmayı değiştirmedi ve advers reaksiyonlarda bir artışla ilişkili değildi.Büyük miktarlarda yüksek alkollü içeceklerin tüketilmesi (hacimce %30'dan fazla alkol), Tecfidera'nın çözünme oranlarının artmasına neden olabilir ve bu nedenle gastrointestinal advers reaksiyonların sıklığını artırabilir.
Çalışmalar laboratuvar ortamında CYP indüksiyonu, Tecfidera ve oral kontraseptifler arasında bir etkileşim göstermedi. Hiçbir çalışma yapılmadı canlıda oral kontraseptiflerle etkileşim hakkında Herhangi bir etkileşim beklenmese de, Tecfidera ile hormonal olmayan kontraseptif önlemler düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6).
Pediatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Hamile kadınlarda dimetil fumarat kullanımına ilişkin hiçbir veri veya sınırlı miktarda veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Tecfidera hamilelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez. bkz. bölüm 4.5) TECFİDERA hamilelik sırasında yalnızca açıkça ihtiyaç duyulduğunda ve potansiyel yararın fetüs üzerindeki potansiyel riskten daha fazla olması durumunda kullanılmalıdır.
Besleme zamanı
Dimetil fumarat veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar / bebekler için bir risk göz ardı edilemez. Emzirmenin veya TECFİDERA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına karar verilmelidir.Emzirmenin çocuk için faydası ve tedavinin kadın için faydası göz önünde bulundurulmalıdır.
Doğurganlık
Tecfidera'nın insan doğurganlığı üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Klinik öncesi çalışmalardan sağlanan veriler, dimetil fumaratın doğurganlığın azalması riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu önermez (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda en yaygın advers reaksiyonlar (insidans ≥%10) yüzde kızarmadır (kızarma) ve gastrointestinal olaylar (yani ishal, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı). Kızarıklık ve gastrointestinal olaylar tedavinin erken döneminde (özellikle ilk ayda) ve kızarıklığa ve gastrointestinal olaylara yatkın hastalarda ortaya çıkma eğilimindedir, bu olaylar Tecfidera ile tedavi boyunca aralıklı olarak ortaya çıkmaya devam edebilir. Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda insidans> %1), kızarma (%3) ve gastrointestinal olaylar (%4) olmuştur.
Plasebo kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalarda, toplam 2.468 hasta Tecfidera almış ve 3.588 kişi-yılına eşdeğer bir genel maruziyet ile 4 yıla kadar takip edilmiştir.Yaklaşık 1.056 hasta Tecfidera ile 2 yıldan fazla tedavi almıştır. kontrolsüz klinik deneyler, plasebo kontrollü klinik deneylerdeki deneyimlerle tutarlıdır.
Advers reaksiyon tablosu
Aşağıdaki tablo, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir. Bu veriler, 24 aya kadar Tecfidera ile tedavi edilen ve toplam maruziyet 2.371 kişi-yıl olan toplam 1.529 hasta ile yapılan 2 temel Faz 3, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmadan elde edilmiştir (bkz. Aşağıdaki tabloda, günde iki kez 240 mg Tecfidera ile tedavi edilen 769 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 771 hasta temel alınmıştır.
Advers reaksiyonlar, MedDRA Sistem Organ Sınıfında MedDRA tarafından önerilen terminolojiye göre sunulmaktadır. Aşağıda listelenen advers reaksiyonların insidansı, aşağıdaki sözleşmeye göre ifade edilir:
- Çok yaygın (≥1/10)
- Yaygın (≥1/100,
- Yaygın olmayan (≥1 / 1.000,
- Nadir (≥1 / 10.000,
- Çok nadir (
- Bilinmiyor (eldeki verilerden frekans tahmin edilemiyor)
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Kızarıklık (kızarma)
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda kızarıklık insidansı (kızarma) Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla sırasıyla (%34'e karşı %4) ve sıcak basması (%7'ye karşı %2) arttı. Kızarıklık tipik olarak kızarıklık veya sıcak basması olarak tanımlanır, ancak diğer olayları (örneğin sıcaklık, kızarıklık, kaşıntı ve yanma hissi) içerebilir. Kızarma olayları tedavinin erken döneminde (özellikle ilk ayda) meydana gelme eğilimindedir ve etkilenen hastalarda bu olaylar Tecfidera ile tedavi boyunca aralıklı olarak meydana gelmeye devam edebilir. Tecfidera ile tedavi edilen hastaların yüzdesi kızarma nedeniyle tedaviyi bırakmıştır Genel eritem, döküntü ve/veya kaşıntı ile karakterize olabilen şiddetli kızarma insidansı Tecfidera ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).
gastrointestinal
Gastrointestinal olayların insidansı (örneğin, ishal [%14'e karşı %10], bulantı [%12'ye karşı %9], üst karın ağrısı [%10'a karşı %6], karın ağrısı [9'a karşı %4], kusma [8 Plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %'ye karşı %5] ve dispepsi [%5'e karşı %3]) artmıştır.Gastrointestinal olaylar tedavinin erken döneminde (özellikle ilk ayda) ve hastalarda, bu olaylar Tecfidera ile tedavi boyunca aralıklı olarak meydana gelmeye devam edebilir.Gastrointestinal olaylar yaşayan hastaların çoğunda, bunlar hafif veya orta şiddetteydi. Tecfidera ile tedavi edilen hastaların %4'ü gastrointestinal olaylar nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Gastroenterit ve gastrit dahil olmak üzere ciddi gastrointestinal olayların insidansı, Tecfidera ile tedavi edilen hastaların %1'inde gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.2).
hepatik transaminazlar
Plasebo kontrollü çalışmalarda hepatik transaminazlarda yükselmeler gözlenmiştir. Bu yükselmelerin meydana geldiği hastaların çoğunda, hepatik transaminazlar alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz (AST) normal üst limitin ≥3 katı olup, plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %5 ve %2'sinde ve %6 ve %2'sinde gözlenmiştir. TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların ULN'sinin ≥3 katı transaminaz yükselmeleri ile birlikte total bilirubinde ULN'nin > 2 katının üzerinde yükselme gözlenmedi Hepatik transaminazların yükselmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi
böbrek
Plasebo kontrollü çalışmalarda, proteinüri insidansı Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda (%9) plaseboya (%7) kıyasla daha yüksekti Renal ve üriner advers olayların genel insidansı, Tecfidera ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzerdi. Şiddetli böbrek yetmezliği vakası bildirilmemiştir. İdrar tahlili, protein değerleri 1+ veya daha yüksek olan hastaların yüzdesinin, Tecfidera ile tedavi edilen hastalar (%43) ve plasebo ile tedavi edilen hastalar (%40) için benzer olduğunu göstermektedir.Tipik olarak, proteinüri laboratuvar gözlemleri ilerleyici değildiler. plasebo ile tedavi edilen hastalarda, art arda 2 proteinüri atağı (≥1 +) yaşayanlar da dahil olmak üzere, Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda tahmini glomerüler filtrasyon hızında (eGFR) bir artış gözlenmiştir.
hematolojik
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tedaviye başlamadan önce hastaların çoğunda (>%98) lenfosit değerleri normaldi. Tecfidera ile tedavi başlatıldığında, ortalama lenfosit sayıları ilk yıl boyunca azaldı ve ardından stabilize oldu. Ortalama olarak, lenfosit sayıları başlangıca göre yaklaşık %30 azaldı. Ortalama ve medyan lenfosit sayıları normal sınırlar içinde kaldı. Tedavinin ilk 2 ayında eozinofilik lenfosit sayıları gözlendi.
Laboratuvar anormallikleri
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, plaseboya (%10) kıyasla Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda idrar keton ölçümleri (1+ veya daha yüksek) daha üstündü (%45). Klinik çalışmalarda beklenmeyen sonuçlar gözlenmemiştir.
Plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla Tecfidera ile tedavi edilen hastalarda 1,25-dihidroksivitamin D seviyeleri azaldı (başlangıçtan 2 yıla medyan yüzde düşüş, sırasıyla %15'e kıyasla %25) ve tedavi edilen hastalarda paratiroid hormon (PTH) seviyeleri arttı Tecfidera ile plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla (başlangıçtan 2 yıla medyan yüzde artış, sırasıyla %15'e kıyasla %29). Her iki parametre için ortalama değerler normal aralıkta kaldı.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk oranının sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığı için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, İtalyan İlaç Kurumu aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir. . Web sitesi: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Doz aşımı
Hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: diğer sinir sistemi ilaçları.
ATC kodu: N07XX09.
Hareket mekanizması
Dimetil fumaratın multipl sklerozda terapötik etkiler uyguladığı mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamik tepkilerinin esas olarak nükleer faktör Nrf2'nin (eritroid nükleer faktör 2 2-ilişkili) transkripsiyon yolunun aktivasyonu aracılığıyla aracılık ettiğini göstermektedir.Dimetil fumaratın hastalarda upregülasyona neden olduğu gösterilmiştir (yukarı düzenleme) Nrf2'ye bağlı antioksidan genlerin (örn. NAD (P) H dehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).
farmakodinamik etkiler
Bağışıklık sistemi üzerindeki etkiler
Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda Tecfidera, anti-inflamatuar ve immünomodülatör özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve monometil fumarat, dimetil fumaratın ana metaboliti, preklinik modellerde inflamatuar uyaranlara yanıt olarak immün hücrelerin aktivasyonunu ve ardından proinflamatuar sitokinlerin salınımını önemli ölçüde azaltmıştır. aşağı düzenleme ile (aşağı düzenleme) pro-inflamatuar sitokin profilleri (TH1, TH17) ve anti-inflamatuar sitokinlerin (TH2) üretimini destekledi. Dimetil fumarat, çoklu inflamatuar ve nöroinflamatuar lezyon modellerinde terapötik aktivite göstermiştir.Faz 3 çalışmalarında, Tecfidera ile tedavi sırasında, ortalama lenfosit sayıları, sonraki bir stabilizasyon fazı ile birlikte ilk yıl boyunca başlangıca göre ortalama %30 oranında azalmıştır.
Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisi
Bir QT düzeltilmiş aralık (QTc) çalışmasında, plaseboya kıyasla 240 mg veya 360 mg Tecfidera'nın tek dozlarının QTc aralığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Relapsing-remitting multipl sklerozlu (MS -RR) deneklerde iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 2 yıllık çalışma [1.234 denekle 1. Çalışma (DEFINE) ve 1.417 denekle 2. Çalışma (ONAYLA)] yürütülmüştür. Bu çalışmalara ilerleyici multipl skleroz formları olan hiçbir denek dahil edilmemiştir. Etkinlik (aşağıdaki tabloya bakınız) ve güvenlik, Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği (EDSS) puanları 0 ile 5 dahil arasında değişen, randomizasyondan "yıl önce" veya randomizasyondan sonraki 6 hafta içinde en az 1 nüks yaşayan deneklerde gösterilmiştir. en az bir gadolinyum arttırıcı (Gd +) lezyon gösteren beynin manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) vardı.Çalışma 2, tek kör bir karşılaştırıcı kolu içeriyordu (değerlendirici-kör, yani, çalışmadaki tedavi yanıtını değerlendiren çalışma doktoru/araştırmacı, glatiramer asetat (GA) ile tedavinin kör bir durumundaydı.
Çalışma 1'de hastalar aşağıdaki medyan başlangıç özelliklerine sahipti: yaş 39, hastalık süresi 7.0 yıl, EDSS puanı 2.0. Ek olarak, hastaların %16'sının EDSS skoru > 3.5, %28'inde önceki yıl ≥2 relaps vardı ve %42'si daha önce multipl skleroz için onaylanmış başka tedaviler almıştı.MRI kohortunda, hastaların %36'sı çalışmaya dahil edildi. çalışmada başlangıçta gadolinyum güçlendirici lezyonlar (Gd +) vardı (ortalama Gd lezyon sayısı + 1.4).
Çalışma 2'de hastalar şu temel özelliklere sahipti: yaş 37, hastalık süresi 6.0 yıl, EDSS puanı 2.5. Ek olarak, hastaların %17'sinin EDSS skoru > 3.5, %32'sinde önceki yıl ≥2 relaps vardı ve %30'u daha önce multipl skleroz için onaylanmış başka tedaviler almıştı.MRI kohortunda, hastaların %45'i çalışmaya dahil edildi çalışmada başlangıçta gadolinyum güçlendirici lezyonlar (Gd +) vardı (ortalama Gd + lezyon sayısı 2.4).
Plasebo ile karşılaştırıldığında, Tecfidera ile tedavi edilen deneklerde klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olmuştur: 2 yılda nüksetme olan deneklerin oranı, Çalışma 1'in birincil sonlanım noktası; 2 yıllık yıllık relaps oranı, Çalışma 2'nin birincil son noktası.
Glatiramer asetat ve plasebo için yıllık nüks oranı, Çalışma 2'de sırasıyla 0.286 ve 0.401 olup, onaylanmış reçeteleme bilgileriyle tutarlı olan %29'luk bir azalmaya karşılık gelmektedir (p = 0.013).
a Tüm klinik son nokta analizleri tedavi amaçlıdır (ITT);
b MRI analizi, MRI kohortunu kullandı
* P değeri
Yüksek hastalık aktivitesi olan hastalarda etkinlik:
Yüksek hastalık aktivitesi olan bir hasta alt grubunda tedavinin nüks üzerinde tutarlı bir etkisi gözlenirken, 3 ayda sakatlığın sürekli ilerlemesine kadar geçen süre üzerindeki etkisi net olarak belirlenmemiştir. Çalışma tasarımı nedeniyle, " yüksek hastalık aktivitesi tanımlanmıştır. aşağıdaki gibi:
- Yılda 2 veya daha fazla relaps olan ve beynin manyetik rezonans görüntülemede (MRI) bir veya daha fazla Gadolinyum arttırıcı (Gd) lezyonu olan hastalar (DEFINE çalışmasında n = 42; CONFIRM çalışmasında n = 51) veya ,
- Tam ve yeterli bir beta-interferon kürüne (en az bir yıllık tedavi) yanıt vermeyen, önceki yıl tedavide en az 1 nüks ve manyetik rezonans görüntülemede (MRI) en az 9 hiperintens T2 lezyonu olan hastalar ) veya en az bir Gadolinyum arttırıcı lezyon (Gd) veya önceki 2 yıla kıyasla önceki yılda değişmemiş veya daha yüksek nüks oranı olan hastalar (DEFINE çalışmasında n = 177; CONFIRM'de n = 141 ders çalışma).
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, multipl sklerozlu pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda Tecfidera ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 "Farmakokinetik özellikler
Oral olarak uygulanan Tecfidera (dimetil fumarat) hızlı presistemik esteraz aracılı hidrolize uğrar ve ana metaboliti olan monometil fumarata dönüştürülür. dimetil fumarata monometil fumarat plazma konsantrasyonları ile gerçekleştirildi. Farmakokinetik veriler, multipl sklerozlu deneklerde ve sağlıklı gönüllülerde elde edildi.
absorpsiyon
Monometil fumaratın Tmax'ı 2 ila 2.5 saat arasındadır. Tecfidera mide-dirençli sert kapsüller, enterik bir kaplama ile korunan mikro tabletler içerdiğinden, mideden ayrılana kadar (tipik olarak 1 saatten az) emilim başlamaz.Günde iki kez 240 mg'lık gıda ile uygulandıktan sonra, Multipl sklerozlu hastalarda medyan tepe (Cmaks) 1.72 mg/l ve genel maruziyet (EAA, eğrinin altındaki alan) 8.02 h.mg/l idi. Genel olarak, C
maks ve EAA, çalışılan doz aralığında (120 mg ila 360 mg) yaklaşık olarak dozla orantılı bir şekilde artmıştır.Multipl sklerozlu deneklerde, 4 saatlik bir süre içinde 4 saat arayla iki doz 240 mg uygulanmıştır. günde üç kez yönetim. Bu, minimum maruziyet birikimi ile sonuçlandı ve günde iki kez dozlamaya kıyasla (günde iki kez 1.72 mg/L ve günde üç kez 1.93 mg/L) medyan Cmax'ta %12'lik bir artışla sonuçlandı.
Yiyeceklerin dimetil fumarata maruz kalma üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur, ancak TECFİDERA kızarıklık toleransının artması veya gastrointestinal advers olaylar nedeniyle yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Dağıtım
Tecfidera 240 mg'ın oral uygulamasını takiben görünen dağılım hacmi 60 L ila 90 L arasındadır. Monometil fumaratın insan plazma proteinlerine bağlanması genellikle %27 ila %40 arasındadır.
biyotransformasyon
İnsanlarda, dimetil fumarat, idrarda modifiye edilmemiş dimetil fumarat olarak atılan dozun %0,1'inden daha azı ile geniş ölçüde metabolize edilir Dimetil fumarat, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce, başlangıçta gastrointestinal sistemde, kanda ve dokularda her yerde bulunan esterazlar tarafından metabolize edilir. . Daha fazla metabolizma, sitokrom P450 (CYP) sisteminin katılımı olmaksızın trikarboksilik asit döngüsü yoluyla gerçekleşir.240 mg 14C-dimetil fumarat ile yapılan tek dozlu bir çalışma, glukozu insan plazmasındaki baskın metabolit olarak tanımlamıştır. Dolaşımdaki diğer metabolitler arasında fumarik asit, sitrik asit ve monometil fumarat Yukarıda bahsedilen metabolik yolun aşağı akışındaki fumarik asit metabolizması, ana eliminasyon yolu olarak görev yapan karbondioksitin (CO2) ekshalasyonu ile trikarboksilik asit döngüsü boyunca gerçekleşir.
Eliminasyon
CO2'nin ekshalasyonu dimetil fumarat için ana eliminasyon yoludur ve dozun %60'ını oluşturur Renal ve fekal eliminasyon, dozun sırasıyla %15.5 ve %0.9'unu oluşturan ikincil eliminasyon yollarıdır.
Monometil fumaratın terminal yarı ömrü kısadır (yaklaşık 1 saat) ve çoğu hastada 24 saatte dolaşan monometil fumarat yoktur Terapötik rejimde çoklu dozlarda dimetil fumarat ile ana ilaç veya monometil fumarat birikimi oluşmaz.
doğrusallık
Dimetil fumarata maruz kalma, incelenen 120 mg ila 360 mg doz aralığında tekli ve çoklu dozlarla yaklaşık olarak dozla orantılı bir şekilde artar.
Özel hasta gruplarında farmakokinetik
Varyans analizinin (ANOVA) sonuçlarına göre, tekrarlayan-düzelten multipl sklerozlu (RRMS) deneklerde vücut ağırlığı ana maruz kalma ortak değişkenidir (Cmax ve AUC'ye göre), ancak ölçümleri etkilemedi. klinik deneylerde.
Cinsiyet ve yaşın dimetil fumaratın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur 65 yaş ve üzerindeki hastalarda farmakokinetik çalışılmamıştır.
Pediatrik popülasyon
18 yaşın altındaki hastalarda farmakokinetik çalışılmamıştır.
Böbrek yetmezliği
Renal yol, uygulanan dozun %16'sından daha azını temsil eden dimetil fumarat için ikincil bir eliminasyon yolu olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik değerlendirmesi yapılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği
Dimetil fumarat ve monometil fumarat, CYP450 sisteminin katılımı olmaksızın esterazlar tarafından metabolize edildiğinden, karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik değerlendirmesi yapılmamıştır.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Aşağıdaki Toksikoloji ve Üreme Toksisitesi bölümlerinde açıklanan advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda gözlenmedi, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet seviyelerinde gözlendi.
mutajenez
Dimetil fumarat ve mono-metil fumarat bir dizi testte negatif çıktı laboratuvar ortamında (Ames testi, memeli hücrelerinde kromozomal sapmalar için test). Sıçan mikronükleus testinde dimetil fumarat negatifti canlıda.
karsinojenez
Dimetil fumaratın kanserojenlik çalışmaları, farelerde ve sıçanlarda 2 yıla kadar yürütülmüştür. Dimetil fumarat, farelere 25, 75, 200 ve 400 mg/kg/gün dozlarında ve sıçanlara 25, 50, 100 ve 150 mg/kg/gün dozlarında oral yoldan uygulandı. Farelerde, renal tübüler karsinom insidansı, önerilen insan dozunda eşdeğer bir maruziyet (EAA) olan 75 mg/kg/gün dozunda artmıştır. Sıçanlarda, renal tübüler karsinom insidansı, önerilen insan dozundan yaklaşık 3 kat daha yüksek bir maruziyet olan 100 mg/kg/gün dozunda artmıştır. Bu bulguların insan riskiyle ilgisi bilinmemektedir.
Midenin glandüler olmayan kısmında (ön mide) papilloma ve skuamöz hücreli karsinom insidansı, farelerde önerilen insan dozuna eşdeğer bir maruziyette ve sıçanlarda önerilen insan dozunun altında bir maruziyette ("EAA'ya dayalı olarak) artmıştır. ). Kemirgen ön midesinin insan karşılığı yoktur.
Toksikoloji
Oral gavaj yoluyla uygulanan bir dimetil fumarat (%0.8 hidroksipropilmetilselüloz içinde dimetil fumarat) süspansiyonu ile kemirgenler, tavşanlar ve maymunlarda klinik öncesi çalışmalar yapılmıştır. Kronik köpek çalışması, dimetil fumarat kapsülünün oral yoldan verilmesiyle gerçekleştirilmiştir.
Farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan oral dimetil fumaratın uygulanmasından sonra böbrek değişiklikleri gözlemlendi. Renal tübüler epitelin rejenerasyonu, tüm türlerde yaralanma göstergesi olarak gözlendi.Ömür boyu tedavi gören sıçanlarda renal tübüler hiperplazi gözlendi (2 yıllık çalışma). Köpeklerde ve maymunlarda kortikal atrofi gözlendi ve 12 ay boyunca EAA'ya göre önerilen dozun 6 katı olmak üzere günlük oral dozlarda dimetil fumarat alan maymunlarda tek hücreli nekroz ve interstisyel fibroz gözlendi. risk.
Sıçan ve köpeklerin testislerinde seminifer epitel dejenerasyonu gözlendi Sonuçlar, sıçanlarda yaklaşık olarak önerilen dozda ve köpeklerde (EAA'ya göre) önerilen dozun 6 katında gözlendi. Bu bulguların insan riskiyle ilgisi bilinmemektedir.
Fare ve sıçanların ön midesindeki bulgular, hiperkeratoz ile birlikte skuamöz epitel hiperplazisiydi; iltihap; ve 3 ay veya daha uzun süren çalışmalarda papilloma ve skuamöz hücreli karsinom. Farelerin ve sıçanların ön midesinin insan karşılığı yoktur.
Üreme toksisitesi
Erkek sıçanlara çiftleşme öncesi ve çiftleşme sırasında 75, 250 ve 375 mg/kg/gün dozunda oral dimetil fumarat uygulaması, test edilen en yüksek doza kadar (önerilen EAA dozunun en az 2 katı) erkek fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermedi. Dişi sıçanlara çiftleşme öncesi ve çiftleşme sırasında ve gebeliğin 7. gününe kadar 25, 100 ve 250 mg/kg/gün dozunda oral dimetil fumarat uygulaması, 14 gün boyunca östrus sikluslarının sayısında azalmaya neden oldu ve sayıyı artırdı. Test edilen en yüksek dozda (EAA'ya göre önerilen dozun 11 katı) uzun süreli diestrus alan hayvanların Bununla birlikte, bu değişikliklerin doğurganlık veya üretilen canlı fetüs sayısı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Dimetil fumaratın plasenta zarını geçtiği ve sırasıyla 0.48 ila 0.64 ve 0.1 arasında değişen fetal-maternal plazma konsantrasyon oranlarıyla sıçanların ve tavşanların fetal kanına girdiği gösterilmiştir. Herhangi bir dimetil fumarat dozunda sıçanlarda veya tavşanlarda hiçbir malformasyon gözlenmedi. Organogenez döneminde gebe sıçanlara 25, 100 ve 250 mg/kg/gün oral dozlarda dimetil fumarat uygulanması, EAA'ya göre önerilen dozun 4 katında maternal yan etkiler ve düşük fetal ağırlık ve gecikmiş "ossifikasyon (metatarsal)" üretti. ve arka bacak falanksları) EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katı.Düşük fetal ağırlık ve gecikmiş kemikleşme, maternal toksisiteye (azalan vücut ağırlığı ve gıda tüketimi) ikincil olarak kabul edildi.
Organogenez sırasında hamile tavşanlara 25, 75 ve 150 mg/kg/gün oral dimetil fumarat uygulanmasının embriyofetal gelişim üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı ve anne ağırlığının önerilen dozun 7 katına kadar azalmasına ve kürtajın önerilen dozun 16 katına çıkmasına neden olduğu, AUC'ye dayalıdır.
Sıçanlara gebelik ve emzirme sırasında 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'de oral dimetil fumarat uygulaması, F1 yavrularında vücut ağırlıklarının azalmasına ve F1 erkeklerinde cinsel olgunlaşmada gecikmelere ve "AUC. F1 yavrularında doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Alt vücut ağırlığının düşük olması, maternal toksisiteye ikincil olarak kabul edildi.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Enterik kaplamalı mikro tabletler
Mikrokristal selüloz
kroskarmeloz sodyum
Talk
susuz kolloidal silika
Magnezyum stearat
trietil sitrat
Metakrilik asit - metil metakrilat kopolimer (1: 1)
Metakrilik asit - etil akrilat kopolimer (1: 1) dağılım %30
simetikon
Sodyum lauril sülfat
polisorbat 80
Kapsül kabuğu
Jöle
Titanyum dioksit (E171)
Parlak Mavi FCF (E133)
Sarı demir oksit (E172)
Kapsül baskı (siyah mürekkep)
gomalak
Potasyum hidroksit
Siyah demir oksit (E172)
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
120 mg mideye dayanıklı sert kapsüller: 4 yıl.
240 mg mideye dayanıklı sert kapsüller: 3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
30°C'nin üzerinde saklamayın.
İlacı ışıktan korumak için kabarcıkları dış kartonda tutun.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
120 mg kapsül: PVC / PE / PVDC-PVC alüminyum blister ambalajlarda 14 kapsül.
240 mg kapsül: PVC / PE / PVDC-PVC alüminyum blister ambalajlarda 56 veya 168 kapsül.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Biogen Idec Ltd.
İnovasyon Evi
70 Norden Yolu
bakire
Berkshire
SL6 4AY
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 30 Ocak 2014
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
12/2015
