Aktif maddeler: Metformin, Vildagliptin
Eucreas 50 mg / 850 mg film kaplı tabletler
Paket boyutları için Eucreas paket ekleri mevcuttur:- Eucreas 50 mg / 850 mg film kaplı tabletler
- Eucreas 50 mg / 1000 mg film kaplı tabletler
Endikasyonları Eucreas neden kullanılır? Bu ne için?
Eucreas'taki aktif maddeler, vildagliptin ve metformin, "oral antidiyabetikler" adı verilen bir ilaç grubuna aittir.
Eucreas, tip 2 diyabetli yetişkin hastaları tedavi etmek için kullanılır.Bu tip diyabet, insüline bağımlı olmayan diyabet olarak da bilinir.
Tip 2 diyabet, vücudun yeterince insülin yapmaması veya vücudun ürettiği insülinin gerektiği gibi çalışmaması durumunda gelişir.Vücut çok fazla glukagon ürettiğinde de gelişebilir.
Pankreasta hem insülin hem de glukagon üretilir.İnsülin özellikle yemeklerden sonra kan şekerini düşürmeye yardımcı olur. Glukagon, karaciğeri şeker üretmesi için uyarır ve kan şekeri seviyelerinin yükselmesine neden olur.
Eucreas nasıl çalışır?
Her iki aktif madde, vildagliptin ve metformin, kan şekeri seviyelerinin kontrolüne yardımcı olur. Vildagliptin maddesi pankreasın daha fazla insülin ve daha az glukagon üretmesine neden olarak çalışır. Metformin maddesi vücudun insülini daha iyi kullanmasına yardımcı olarak çalışır.
Bu ilacın kan şekerini düşürdüğü gösterilmiştir. Bu, diyabetinizden kaynaklanan komplikasyonları önlemeye yardımcı olabilir.
Kontrendikasyonlar Eucreas kullanılmadığında
Eucreas'ı kullanmayınız.
- vildagliptin, metformin veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir). Bu maddelerden herhangi birine alerjiniz olabileceğini düşünüyorsanız, Eucreas'ı almadan önce doktorunuzla konuşun.
- Diyabetik ketoasidoz (hızlı kilo kaybı, bulantı ve/veya kusma ile seyreden bir diyabet komplikasyonu) veya diyabetik koma gibi diyabetin ciddi komplikasyonları varsa veya bunlardan muzdarip olduysanız.
- Yakın zamanda kalp krizi geçirdiyseniz veya kalp yetmezliğiniz veya ciddi dolaşım sorunlarınız veya kalp sorunlarının bir işareti olabilecek nefes almada zorluk yaşıyorsanız.
- Böbrek problemleriniz varsa.
- Şiddetli bir enfeksiyonunuz varsa veya ciddi şekilde susuz kaldıysanız (vücudunuz çok su kaybettiyse).
- bir kontrast madde (enjeksiyon için boya kullanımını içeren belirli bir röntgen türü) ile bir röntgen muayenesi yapacaksanız, bu konuda ayrıca "Uyarılar ve önlemler" paragrafında verilen bilgilere bakınız. .
- Karaciğer problemleriniz varsa.
- Çok fazla alkol alıyorsanız (ister her gün ister ara sıra yapın).
- Emziriyorsanız ("Hamilelik ve emzirme" bölümüne de bakınız).
Kullanım Önlemleri Eucreas'ı almadan önce bilmeniz gerekenler
"laktik asidoz" adı verilen bir durumla bağlantılı olabilecek aşağıdaki belirtilerden bir veya daha fazlasını geliştirirseniz, bu ilacı almayı bırakın ve doktorunuza söyleyin:
- üşüme veya kendini iyi hissetme
- kas ağrısı
- şiddetli mide bulantısı veya kusma
- mide veya çevresindeki bölgelerde ağrı (karın ağrısı)
- uyku hali veya baş dönmesi
- hızlı nefes alma
Eucreas insülinin yerini tutmaz, bu nedenle Eucreas size tip 1 diyabet tedavisi için reçete edilmemelidir.
Pankreas hastalığınız varsa veya daha önce geçirdiyseniz, Eucreas'ı almadan önce diyabet deneyimi olan doktorunuz, eczacınız veya hemşirenizle konuşun.
Sülfonilüre olarak bilinen bir anti-diyabetik ilaç alıyorsanız, Eucreas'ı almadan önce doktorunuz, eczacınız veya diyabet hemşireniz ile konuşunuz. (hipoglisemi).
Daha önce vildagliptin kullandıysanız ancak karaciğer hastalığı nedeniyle bırakmak zorunda kaldıysanız bu ilacı almamalısınız.
Deri lezyonları diyabetin sık görülen bir komplikasyonudur. Doktorunuz veya hemşireniz tarafından cilt ve ayak bakımı için size verilen tavsiyelere uymanız tavsiye edilir.Ayrıca Eucreas kullanırken yeni kabarcık veya ülser oluşumuna özellikle dikkat etmeniz tavsiye edilir.Bu durum meydana gelirse hemen doktorunuza başvurmalısınız. doktor.
Eucreas'ı ameliyat için kullanmayı bıraktıysanız (genel anestezi altında planlanmış bir ameliyattan en az 48 saat önce durmalısınız ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar başlamamalısınız) veya kullanılmasını gerektiren bir röntgen için Enjekte edilebilir bir boya varsa, Eucreas ile tedaviye devam etmeden önce doktorunuzla konuşun.
Eucreas ile tedaviye başlamadan önce, karaciğerin işleyişini değerlendirmek için tedavinin ilk yılında her üç ayda bir ve daha sonra periyodik olarak tekrarlanacak bir muayene yapılacaktır. Bu, artan karaciğer enzimlerinin belirtilerini mümkün olan en kısa sürede tespit etmektir.
Yılda en az bir kez doktorunuz böbreklerinizin düzgün çalışıp çalışmadığını kontrol edecektir.Doktorunuz düzenli olarak kan ve idrar şekerinizi kontrol edecektir.
Eucreas alan yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarını düzenli olarak kontrol ettirmelidir. Böbrek sorunları olan hastalarda kontroller daha sık yapılmalıdır.
Çocuklar ve ergenler
Eucreas'ın çocuklarda ve 18 yaşına kadar olan ergenlerde kullanılması önerilmez.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Eucreas'ın etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Bu, özellikle kalp hastalığı veya kan şekeri, böbrek veya tansiyon sorunları ile ilgili sorunları tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçları alıyorsanız, örneğin aşağıdakileri içeren ilaçlar gibi önemlidir:
- genellikle iltihabı tedavi etmek için kullanılan glukokortikoidler
- genellikle solunum bozukluklarını tedavi etmek için kullanılan beta-2 agonistleri
- diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar
- diüretikler
- Genellikle yüksek tansiyonu tedavi etmek için kullanılan ACE inhibitörleri
- Tiroidi etkileyen bazı ilaçlar
- sinir sistemini etkileyen bazı ilaçlar
alkol ile eucreas
Alkol laktik asidoz riskini artırabileceğinden Eucreas kullanırken alkolden kaçının ("Olası yan etkiler" bölümüne de bakınız).
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
- Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz hamilelik sırasında Eucreas kullanmanın olası risklerini sizinle tartışacaktır.
- Eucreas'ı hamileyseniz veya emziriyorsanız kullanmayınız (ayrıca bkz. Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
Eucreas kullanırken başınız dönüyorsa, araç veya makine kullanmayınız.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Süresi Eucreas nasıl kullanılır: Pozoloji
Alınması gereken Eucreas miktarı bireysel koşullara göre değişir. Doktorunuz size tam olarak almanız gereken dozu söyleyecektir.
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Önerilen doz günde iki kez alınan bir 50 mg / 850 mg veya 50 mg / 1000 mg film kaplı tablettir.
Böbrek problemleriniz varsa, doktorunuz sizin için daha düşük bir doz reçete edebilir. Sülfonilüre olarak bilinen bir antidiyabetik alıyor olsanız bile doktorunuz daha düşük bir doz reçete edebilir.
Doktorunuz bu ilacı tek başına veya kan şekerinizi düşüren bazı ilaçlarla birlikte reçete edebilir.
Eucreas ne zaman ve nasıl alınır?
- Tabletleri bütün olarak bir bardak su ile alınız.
- Bir tableti sabah ve diğerini akşam yemekle birlikte veya yemekten hemen sonra alınız.Tableti yemekten hemen sonra almak mide rahatsızlığı riskini azaltacaktır.
Doktorunuzun size verdiği herhangi bir diyet tavsiyesine uymaya devam edin, özellikle bir diyabet kilo kontrolü diyeti uyguluyorsanız, buna Eucreas alırken devam etmelisiniz.
Eucreas'i kullanmayı unutursanız
Bir tablet almayı unutursanız, yine de almanız gerekmedikçe, bir sonraki öğününüzde alınız. Unutulan bir tableti telafi etmek için çift doz (iki tablet birlikte) almayınız.
Eucreas'ı kullanmayı bırakırsanız
Kan şekerinizi izlemeye devam edebilmeniz için bu ilacı doktorunuz reçete ettiği sürece almaya devam edin. Doktorunuz söylemediği sürece Eucreas kullanmayı bırakmayınız. Bu ilacı ne kadar süre kullanacağınız konusunda herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuza sorun.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya diyabet hemşirenize sorun.
Aşırı doz Çok fazla Eucreas aldıysanız ne yapmalısınız?
Eğer çok fazla miktarda Eucreas tablet aldıysanız veya tabletlerinizi başka biri aldıysa, derhal doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz. Tıbbi müdahale gerekebilir. Bir doktora veya hastaneye gitmeniz gerekiyorsa, paketi ve bu kullanma talimatını yanınıza alınız.
Yan Etkiler Eucreas'ın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Bazı belirtiler acil tıbbi müdahale gerektirir
Aşağıdaki yan etkilerden herhangi biri meydana gelirse, Eucreas almayı bırakmalı ve derhal doktorunuzla iletişime geçmelisiniz:
- Anjiyoödem (seyrek: 1000 kişiden 1'ini etkileyebilir): belirtiler arasında yüz, dil veya boğazda şişme, yutma güçlüğü, nefes almada zorluk, ani döküntü veya kurdeşen bulunur ve bu durum "anjiyoödem" adı verilen bir reaksiyona işaret edebilir.
- Karaciğer hastalığı (hepatit) (nadir): Belirtiler arasında sarı cilt ve gözler, mide bulantısı, iştahsızlık veya karaciğer hastalığını (hepatit) gösterebilecek koyu renkli idrar bulunur.
- Pankreas iltihabı (pankreatit) (sıklığı bilinmiyor). Semptomlar, karında (mide bölgesi) sırta kadar uzayabilen şiddetli ve kalıcı ağrının yanı sıra bulantı ve kusmayı içerir.
Diğer yan etkiler
Eucreas kullanırken bazı hastalar aşağıdaki yan etkileri yaşamıştır:
- Çok yaygın (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir): mide bulantısı, kusma, ishal, midede veya çevresinde ağrı (karın ağrısı), iştahsızlık.
- Yaygın (10 kişiden 1'ini etkileyebilir): baş dönmesi, baş ağrısı, kontrol edilemeyen tereddüt, metalik tat, düşük kan şekeri seviyeleri.
- Yaygın olmayan (100 kişiden 1'ini etkileyebilir): eklem ağrısı, yorgunluk, kabızlık, ellerde, ayak bileklerinde veya ayaklarda şişme (ödem).
- Çok seyrek (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir): boğaz ağrısı, burun akıntısı, ateş; uyku hali veya baş dönmesi, şiddetli mide bulantısı veya kusma, karın ağrısı, düzensiz kalp atışı veya hızlı ve derin nefes alma gibi kanda yüksek düzeyde laktik asit belirtileri (laktik asidoz olarak bilinir); ciltte kızarıklık, kaşıntı; B12 vitamini seviyelerinde azalma (solgunluk, yorgunluk, kafa karışıklığı veya hafıza sorunları gibi zihinsel belirtiler).
Eucreas ve sülfonilüre kullanan bazı hastalarda aşağıdaki yan etkiler görülmüştür:
- Yaygın: Baş dönmesi, titreme, halsizlik, düşük kan şekeri, aşırı terleme
Bazı hastalar Eucreas ve insülin alırken aşağıdaki yan etkileri yaşamıştır:
- Yaygın: Baş ağrısı, titreme, mide bulantısı (hastalık hissi), düşük kan şekeri seviyeleri, mide ekşimesi.
- Yaygın olmayan: ishal, gaz
Bu ilacın pazarlanması sırasında aşağıdaki yan etkiler de bildirilmiştir.
- Sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor): kaşıntılı döküntü, pankreas iltihabı, deride veya kabarcıklarda lokalize soyulma, kas ağrısı.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya diyabet hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.Yan etkileri bildirerek Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
- Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
- Blister ve karton üzerinde belirtilen "EXP" / "EXP" tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız. Son kullanma tarihi, ayın son gününü ifade eder.
- 30°C'nin üzerinde saklamayın.
- İlacı nemden korumak için orijinal ambalajında (kabarcık) saklayınız.
Son tarih "> Diğer bilgiler
Eucreas'ın içeriği
- Aktif maddeler vildagliptin ve metformin hidroklorürdür.
- Her bir Eucreas 50 mg / 850 mg film kaplı tablet, 50 mg vildagliptin ve 850 mg metformin hidroklorür (660 mg metformine eşdeğer) içerir.
- Her Eucreas 50 mg / 1000 mg film kaplı tablet, 50 mg vildagliptin ve 1000 mg metformin hidroklorür (780 mg metformine eşdeğer) içerir.
- Diğer bileşenler şunlardır: hidroksipropilselüloz, magnezyum stearat, hipromelloz, titanyum dioksit (E 171), sarı demir oksit (E 172), makrogol 4000 ve talk.
Eucreas'ın neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
Eucreas 50 mg / 850 mg film kaplı tabletler sarı, oval, bir tarafında "NVR" ve diğer tarafında "SEH" yazılıdır.
Eucreas 50 mg / 1000 mg film kaplı tabletler, bir tarafında "NVR" ve diğer tarafında "FLO" yazılı, koyu sarı, ovaldir.
Eucreas, 10, 30, 60, 120, 180 veya 360 film kaplı tablet içeren paketlerde ve 120 (2x60), 180 (3x60) veya 360 (6x60) film kaplı tablet içeren çoklu paketlerde mevcuttur.
Ülkenizde tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI -
EUCREAS 50 MG / 850 MG FİLM KAPLI TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM -
Her film kaplı tablet 50 mg vildagliptin ve 850 mg metformin hidroklorür (660 mg metformine karşılık gelir) içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM -
Film kaplı tablet.
Bir tarafında "NVR", diğer tarafında "SEH" harfleri bulunan oval, sarı, film kaplı, eğimli kenarlı tablet.
04.0 KLİNİK BİLGİLER -
04.1 Terapötik endikasyonlar -
Eucreas, tip 2 diabetes mellitus tedavisi için endikedir:
- Eucreas, tek başına tolere edilen maksimum oral metformin dozu ile yeterli glisemik kontrol sağlayamayan veya halihazırda ayrı tabletler halinde verilen vildagliptin ve metformin kombinasyonunu kullanan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.
- Eucreas, metformin ve sülfonilüre ile yeterince kontrol edilemeyen yetişkin hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir sülfonilüre (üçlü kombinasyon tedavisi) ile kombinasyon halinde endikedir.
- Eucreas, stabil doz insülin ve metforminin tek başına yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı yetişkin hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak insülin ile üçlü kombinasyon tedavisi için endikedir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi -
Dozaj
Normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinler (GFR ≥ 90 mL/dk)
Eucreas ile antihiperglisemik tedavi dozu, önerilen maksimum günlük 100 mg vildagliptin dozunu aşmadan hastanın mevcut rejimine, etkililiğine ve tolere edilebilirliğine göre kişiselleştirilmelidir. Eucreas, bir tablet sabah ve diğeri akşam olmak üzere günde iki kez 50 mg / 850 mg tablet veya 50 mg / 1000 mg tablet ile başlatılabilir.
- Metformin monoterapisinin tolere edilen maksimum dozu üzerinde yeterince kontrol edilemeyen hastalar için:
Eucreas'ın başlangıç dozu günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) artı halihazırda kullanımda olan metformin dozunu sağlamalıdır.
- Vildagliptin ve metforminin ayrı tabletler olarak birlikte uygulanmasından geçiş yapan hastalar için:
Eucreas, halihazırda kullanılmakta olan vildagliptin ve metformin dozu ile başlatılmalıdır.
- Metformin ve bir sülfonilüre ikili kombinasyonu ile yetersiz kontrol edilen hastalar için:
Eucreas dozları, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda kullanımda olan doza benzer metformin dozu sağlamalıdır. Eucreas bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.
- İnsülin ve tolere edilen maksimum metformin dozu ile ikili kombinasyon tedavisinde yetersiz kontrol edilen hastalar için:
Eucreas dozu günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda kullanımda olan doza benzer bir doz metformin sağlamalıdır.
Bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde oral üçlü tedavi olarak vildagliptin ve metforminin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Özel popülasyonlar
Yaşlı (≥ 65 yaşında)
Metformin böbrek yoluyla atıldığından ve yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma (Glomerüler Filtrasyon Hızı, GFR) eğilimi olduğundan, Eucreas alan yaşlı hastaların böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği
Metformin içeren tıbbi ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve daha sonra en az yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir.Böbrek yetmezliğinin daha fazla ilerleme riski olan hastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonu daha sık, örneğin her 3-6 ayda bir değerlendirilmelidir. .
Maksimum günlük metformin dozu tercihen 2-3 günlük doza bölünmelidir. GFR'li hastalarda metformin tedavisine başlanmadan önce laktik asidoz riskini artırabilecek faktörler (bkz. Bölüm 4.4) gözden geçirilmelidir.
Yeterli bir Eucreas gücü mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine tek tek tek bileşenler kullanılmalıdır.
Bozulmuş karaciğer fonksiyonu
Eucreas, tedaviden önce alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) > 3x normalin üst sınırı (ULN) olan hastalar dahil karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).
Pediatrik popülasyon
Eucreas'ın çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez (
Uygulama yöntemi
Ağızdan kullanım.
Eucreas'ı yemekle birlikte veya yemekten hemen sonra almak, metformin ile ilişkili gastrointestinal semptomları azaltabilir (ayrıca bkz. bölüm 5.2).
04.3 Kontrendikasyonlar -
• Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
• Her türlü akut metabolik asidoz (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi)
• Diyabetik prekoma
• Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR
• Potansiyel olarak böbrek fonksiyonunu bozabilecek akut durumlar, örneğin
• dehidrasyon,
• şiddetli enfeksiyon,
• şok,
• iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulaması (bkz. bölüm 4.4).
• Doku hipoksisine neden olabilen akut veya kronik durumlar, örneğin
• kalp veya solunum yetmezliği,
• yakın zamanda miyokard enfarktüsü,
• şok.
• Bozulmuş karaciğer fonksiyonu (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).
• Akut alkol zehirlenmesi, alkolizm.
• Emzirme (bkz. bölüm 4.6).
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri -
Genel
Eucreas, insüline bağımlı hastalarda insülinin yerine geçmez ve tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.
Laktik asit
Çok nadir fakat ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz, böbrek fonksiyonunun akut kötüleşmesi veya kardiyorespiratuar hastalık veya sepsis nedeniyle daha sık ortaya çıkar.Metformin birikimi böbrek fonksiyonunun akut kötüleşmesi ile ortaya çıkar ve laktik asidoz riskini artırır.
Dehidrasyon durumunda (şiddetli ishal veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin uygulamasına geçici olarak ara verilmeli ve hastaya bir sağlık uzmanına danışması tavsiye edilmelidir.
Metformin ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonunu akut olarak bozabilecek tıbbi ürünlerle (antihipertansifler, diüretikler ve NSAID'ler gibi) tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır.Laktik asidoz için diğer risk faktörleri aşırı alkol tüketimi, karaciğer yetmezliği, kötü kontrollü diyabet, ketozdur. , uzun süreli açlık ve hipoksi ile ilişkili diğer durumlar ve ayrıca laktik asidoza neden olabilen tıbbi ürünlerin birlikte kullanımı (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).
Hastalar ve/veya bakıcılar laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, karın ağrısı, kas krampları, asteni ve hipotermi ve ardından koma ile karakterizedir.Semptomlardan şüpheleniliyorsa, hasta metformin almayı bırakmalı ve derhal tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları kan pH'ında azalma (plazma laktat (> 5 mmol/L) ve artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranıdır.
İyotlu kontrast maddelerin uygulanması
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulaması, kontrast kaynaklı nefropatiye yol açabilir. Bu, metformin birikimine neden olur ve laktik asidoz riskini artırır.Görüntüleme öncesinde veya sırasında metformin uygulaması kesilmeli ve böbrek fonksiyonunun tekrar olması koşuluyla, incelemeden en az 48 saat geçmeden tekrar başlanmamalıdır. değerlendirildi ve stabil bulundu (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5.)
Böbrek fonksiyonu
GFR, tedaviye başlamadan önce ve sonrasında düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Metformin, GFR'li hastalarda kontrendikedir.
Bozulmuş karaciğer fonksiyonu
Tedavi öncesi ALT veya AST > 3x ULN olan hastalar dahil karaciğer yetmezliği olan hastalar Eucreas ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).
Karaciğer enzimlerinin kontrolü
Vildagliptin ile seyrek olarak karaciğer fonksiyon bozukluğu (hepatit dahil) bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genellikle asemptomatikti ve herhangi bir klinik sonuç yoktu ve tedavinin kesilmesinden sonra karaciğer fonksiyon testleri normale döndü. Hastanın başlangıç değerini bilmek için, Eucreas ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Eucreas ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu, tedavinin ilk yılında her üç ayda bir ve daha sonra periyodik olarak kontrol edilmelidir. Yüksek transaminaz seviyeleri gelişen hastalar, sonuçları doğrulamak için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi ile kontrol edilmeli ve ardından anormallik(ler) normale dönene kadar sık karaciğer fonksiyon testleri ile takip edilmelidir. AST veya ALT'deki yükselme ULN'nin 3 katı veya üzerinde devam ederse, Eucreas tedavisinin kesilmesi önerilir.
Eucreas tedavisinin kesilmesinden ve karaciğer fonksiyon parametrelerinin normale dönmesinden sonra, Eucreas tedavisine yeniden başlanmamalıdır.
Cilt rahatsızlıkları
Klinik olmayan toksikoloji çalışmalarında, vildagliptin ile maymunların ekstremitelerinde kabarcıklar ve ülserasyonlar dahil cilt lezyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Klinik çalışmalarda "deri lezyonlarının insidansında artış" gözlenmemesine rağmen, diyabetik cilt komplikasyonları olan hastalarda sınırlı deneyim vardı. Ek olarak, büllöz ve eksfolyatif cilt lezyonlarına ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu nedenle diyabetik hastanın rutin bakımına uygun olarak, kabarcıklar ve ülserasyonlar gibi herhangi bir cilt hastalığının izlenmesi önerilir.
akut pankreatit
Vildagliptin kullanımı, akut pankreatit gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir.Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomu hakkında bilgilendirilmelidir.
Pankreatit şüphesi varsa, vildagliptin kesilmelidir; akut pankreatit doğrulanırsa, vildagliptin yeniden başlatılmamalıdır. Akut pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
hipoglisemi
Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.
cerrahi müdahaleler
Genel, spinal veya epidural anestezi altında ameliyat sırasında metformin kesilmelidir. Tedavi, böbrek fonksiyonunun yeniden değerlendirilmesi ve stabil olması koşuluyla, ameliyattan veya oral beslenmenin yeniden başlatılmasından sonraki 48 saat içinde yeniden başlatılabilir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri -
Eucreas için resmi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Aşağıdakiler, bireysel aktif maddeler hakkında mevcut bilgileri yansıtmaktadır.
vildagliptin
Vildagliptin, diğer tıbbi ürünlerle kombine edildiğinde düşük bir etkileşim potansiyeline sahiptir. Vildagliptin, sitokrom P (CYP) 450 enziminin bir substratı olmadığı ve CYP 450 enzimlerini inhibe etmediği veya indüklemediği için, bu enzimlerin substratları, inhibitörleri veya indükleyicileri olan aktif maddelerle etkileşimi olası değildir.
Oral antidiyabetik ajanlar pioglitazon, metformin ve glibenklamid ile vildagliptin kombinasyonu ile gerçekleştirilen klinik çalışmaların sonuçları, referans popülasyonda klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler ortaya koymamıştır.
Sağlıklı gönüllülerde digoksin (p-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile gerçekleştirilen ilaç etkileşim çalışmaları, vildagliptin ile birlikte uygulamayı takiben klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler ortaya koymamıştır.
Sağlıklı gönüllülerde amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda, vildagliptin ile birlikte uygulamayı takiben klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.Ancak, bu kanıt referans popülasyonda doğrulanmadı.
ACE inhibitörleri ile kombinasyon
Eşzamanlı ACE inhibitörleri alan hastalarda anjiyoödem riskinde artış olabilir (bkz. bölüm 4.8).
Diğer oral antidiyabetiklerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi, tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ilaçları ve sempatomimetikler gibi bazı aktif maddeler tarafından azaltılabilir.
metformin
Eşzamanlı kullanım önerilmez
Alkol
Akut alkol zehirlenmesi, özellikle açlık, yetersiz beslenme veya karaciğer yetmezliği durumlarında artan laktik asidoz riski ile ilişkilidir.
İyotlu kontrast maddeler
Metformin uygulaması, görüntüleme öncesinde veya sırasında kesilmeli ve böbrek fonksiyonunun yeniden değerlendirilmesi ve stabil olması şartıyla, muayeneden sonra en az 48 saat geçene kadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Katyonik aktif maddeler
Renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik aktif maddeler (örn. simetidin) aynı renal tübüler taşıma sistemleri ile rekabet ettikleri için metformin ile etkileşime girebilir ve böylece metforminin eliminasyonunu azaltarak laktik asidoz riskini artırır.Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışma. Günde iki kez 400 mg'lık bir dozda verilen simetidinin, metformine sistemik maruziyeti (EAA) %50 artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik tıbbi ürünler birlikte uygulanırken, glisemik kontrolün dikkatli bir şekilde izlenmesi, önerilen pozoloji dahilinde doz ayarlaması ve diyabet tedavisindeki değişiklikler düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4.).
Kullanım önlemi gerektiren dernekler
Bazı ilaçlar böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyerek laktik asidoz riskini artırabilir, örn. Seçici siklooksijenaz (COX) II inhibitörleri, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler, özellikle loop diüretikleri dahil NSAID'ler. Bu tıbbi ürünler metformin ile birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir.
Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretikler, içsel hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan şekeri takibi daha sık yapılmalıdır.Gerekirse, eş zamanlı tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesi sırasında Eucreas'ın dozu ayarlanabilir.
Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE inhibitörleri) kan şekeri düzeylerini düşürebilir. Gerekirse, hipoglisemik ilacın dozu, birlikte alınan diğer ilaçla tedavi sırasında ve ilacın kesilmesi sırasında ayarlanmalıdır.
04.6 Hamilelik ve emzirme -
Gebelik
Eucreas'ın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.Vildagliptin ile yapılan çalışmalar, hayvanlarda yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Anne için toksik dozlarda fetotoksik etkiler (bkz. bölüm 5.3) İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir Eucreas hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.
Besleme zamanı
Hayvan çalışmaları, hem vildagliptin hem de metforminin sütle atıldığını göstermiştir. Vildagliptinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak metformin insan sütüne küçük miktarlarda geçmektedir. Eucreas, metformin nedeniyle yenidoğanda potansiyel hipoglisemi riski veya vildagliptin ile ilgili insan verilerinin olmaması nedeniyle emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).
Doğurganlık
Eucreas'ın insan doğurganlığı üzerindeki etkisine ilişkin çalışmalar yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler -
Araç ve makine kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır Ters reaksiyon olarak baş dönmesi yaşayan hastalar araç veya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler -
Eucreas ile hiçbir terapötik klinik çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, eş zamanlı uygulanan vildagliptin ve metformin ile Eucreas'ın biyoeşdeğerliği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2). Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklendiği vildagliptin ve metforminin birlikte uygulanmasına ilişkindir. Vildagliptine metforminin eklendiği hiçbir çalışma yapılmamıştır.
Güvenlik profilinin özeti
Advers reaksiyonların çoğu hafif ve geçici nitelikteydi ve tedavinin kesilmesini gerektirmedi Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruz kalma süresi veya günlük doz arasında bir ilişki yoktu.
Vildagliptin ile seyrek olarak karaciğer fonksiyon bozukluğu (hepatit dahil) bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genellikle hiçbir klinik sonuç olmaksızın asemptomatikti ve tedavinin kesilmesinden sonra karaciğer fonksiyonu normale döndü. 24 haftaya kadar süreli kontrollü monoterapi veya ek tedavi çalışmalarından elde edilen verilerden, normalin üst sınırının ≥ 3 katı ALT veya AST yükselmelerinin insidansı (en az 2 ardışık kontrolde veya tedavi sırasında son ziyarette mevcut olarak sınıflandırılır) günde bir kez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırıcılar için sırasıyla %0.2, %0.3 ve %0.2 idi.Bu transaminaz yükselmeleri genellikle asemptomatikti, doğaları gereği ilerleyici değildi ve kolestaz veya sarılık ile ilişkili değildi.
Kontrol grubuna benzer bir insidans ile vildagliptin ile nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir.Vildagliptin bir ACE inhibitörü ile kombinasyon halinde uygulandığında vakaların çoğu bildirilmiştir.Olayların çoğu orta şiddette olmuştur ve vildagliptin ile tedavi sırasında düzelmiştir.
Advers reaksiyon tablosu
Monoterapi ve eklentiler olarak çift kör çalışmalarda vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına ve mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Tablo 5'te listelenen advers reaksiyonlar, Avrupa (AB) düzeyinde mevcut olan metforminin Kısa Ürün Bilgilerinden alınan bilgilere dayanmaktadır. Sıklıklar çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100, ≤1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000,
Tablo 1 Çift kör çalışmalarda plasebo artı metformine kıyasla metformin ile ilave kombinasyon halinde günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N = 208)
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Günlük 100 mg vildagliptin artı metformin kombinasyonu ile gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, ne günlük 100 mg vildagliptin artı metformin grubunda ne de plasebo artı metformin grubunda advers reaksiyonlara bağlı olarak herhangi bir geri çekilme bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, metformin ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalarda (%1) hipoglisemi insidansı yaygındı ve plasebo + metformin (%0.4) alan hastalarda yaygın değildi.Vildagliptin kollarında ciddi bir olay bildirilmedi.
Klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin metformin ile kombine edildiğinde ağırlık başlangıca göre değişmemiştir (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0.2 kg ve -1.0 kg).
2 yıldan uzun süreli klinik çalışmalar, vildagliptin ile metformin kombine edildiğinde ek güvenlik sinyalleri veya beklenmeyen riskler göstermemiştir.
Bir sülfonilüre ile kombinasyon
Tablo 2 Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez 50 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N = 157)
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Plasebo + metformin + glimepirid tedavi grubundaki %0,6 ile karşılaştırıldığında, vildagliptin + metformin + glimepirid tedavi grubunda bildirilen advers reaksiyonlar nedeniyle herhangi bir geri çekilme olmamıştır.
Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda da yaygındı (vildagliptin + metformin + glimepirid grubu için %5.1, plasebo + metformin + glimepirid grubu için %1.9) Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemi vakası bildirildi.
Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etki nötr olmuştur (vildagliptin grubunda +0.6 kg ve plasebo grubunda -0.1 kg).
İnsülin ile ilişki
Tablo 3 Çift kör çalışmalarda (N = 371) insülin ile kombinasyon halinde (metforminli veya metforminsiz) günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Günde iki kez 50 mg vildagliptin artı insülin, eşzamanlı metformin ile birlikte veya tek başına yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, vildagliptin tedavi grubunda advers reaksiyonlara bağlı yoksunlukların genel insidansı %0.3 olmuştur ve plasebo grubunda herhangi bir bırakma olmamıştır.
Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda da benzerdi (vildagliptin grubunda %14.0, plasebo grubunda %16.4) Vildagliptin grubunda iki hasta ve plasebo grubunda 6 hasta ciddi hipoglisemik olaylar yaşadı.
Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etki nötr olmuştur (vildagliptin grubunda başlangıca göre +0,6 kg ve plasebo grubunda ağırlık değişikliği olmamıştır).
Sabit kombinasyonun bireysel aktif bileşenleri hakkında daha fazla bilgi
vildagliptin
Tablo 4 Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N = 1855)
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Günlük 100 mg dozlarda vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0,3) advers reaksiyonlar nedeniyle kontrollü monoterapi çalışmalarından çekilmelerin genel insidansı, plasebo (%0,6) veya karşılaştırma ilaçları (%0,5) ile tedavi edilenlere kıyasla daha yüksek değildi.
Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında, hipoglisemi yaygın değildi ve günde 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde (1,855'in 7'si) rapor edilirken, hastaların %0,2'sinde (1,082'den 2'si) rapor edildi. bildirilen ciddi veya ciddi olaylar.
Klinik çalışmalarda, monoterapi olarak günde 100 mg vildagliptin uygulandığında ağırlık başlangıca göre değişmemiştir (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.3 kg ve -1.3 kg).
2 yıla kadar süren klinik çalışmalar, vildagliptin metformin ile kombine edildiğinde ek güvenlik sinyalleri veya beklenmeyen riskler göstermemiştir.
metformin
Tablo 5 Metformin bileşeniyle ilgili advers reaksiyonlar
* Uzun süre metformin ile tedavi edilen hastalarda serum seviyelerinde azalma ile birlikte B12 vitamini emiliminin azalması çok nadir gözlenmiştir.Hastanın megaloblastik anemisi varsa bu etiyolojinin göz önünde bulundurulması önerilir.
** Metforminin kesilmesinden sonra düzelen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit ile ilgili izole raporlar vardır.
Gastrointestinal advers reaksiyonlar, tedavinin başlangıcında daha sık görülür ve çoğu vakada kendiliğinden düzelir.Bunları önlemek için, metforminin yemekle birlikte veya sonra günde 2 dozda alınması önerilir.Dozda yavaş bir artış bile iyileşebilir.Gastrointestinal tolerabilite.
Pazarlama sonrası deneyim
Tablo 6 Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenmektedir. .
04.9 Doz aşımı -
Eucreas ile doz aşımına ilişkin veri yoktur.
vildagliptin
Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin bilgiler sınırlıdır.
Belirtiler
Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomlarına ilişkin bilgiler, 10 gün boyunca vildagliptin ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde yapılan bir doz artırma tolerabilite çalışmasından elde edilmiştir. 400 mg'da, üç kas ağrısı vakası ve hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipaz seviyelerinde geçici bir artış vakaları vardı. 600 mg'da bir denekte ayaklarda ve ellerde ödem ve kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artış gelişti. Diğer üç hastada iki vakada parestezi ile birlikte ayak ödemi gelişti. Tüm semptomlar ve laboratuvar anormallikleri, çalışma ilacının kesilmesinden sonra tedavi olmaksızın düzeldi.
metformin
Şiddetli metformin doz aşımı (veya birlikte var olan laktik asidoz riski), acil bir tıbbi durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza yol açabilir.
Tedavi
Metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.Ancak, Vildagliptin hemodiyaliz ile elimine edilemez, ancak majör hidroliz kaynaklı metabolit olabilir (LAY 151).Destek tedavisi önerilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER -
05.1 "Farmakodinamik özellikler -
Farmakoterapötik grup: diyabette kullanılan ilaçlar, oral hipoglisemik ilaçların kombinasyonları.
ATC kodu: A10BD08.
Hareket mekanizması
Eucreas, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahip iki hipoglisemik ajanı birleştirir: pankreatik adacık modülatörleri sınıfının bir bileşeni olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir bileşeni olan metformin hidroklorür.
Vildagliptin, pankreas adacık modülatörleri sınıfına aittir ve güçlü ve seçici bir dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüdür. Metformin esas olarak karaciğer tarafından endojen glikoz üretimini azaltarak çalışır.
farmakodinamik etkiler
vildagliptin
Vildagliptin, öncelikle, GLP-1 (glukagon benzeri peptit-1) ve GIP'nin (glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit) inkretinlerin parçalanmasından sorumlu enzim olan DPP-4'ü inhibe ederek çalışır.
Vildagliptinin uygulanması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam inhibisyonu ile sonuçlanır, bu da artan endojen açlık ve inkretin GLP-1 ve GIP'nin tokluk seviyelerinin artmasına neden olur.
Vildagliptin, endojen inkretin seviyelerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını arttırır ve glukoza bağımlı insülin sekresyonunda bir iyileşme ile sonuçlanır. Tip 2 diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi önemli ölçüde iyileşmiştir. işaretleyici HOMA-β dahil beta hücre fonksiyonununHomeostaz Modeli Değerlendirmesi -β), proinsülinin insüline oranı ve sık örnekleme ile öğünler için tolerans testinde beta hücrelerinin yanıt verme ölçütleri. Diyabetik olmayan kişilerde (normal kan şekeri), vildagliptin insülin sekresyonunu uyarmaz veya glikoz seviyelerini düşürmez.
Vildagliptin, endojen GLP-1 seviyelerini artırarak, alfa hücrelerinin glukoza duyarlılığını da arttırır, bu da glukoz miktarları için daha yeterli glukagon salgılanmasına neden olur.
İnkretin düzeylerindeki artışın neden olduğu hiperglisemide insülin/glukagon oranındaki artış, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya neden olarak kan glukozunda azalmaya neden olur.
Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını yavaşlatan bilinen etkisi vildagliptin tedavisinde görülmez.
metformin
Metformin, hem bazal hem de tokluk plazma glukozunu azaltan hipoglisemik etkileri olan bir biguaniddir. İnsülin salgısını uyarmaz, bu nedenle hipoglisemi veya kilo artışı oluşturmaz.
Metformin, glikoz seviyesini üç mekanizma ile azaltabilir:
- glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glikoz üretimini azaltmak;
- kasta, orta derecede artan insülin duyarlılığı, iyileşmekavrama ve periferik glukoz kullanımı;
- glikozun bağırsak emilimini geciktirmek.
Metformin, glikojen sentetaz üzerinde hareket ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitesini arttırır.
İnsanlarda, kan şekeri üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metforminin lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır.Bu, orta veya uzun vadeli kontrollü klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin, serum toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerini azaltır.
İngiltere Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS) randomize prospektif çalışma, tip 2 diyabette yoğun kan şekeri kontrolünün uzun vadeli faydasını ortaya koydu.
- metformin grubunda (29.8 olay / 1.000 hasta-yılı) sadece diyet grubuna (43.3 olay / 1.000 hasta-yılı) kıyasla diyabetle ilgili herhangi bir komplikasyonun mutlak riskinde önemli bir azalma, p = 0, 0023 ve sülfonilüre ve insülin monoterapisi gruplarının kombinasyonuna kıyasla (40.1 olay / 1.000 hasta yılı), p = 0.0034;
- diyabete bağlı ölüm riskinin mutlak riskinde önemli bir azalma: metformin 7.5 olay / 1.000 hasta yılı, tek başına diyet 12.7 olay / 1.000 hasta yılı, p = 0.017;
- genel mortalite mutlak riskinde önemli bir azalma: tek başına diyete karşı metformin 13.5 olayı / 1.000 hasta yılı (p = 0.011) ve sülfonilüre monoterapisi ile insülin kombinasyonu 18.9 olay / 1.000 hasta- yıl (p = 0.021);
- mutlak miyokard enfarktüsü riskinde önemli bir azalma: metformin 11 olay / 1.000 hasta yılı, sadece diyet 18 olay / 1.000 hasta yılı (p = 0.01).
Klinik etkinlik ve güvenlik
Metformin monoterapisi tedavisine rağmen glisemik kontrolü yetersiz olan hastalara 6 aylık tedaviden sonra verilen vildagliptin, plaseboya kıyasla HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı ek ortalama düşüşler sağladı (gruplar arasındaki farklar 50 mg ve 100 mg vildagliptin için -%0.7 ile -%1.1 arasında). ) Başlangıca göre HbA1c'de ≥ %0,7 azalmaya ulaşan hastaların oranı, metformin artı plasebo grubuna (%20) kıyasla her iki vildagliptin artı metformin grubunda (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti.
24 haftalık bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg), metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yetersiz kontrol edilen hastalarda pioglitazon (günde bir kez 30 mg) ile karşılaştırılmıştır. %8.4'lük başlangıç HbA1c ile karşılaştırıldığında, ortalama azalmalar metformin ile kombinasyon halinde vildagliptin ile -%0.9 ve metformin ile kombinasyon halinde pioglitazon ile -%1.0 olmuştur. metformin ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalarda +0.3 kg ile karşılaştırıldığında gözlenmiştir.
2 yıldan uzun süreli bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz) ile tedavi edilen hastalarda vildagliptin (günde iki kez 50 mg), glimepirid (6 mg/gün'e kadar - ortalama 2 yıllık doz: 4.6 mg) karşılaştırılmıştır. : 1894 mg). 1 yıl sonra, HbA1c'deki ortalama azalmalar, metformin ile kombinasyon halinde vildagliptin ile -%0.4 ve metformin ile kombinasyon halinde glimepirid ile -%0.5, ortalama başlangıç HbA1c'si %7.3'tür. Vücut ağırlığındaki değişiklik, glimepirid ile +1.6 kg'a kıyasla vildagliptin ile -0.2 kg idi. Hipoglisemi insidansı, vildagliptin grubunda (%1.7) glimepirid grubuna (%16.2) göre anlamlı derecede daha düşüktü.Çalışma bitiş noktasında (2 yıl), HbA1c her iki tedavi grubunda da başlangıca benzerdi ve vücut ağırlığı değişiklikleri ve hipoglisemideki farklılıklar korundu.
52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg), metformin (başlangıç metformin dozu 1928 mg / gün) ile yeterince kontrol edilemeyen hastalarda gliklazid (ortalama günlük doz: 229.5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbA1c'deki ortalama azalmalar, metformin ile kombinasyon halinde vildagliptin ile -%0.81 (ortalama başlangıç HbA1c %8.4) ve metformin ile kombinasyon halinde gliklazid ile -%0.85 (ortalama başlangıç HbA1c %8.5) idi; istatistiksel eşitsizlik elde edildi (%95 GA -0.11 - 0.20). Vücut ağırlığındaki değişiklik, gliklazid ile +1.4 kg'lık bir ağırlık artışına kıyasla vildagliptin ile + 0.1 kg idi.
Tedavi olarak sabit vildagliptin ve metformin kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg / 500 mg veya günde iki kez 50 mg / 1000 mg dozuna kademeli olarak titre edilir) etkililiği, daha önce tedavi edilmemiş (de- Novo) hastalarda HbA1c, günde iki kez 50 mg / 1000 mg vildagliptin / metformin ile -%1.82, günde iki kez vildagliptin / metformin 50 mg / 500 mg ile -%1.61, günde iki kez 1000 mg metformin ile -%1.36 ve - %8.6 ortalama başlangıç HbA1c'den başlayarak günde iki kez 50 mg vildagliptin ile %1.09. Başlangıç değeri ≥%10.0 olan hastalarda gözlenen HbA1c düşüşü daha belirgindi.
Metformin (günde ≥1500 mg) ve glimepirid (≥4 mg) ile kombinasyon halinde vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 318 hastada 24 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halinde vildagliptin, plaseboya kıyasla HbA1c'yi önemli ölçüde azalttı.
Stabil bir bazal veya önceden karıştırılmış insülin dozu (ortalama günlük doz 41) ile kombinasyon halinde vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 449 hastada 24 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. birimler), birlikte metformin kullanımı ile (N = 276) veya eşlik eden metformin olmadan (N = 173). Vildagliptin ile insülin kombinasyonu, plaseboya kıyasla HbA1c'yi önemli ölçüde azalttı. Genel popülasyonda, HbA1c'deki ortalama %8.8'lik bir başlangıç HbA1c'sinden plaseboya göre ayarlanmış ortalama azalma -%0.72'dir. Eş zamanlı metformin içeren veya içermeyen insülin ile tedavi edilen alt gruplarda, HbA1c'de plaseboya göre ayarlanmış ortalama azalma sırasıyla %-0.63 ve %-0.84 olmuştur. Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı, vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8.4 ve %7.2 idi.Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı görülmedi (+0.2 kg), plasebo alan hastalarda ise kilo kaybı görüldü (-0.7 kg).
İnsülin üzerinde yeterince kontrol edilemeyen daha ileri tip 2 diyabetli hastalarda (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) yapılan başka bir 24 haftalık çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA1c'deki ortalama azalma insülin, plasebo + insülinden istatistiksel ve anlamlı olarak daha yüksekti (%0.5'e karşı %0.2). Vildagliptin grubunda hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre daha düşüktü (%22,9'a karşı %29,6).
kardiyovasküler risk
Bağımsız ve ileriye dönük olarak verilen kardiyovasküler olayların 2 yıldan uzun süreli 25 Faz III klinik çalışmasının bir meta-analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analiz, karşılaştırmalara kıyasla vildagliptin tedavisinin artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Kanıtlanmış kardiyovasküler ve serebrovasküler (CCV) olayların [akut koroner sendrom (ACS), geçici iskemik atak (görüntülemede kalp krizi kanıtı ile), inme veya CCV ölümü] bileşik son noktası, karşılaştırma kombinasyonuna kıyasla vildagliptin için benzerdi. aktif ve plasebo [Mantel-Haenszel risk oranı 0.84 (%95 güven aralığı 0.63-1.12)]. Vildagliptin grubundaki 8956 hastadan toplam 99'u, karşılaştırma grubundaki 6.061 hastadan 91'i bir olay bildirmiştir.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diabetes mellituslu pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında metformin ile kombinasyon halinde vildagliptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 "Farmakokinetik özellikler -
ökreas
absorpsiyon
Eucreas'ın üç gücü (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ve 50 mg / 1000 mg) ile karşılık gelen dozlarda vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerinin serbest kombinasyonu arasında biyoeşdeğerlik gösterilmiştir.
Yiyecekler, vildagliptinin Eucreas tarafından emilim derecesini ve hızını etkilemez. Eucreas 50 mg / 1000 mg'dan metforminin emilim hızı ve kapsamı, Cmaks'ta %26 azalma, EAA'da %7 azalma ve Tmaks'ta yavaşlama (2, 0'dan 4.0 saate) ile gösterildiği gibi, gıda ile uygulandığında azalmıştır.
Aşağıdaki bilgiler, Eucreas'taki bireysel aktif maddelerin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.
vildagliptin
absorpsiyon
Açlık durumunda oral uygulamayı takiben, vildagliptin hızla emilir ve 1.7 saatte doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Gıda, doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresini biraz geciktirir (2,5 saat), ancak genel maruziyeti (EAA) değiştirmez.Vildagliptinin gıdalarla birlikte uygulanması, Cmax'ın (%19) azalmasına neden olur. klinik olarak anlamlı değildir, bu nedenle vildagliptin gıdadan bağımsız olarak alınabilir. Mutlak biyoyararlanım %85'tir.
Dağıtım
Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9.3) ve vildagliptin plazma ve kırmızı kan hücreleri arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulamayı takiben, vildagliptinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 71 litredir, bu da ekstravasküler dağılıma işaret eder.
biyotransformasyon
İnsanlarda metabolizma, vildagliptinin ana eliminasyon yoludur ve dozun %69'unu oluşturur.Ana metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano grubunun hidroliz ürünüdür ve dozun %57'sini oluşturur, bunu takiben amidin hidroliz ürününden (dozun %4'ü). DPP-4, bir çalışmaya göre vildagliptin hidrolizine kısmen katkıda bulunur canlıda DPP-4 içermeyen sıçanlar kullanılarak yapıldı. Vildagliptin, CYP 450 enzimleri tarafından ölçülebilir bir ölçüde metabolize edilmez ve sonuç olarak, vildagliptinin metabolik klerensinin, CYP 450 inhibitörü ve/veya indükleyici tıbbi ürünlerin birlikte uygulanmasından etkilenmesi beklenmez. laboratuvar ortamında vildagliptinin CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğini / indüklemediğini göstermiştir Bu nedenle vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veya CYP 3A4 / 5 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin metabolik klirensini etkilemesi olası değildir, aynı anda uygulandığında.
Eliminasyon
[14C] vildagliptinin oral uygulamasını takiben, dozun yaklaşık %85'i idrarla atılır ve dozun %15'i feçeste geri kazanılır. Oral uygulamayı takiben, değişmemiş vildagliptinin renal atılımı dozun %23'ü kadardır Sağlıklı gönüllülerde, intravenöz uygulamayı takiben, vildagliptinin toplam plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 L/saat'tir. İntravenöz yolla uygulamadan sonra, ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadan sonra eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3 saattir.
Doğrusallık / doğrusal olmama
Terapötik doz aralığında, vildagliptin Cmaks ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi (EAA) altındaki alan yaklaşık olarak dozla orantılı olarak artar.
Özel hasta grupları
Cinsiyet: "Geniş bir yaş ve vücut kitle indeksi (BMI) aralığındaki" sağlıklı erkek ve kadın denekler arasında vildagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Vildagliptinin DPP-4 inhibisyonu cinsiyetten etkilenmemiştir.
Yaş: Yaşlı sağlıklı deneklerde (≥ 70 yaş), vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir kez 100 mg), sağlıklı genç deneklere (18-40 yaş) kıyasla doruk plazma konsantrasyonunda %18'lik bir artışla %32 artmıştır. Bununla birlikte, bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmez DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu yaştan etkilenmez.
Karaciğer yetmezliği: Hafif, orta veya şiddetli (Child-Pugh A-C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda vildagliptin maruziyetinde (maksimum ≥%30) klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.
Böbrek yetmezliği: Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan deneklere kıyasla vildagliptine sistemik maruziyet arttı (Cmaks %8-66; EAA %32-134) ve toplam vücut klerensi azaldı.
Etnik gruplar: Sınırlı veriler, etnik kökenin vildagliptinin farmakokinetiği üzerinde büyük bir etkisi olmadığını göstermektedir.
metformin
absorpsiyon
Oral bir metformin dozundan sonra, maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaşık 2.5 saat sonra ulaşılır. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %50-60'tır. Oral bir dozdan sonra feçeste bulunan emilmeyen fraksiyon %20-30'dur.
Oral uygulamadan sonra metforminin absorpsiyonu doyurulabilir ve eksiktir Metforminin absorpsiyon kinetiğinin doğrusal olmadığı varsayılır Metforminin dozlarında ve normal pozolojisine göre kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 içinde ulaşılır. Kontrollü klinik çalışmalarda, maksimum plazma metformin seviyeleri (Cmax), maksimum dozlarda bile 4 μg/mL'yi geçmemiştir.
Yiyecekler, metforminin emilimini biraz geciktirir ve azaltır. 850 mg dozun uygulanmasını takiben, doruk plazma konsantrasyonu %40 daha düşüktü, EAA %25 azaldı ve doruk plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre 35 dakika uzadı Bu azalmanın klinik önemi bilinmemektedir.
Dağıtım
Plazma protein bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositlere dağılır Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 ila 276 litre arasında değişmektedir.
Metabolizma
Metformin idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda herhangi bir metabolit tanımlanmamıştır.
Eliminasyon
Metformin renal atılımla elimine edilir. Metforminin renal klerensi > 400 mL/dk olup, metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral bir dozu takiben, görünen terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir.Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klirens kreatinin ile orantılı olarak azalır ve böylece eliminasyon yarı ömrü uzar ve plazma metformin düzeylerinin artmasıyla sonuçlanır.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri -
Eucreas'taki ilgili maddelerle 13 haftaya kadar hayvan çalışmaları yapılmıştır. Kombinasyonla ilgili yeni toksisite tanımlanmamıştır Aşağıdaki veriler vildagliptin veya metformin ile yapılan bireysel çalışmaların sonuçlarıdır.
vildagliptin
Etkisiz dozu 15 mg/kg olan (Cmax'a göre insan maruziyetinin 7 katı) köpeklerde intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda ve farelerde akciğerlerde köpüklü alveolar makrofaj birikimi gözlendi. Etkisiz doz, sıçanlarda 25 mg/kg (EAA'ya göre insan maruziyetinin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insan maruziyetinin 142 katı) olmuştur.
Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve daha yüksek dozlarda dışkıda kan olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Etkisiz bir seviye belirlenmemiştir.
Geleneksel genotoksisite çalışmalarında laboratuvar ortamında Ve canlıda vildagliptin mutajenik değildi.
Sıçanlarda, bir doğurganlık ve erken embriyonik gelişim çalışması, vildagliptinin doğurganlık, üreme kapasitesi veya erken embriyonik gelişimde bozulmaya neden olduğunu göstermedi. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal toksisite değerlendirildi. Sıçanlarda, 75 mg/kg (insan maruziyetinin 10 katı) hiçbir etkisi olmayan dozla, maternal vücut ağırlığı parametrelerinde bir azalma ile bağlantılı olarak yüzen kaburgaların insidansında artış gözlenmiştir.Tavşanlarda, azalmış fetal ağırlık ve iskelet değişiklikleri, 50 mg/kg (insan maruziyetinin 9 katı) hiçbir etkisi olmayan dozla, sadece şiddetli maternal toksisite varlığında gözlenmiştir.Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim üzerine bir çalışma yapılmıştır. sadece ≥ 150 mg/kg ile maternal toksisite ile bağlantılı olarak ve F1 neslinde vücut ağırlığında geçici bir azalma ve motor aktivitede azalma dahil.
Sıçanlarda 900 mg/kg'a kadar (önerilen maksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık 200 katı) oral dozlarla iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır. Vildagliptine atfedilebilen tümörlerin insidansında bir artış gözlenmemiştir.Farelerde 1000 mg/kg'a kadar oral dozlarda iki yıllık başka bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır. kg (insan maruziyetinin 59 katı) ve 100 mg / kg (insan maruziyetinin 16 katı). Farelerde bu tümörlerin artan insidansının, vildagliptin ve ana metabolitinin genotoksisitesinin olmamasına, bir türde tümörlerin gelişmesine ve tümörlerin gözlendiği yüksek sistemik maruziyet oranına bağlı olarak insanlar için önemli bir risk teşkil ettiği düşünülmemiştir. .
Maymunlarda 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında sinomolgus ≥ 5 mg / kg / gün dozlarında cilt lezyonları bildirilmiştir. Lezyonlar sürekli olarak ekstremitelere (eller, ayaklar, kulaklar ve kuyruk) lokalizeydi. 5 mg / kg / gün dozunda (100 mg doza maruz kaldıktan sonra insan EAA'sına yaklaşık olarak eşdeğer) sadece veziküller gözlendi. Bunlar devam eden tedaviye rağmen geriledi ve histopatolojik anormallikler ile ilişkili değildi. ≥ 20 mg / kg / gün dozlarda (100 mg doza maruz kaldıktan sonra insanlarda EAA'nın yaklaşık 3 katı), ilgili histopatolojik değişikliklerle birlikte ciltte soyulma ve soyulma, kabuklar ve kuyruk yaraları kaydedilmiştir. ≥ 80 mg/kg/gün dozlarda kuyrukta nekrotik lezyonlar gözlendi. 4 haftalık bir iyileşme döneminde, 160 mg/kg/gün ile tedavi edilen maymunlarda deri lezyonları gerilemedi.
metformin
Metformine ilişkin klinik olmayan veriler, konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel ve üreme toksisitesi.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER -
06.1 Yardımcı maddeler -
Tablet çekirdeği:
hidroksipropilselüloz
Magnezyum stearat
Kaplama filmi:
hipromelloz
Titanyum dioksit (E 171)
Sarı demir oksit (E 172)
Makrogol 4000
Talk
06.2 Uyumsuzluk "-
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi "-
PA / Alüminyum / PVC / Alüminyum 2 yıl
PCTFE / PVC / Alüminyum 18 ay
06.4 Depolama için özel önlemler -
30°C'nin üzerinde saklamayın.
İlacı nemden korumak için orijinal ambalajında (kabarcık) saklayınız.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği -
Alüminyum / alüminyum blister (PA / Alu / PVC / Alu)
10, 30, 60, 120, 180 veya 360 film kaplı tablet içeren paketlerde ve 120 (2'li 60'lı paket), 180 (3'lü 60'lı paket) veya 360 (6'lı 6'lı) film kaplı tablet içeren çoklu paketlerde mevcuttur. .
Poliklorotrifloroetilen (PCTFE) / PVC / Alu kabarcıklar
10, 30, 60, 120, 180 veya 360 film kaplı tablet içeren paketlerde ve 120 (2'li 60'lı paket), 180 (3'lü 60'lı paket) veya 360 (6'lı 60'lı) film kaplı tablet içeren çoklu paketlerde mevcuttur. .
Tüm paket boyutları ve güçleri pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları -
Özel talimat yok.
07.0 "PAZARLAMA İZNİ" SAHİBİ -
Novartis Europharm Limited
Frimley İş Parkı
Camberley GU16 7SR
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI -
AB / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
AB / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
AB / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
AB / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ -
İlk izin tarihi: 14 Kasım 2007
En son yenileme tarihi: 23 Temmuz 2012