Aktif maddeler: Ulipristal (Ulipristal asetat)
Esmya 5 mg tabletler
Esmya neden kullanılır? Bu ne için?
Esmya, aktif madde ulipristal asetat içerir. Rahmin iyi huylu tümörleri olan rahim fibroidlerinin (aynı zamanda miyom olarak da adlandırılır) orta ila şiddetli semptomlarını tedavi etmek için kullanılır.
Esmya, menopoza girmemiş yetişkin kadınlarda (18 yaş üstü) kullanılır.
Bazı kadınlarda rahim miyomları ağır adet kanamasına ("menstrüasyon"), pelvik ağrıya (alt karın bölgesinde rahatsızlık) ve diğer organlarda baskıya neden olabilir.
Bu ilaç, vücutta doğal olarak oluşan bir hormon olan progesteronun aktivitesini değiştirerek çalışır. Ameliyattan önce miyomları çıkarmak veya boyutlarını küçültmek, kanamayı durdurmak veya azaltmak ve kırmızı kan hücrelerinin seviyesini artırmak için miyomların uzun süreli tedavisinde kullanılır.
Kontrendikasyonlar Esmya ne zaman kullanılmamalıdır?
Çoğu kadının tedavi sırasında ve sonrasında birkaç hafta adet kanaması (adet görme) olmadığını bilmelisiniz.
Esmya'yı almayın
- ulipristal asetata veya Esmya'nın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
- hamileyseniz veya emziriyorsanız;
- Rahim fibroidlerinden kaynaklanmayan vajinal kanamanız varsa;
- Rahim, rahim ağzı (rahim boynu), yumurtalıklar veya göğüs kanseriniz varsa.
Kullanım Önlemleri Esmya'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
- Hormonal bir kontraseptif (doğum kontrol hapı gibi) alıyorsanız ("Diğer ilaçlar ve Esmya" bölümüne bakınız), Esmya'yı alırken güvenilir bir alternatif bariyer doğum kontrol yöntemi (prezervatif gibi) kullanmalısınız.
- Karaciğer veya böbrek hastalığınız varsa, Esmya'yı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
- Şiddetli astımınız varsa Esmya sizin için uygun olmayabilir. Bunu doktorunuzla tartışın.
Esmya ile tedavi genellikle adet kanamasında (menstrüasyon) önemli bir azalmaya neden olur veya tedavinin ilk 10 günü içinde onu durdurabilir. Ancak aşırı kanamanız devam ederse doktorunuza söyleyiniz.
Menstrüasyon genellikle Esmya ile tedaviyi sonlandırdıktan sonra 4 hafta içinde devam eder. Esmya tedavisinin bir sonucu olarak uterusun astarı kalınlaşabilir veya değişebilir.Bu değişiklikler tedavi durdurulduktan ve adetin devam etmesinden sonra kaybolur.
Çocuklar ve ergenler
18 yaşın altındaki çocuklar Esmya'yı almamalıdır.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Esmya'nın etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız, bu ilaçlar Esmya ile etkileşime girebileceğinden doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz:
- Kalp problemlerini tedavi etmek için kullanılan bazı ilaçlar (örn. digoksin).
- Felçleri ve kan pıhtılarını önlemek için kullanılan bazı ilaçlar (örn. dabigatran eteksilat).
- Epilepsi tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (örn. fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, karbamazepin, okskarbazepin, primidon).
- HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (örn. ritonavir, efavirenz, nevirapin).
- Bazı bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn. rifampisin, telitromisin, klaritromisin, eritromisin, rifabutin).
- Mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (örn. ketokonazol (şampuan hariç), itrakonazol).
- Sarı kantaron (Hypericum perforatum) içeren, depresyon veya anksiyete tedavisinde kullanılan bitkisel ilaçlar.
- Depresyon tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (örn. nefazodon).
- Hipertansiyon tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (örn. verapamil).
Esmya'nın bazı hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltması muhtemeldir.Hormonal kontraseptifler ve progestojenlerin (örn. noretindron veya levonorgestrel) de Esmya'nın etkinliğini azaltması muhtemeldir. Sonuç olarak, hormonal kontraseptifler tavsiye edilmez ve Esmya ile tedavi sırasında prezervatif gibi güvenilir bir alternatif bariyer doğum kontrol yöntemi kullanmanız gerekir.
Esmya'nın yiyecek ve içecek ile kullanılması
Esmya'yı alırken greyfurt suyu içmekten kaçınmalısınız.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamileyseniz Esmya'yı almayın. Hamilelik sırasında tedavi seyrini etkileyebilir (Esmya'nın fetüse zarar verip vermeyeceğini veya düşüklere neden olup olmayacağını bilmiyoruz). Esmya'yı alırken hamile kalırsanız, Esmya'yı hemen almayı bırakmalı ve doktorunuz veya eczacınız ile iletişime geçmelisiniz.
Esmya'nın bazı hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltması muhtemeldir (bkz. "Diğer ilaçlar ve Esmya") Esmya anne sütüne geçer Bu nedenle Esmya kullanırken emzirmemelisiniz.
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
Esmya hafif baş dönmesine neden olabilir (bkz. bölüm 4 "Olası yan etkiler"). Bu semptomları yaşıyorsanız, araç veya makine kullanmayınız.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Esmya Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Önerilen doz, her biri 3 aya kadar olan tedavi döngüleri için günde bir 5 mg tablettir. Size Esmya ile 3 aylık tedaviden oluşan birkaç kür reçete edildiyse, her küre önceki tedavinin tamamlanmasını takip eden ikinci adet döngüsü sırasında mümkün olan en kısa sürede başlamalısınız.
Esmya'yı her zaman adet döngünüzün ilk haftasında almaya başlamalısınız.
Tablet su ile yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir.
Aşırı doz Çok fazla Esmya aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Esmya kullandıysanız
Aynı anda birkaç doz Esmya alma deneyimi sınırlıdır. Bu ilacın birden fazla dozunu aynı anda alırken hiçbir ciddi zararlı etki bildirilmemiştir. Ancak kullanmanız gerekenden daha fazla Esmya aldıysanız, bu konuda doktorunuza veya eczacınıza danışmanız önerilir.
Esmya'yı almayı unutursanız
12 saatten daha kısa bir süre önce almanız gereken bir dozu unutursanız, fark ettiğiniz anda onu alınız. 12 saatten fazla zaman geçtiyse, unutulan dozu atlayın ve her zamanki gibi sadece bir tablet alın.Unutulan bir tableti telafi etmek için çift doz almayın.
Esmya'yı almayı bırakırsanız
Esmya, 3 aya kadar olan tedavi döngüleri sırasında günlük olarak alınmalıdır. Belirtiler daha sonra tekrar ortaya çıkabileceğinden, kendinizi daha iyi hissetseniz bile, tedavinizin her aşamasında, doktorunuzun tavsiyesi olmadan tabletleri almayı bırakmayın.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Esmya'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Çok yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyen):
- adet kanamasının azalması veya yokluğu (amenore)
- Rahim zarının kalınlaşması (endometriumun kalınlaşması)
Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyen):
- baş ağrısı
- baş dönmesi hissetmek (vertigo)
- mide ağrısı, hasta hissetme (bulantı)
- akne
- kaslarda ve kemiklerde ağrı (kas-iskelet sistemi)
- yumurtalıklarda sıvı kesesi (yumurtalık kisti), memede gerginlik/ağrı, alt karında (pelvik) ağrı
- sıcak basmalar
- yorgunluk (yorgunluk)
- kilo almak.
Yaygın olmayan yan etkiler (100 kişiden 1'ini etkileyen):
- endişe
- ruh hali
- baş dönmesi
- ağız kuruluğu, kabızlık
- saç dökülmesi, kuru cilt, artan terleme
- sırt ağrısı
- idrar kaybı
- Rahim kanaması (rahim kanaması), vajinal akıntı, anormal vajinal kanama, memede rahatsızlık
- su tutulması nedeniyle şişme (ödem)
- aşırı yorgunluk (asteni)
- testlerle tespit edilen kan kolesterolünde artış, testlerle tespit edilen kan yağlarında (trigliserit) artış.
Seyrek yan etkiler (1.000 kişiden 1'ini etkileyen):
- burun kanaması
- hazımsızlık, şişkinlik
- yumurtalıklarda sıvı kesesinin yırtılması (yumurtalık kisti yırtılması)
- meme şişmesi
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı karton ve blister üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra "EXP" den sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
İlacı ışıktan korumak için blisteri dış kartonda saklayın.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Esmya'nın içeriği
- Aktif bileşen ulipristal asetattır. Bir tablet 5 mg ulipristal asetat içerir.
- Diğer bileşenler mikrokristalin selüloz, mannitol, kroskarmeloz sodyum, talk ve magnezyum stearattır.
Esmya'nın neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
Esmya, bir tarafında "ES5" baskısı bulunan, beyazdan kirli beyaza 7 mm'lik kavisli yuvarlak tablettir.
Esmya, 28, 30 ve 84 tablet içeren karton kutularda Al / PVC / PE / PVDC blisterlerde veya 28 ve 84 tablet içeren karton kutularda Al / PVC / PVDC blisterlerde mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ESMYA 5 MG TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Bir tablet 5 mg ulipristal asetat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Yuvarlak, beyazdan kirli beyaza, 7 mm bikonveks tablet, bir tarafında "ES5" baskısı.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Ulipristal asetat, üreme çağındaki yetişkin kadınlarda uterus fibroidlerinin orta ila şiddetli semptomlarının ameliyat öncesi tedavisi için endikedir.
Ulipristal asetat, üreme çağındaki yetişkin kadınlarda uterus fibroidlerinin orta ila şiddetli semptomlarının aralıklı tedavisi için endikedir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
Tedavi, her biri 3 aya kadar olan tedavi döngüleri için günde bir kez ağızdan alınacak bir 5 mg tabletten oluşur.
Tedaviler sadece menstrüasyon gerçekleştiğinde başlamalıdır:
- İlk tedavi kürü adetin ilk haftasında başlamalıdır.
- Müteakip kurslar, önceki tedavi kursunun tamamlanmasını takiben ikinci adetin ilk haftasında mümkün olduğunca erken başlamalıdır.
Katılan doktor, hastaya tedaviyi bırakma aralıklarına uyulması gerektiğini açıklamalıdır.
Aralıklı tekrar tedavisi 4 adede kadar aralıklı tedavi döngüsü için incelenmiştir.
Bir hasta bir doz almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede ulipristal asetat almalıdır. Unutulan dozun üzerinden 12 saatten fazla zaman geçmişse, hasta artık kaçırılan dozu almamalı, sadece normal doz programına devam etmelidir.
Özel popülasyonlar
Böbrek yetmezliği
Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Spesifik çalışmaların yokluğunda, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, hasta yakından izlenmedikçe ulipristal asetat önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
karaciğer yetmezliği
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Spesifik çalışmaların yokluğunda, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, hasta yakından izlenmedikçe ulipristal asetat önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyonda ulipristal asetatın spesifik kullanımı için herhangi bir endikasyon yoktur. Ulipristal asetatın güvenliği ve etkinliği sadece en az 18 yaşındaki kadınlarda belirlenmiştir.
Uygulama yöntemi
Tabletler yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Hamilelik ve emzirme.
Etyolojisi bilinmeyen veya uterin fibroid dışındaki nedenlerle vajinal kanama.
Rahim, rahim ağzı, yumurtalık veya meme kanseri.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Ulipristal asetat sadece dikkatli teşhisten sonra reçete edilmelidir. Tedaviden önce hamileliği dışlamak gerekir. Yeni bir tedaviye başlamadan önce hamilelikten şüpheleniliyorsa hamilelik testi yapın.
doğum kontrolü
Progestojen salan rahim içi araç, progestojen salan rahim içi araç veya kombine oral kontraseptif hapın birlikte kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5) Terapötik dozda ulipristal asetat alan kadınların çoğunda anovulasyon görülmesine rağmen, tedavi sırasında hormonal olmayan bir doğum kontrol yönteminin kullanılması.
endometriyal değişiklikler
Ulipristal asetat endometrium üzerinde spesifik bir farmakodinamik etki gösterir:
Ulipristal asetat ile tedavi edilen hastalarda endometriumun histolojisinde değişiklikler gözlenebilir. Bu değişiklikler tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlüdür.
Bu histolojik değişiklikler "progesteron reseptör modülatörü ile ilişkili endometriyal değişiklikler" (PAEC) olarak adlandırılır ve endometriyal hiperplazi ile karıştırılmamalıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).
Tedavi sırasında endometrium kalınlığında geri dönüşümlü bir artış da meydana gelebilir.
Tekrarlanan aralıklı tedavi durumunda, endometriyumun periyodik olarak izlenmesi önerilir.Bu, tedavinin askıya alındığı dönemde menstrüasyonun yeniden başlamasından sonra yapılacak yıllık ultrason taramasını içerir.
Menstrüasyonun yeniden başlamasından sonra tedavinin kesilmesinden sonra veya tedavi kurslarının bitiminden sonra 3 aydan fazla bir süre endometriyumda kalınlaşma varsa ve / veya değişen bir kanama profili gözlenirse (bkz. "kanama profili" "). Endometriyal malignite dahil olmak üzere altta yatan diğer koşulları dışlamak için endometriyal biyopsi dahil araştırmalar yapılmalıdır.
Hiperplazi durumunda (atipi olmadan), olağan klinik uygulamaya göre izleme önerilir (örn. 3 ay sonra takip kontrolü). Atipik hiperplazi vakalarında, olağan klinik uygulamanın gerektirdiği incelemeler ve prosedürler gerçekleştirilmelidir.
Tedaviye ara verilmeden devam edilirse endometrium üzerinde olumsuz etki riski bilinmediğinden, tedavi kurslarının her biri 3 ayı geçmemelidir.
Kanama profili
Hastalara, ulipristal asetat ile tedavinin genellikle tedavinin ilk 10 günü içinde menstrüel kan kaybında veya amenorede önemli bir azalma ile sonuçlandığı konusunda bilgilendirilmelidir. Aşırı kanama devam ederse hasta doktoruna haber vermelidir. Menstrüasyon genellikle her tedavi döngüsünün bitiminden sonraki 4 hafta içinde tekrarlayacaktır.
Tekrarlanan aralıklı tedavi sırasında, ilk kanama azalması veya amenoreden sonra, intermenstrüel kanama gibi kalıcı veya beklenmeyen bir kanama paterninde değişiklik tespit edilirse, altta yatan diğer koşulları dışlamak için endometrium biyopsisi dahil endometrium için daha ileri araştırmalar yapılmalıdır, Endometrial malignite dahil.
Aralıklı tekrar tedavisi 4 adede kadar aralıklı tedavi döngüsü için incelenmiştir.
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliğinin ulipristal asetatın eliminasyonunu önemli ölçüde değiştirmesi beklenmemektedir. Spesifik çalışmaların yokluğunda, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ulipristal asetat, hasta sıkı bir şekilde izlenmedikçe önerilmez (bkz. bölüm 4.2).
karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ulipristal asetat ile terapötik deneyim yoktur. Karaciğer yetmezliğinin ulipristal asetatın eliminasyonunu değiştirerek maruziyetin artmasına neden olması beklenir (bkz. Bölüm 5.2) Bu etki hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için klinik olarak anlamlı kabul edilmez. hasta yakından izlenir (bkz. bölüm 4.2).
Eşzamanlı tedaviler
Orta düzeyde (örn. eritromisin, greyfurt suyu, verapamil) veya güçlü (örn. ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromisin, klaritromisin) CYP3A4 inhibitörlerinin ve ulipristal asetatın birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Ulipristal asetat ve güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, primidon, sarı kantaron, efavirenz, nevirapin, uzun süreli kullanımı tavsiye edilmez) birlikte kullanımı ).
astım hastaları
Oral glukokortikoidlerle yeterince kontrol edilemeyen şiddetli astımı olan kadınlarda kullanılması önerilmez.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Diğer ilaçların ulipristal asetat ile etkileşime girme potansiyeli:
Hormonal kontraseptifler
Ulipristal asetat, bir steroid yapıya sahiptir ve progesteron reseptörü üzerinde baskın olarak inhibitör etkileri olan seçici bir progesteron reseptör modülatörü görevi görür. Bu nedenle hormonal ve progestojen kontraseptiflerinin, progesteron reseptörü üzerindeki rekabetçi bir etki nedeniyle ulipristal asetatın etkinliğini azaltması muhtemeldir. Bu nedenle progestojen içeren tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).
CYP3A4 inhibitörleri
Sağlıklı gönüllülere orta dereceli CYP3A4 inhibitörü eritromisin propiyonatın (9 gün boyunca günde iki kez 500 mg) uygulanmasını takiben, ulipristal asetat Cmaks ve EAA sırasıyla 1.2 ve 2.9 kat arttı; ulipristal asetatın aktif metabolitinin 1.5 kat arttığı, aktif metabolitin Cmax'ı azaldı (0,52 kat değişim).
Güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolün (7 gün boyunca günde bir kez 400 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanmasını takiben, ulipristal asetatın Cmaks ve EAA'sı sırasıyla 2 ve 5,9 kat arttı; ulipristal asetatın aktif metabolitinin EAA'sı 2,4 kat arttı aktif metabolitin Cmax'ı azalırken (0,53 kat değişim).
Eşzamanlı hafif CYP3A4 inhibitörleri alan hastalara ulipristal asetat uygulandığında doz ayarlaması gerekli değildir. Orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile ulipristal asetatın birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).
CYP3A4 indükleyicileri
Güçlü CYP3A4 indükleyici rifampisinin (9 gün boyunca günde iki kez 300 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanması, ulipristal asetatın ve aktif metabolitinin Cmax ve EAA'sını önemli ölçüde %90 veya daha fazla azalttı ve ulipristal asetatın yarı ömrünü 2,2 kat azalttı, ulipristal asetat maruziyetinde yaklaşık 10 kat azalmaya karşılık gelir Ulipristal asetat ve güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. ritonavirin süreli kullanımı) önerilmez (bkz. bölüm 4.4).
Gastrik pH'ı etkileyen tıbbi ürünler
Ulipristal asetatın (10 mg tabletler) proton pompası inhibitörü esomeprazol (6 gün boyunca günde 20 mg) ile kombinasyon halinde uygulanması, ortalama Cmax'ta yaklaşık %65'lik bir azalma, Tmax'ta bir gecikme (ortanca 0.75 saatten 1.0'a) üretti. saat) ve ortalama EAA değerinde %13 artış Gastrik pH'ı artıran tıbbi ürünlerin bu etkisinin, tabletlerde ulipristal asetatın günlük uygulamasında klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir.
Ulipristal asetatın diğer tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli:
Hormonal kontraseptifler
Ulipristal asetat, hormonal kontraseptif ürünlerin (yalnızca progestojenler, progestojen salan cihazlar veya kombine oral doğum kontrol hapları) ve başka nedenlerle uygulanan progestojenlerin etkisini etkileyebilir Bu nedenle progestojen içeren tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6). ) Ulipristal asetat ile tedavinin kesilmesinden sonraki 12 gün boyunca progestojen içeren tıbbi ürünler alınmamalıdır.
P-gp substratları
Veri laboratuvar ortamında ulipristal asetatın, absorpsiyon sırasında gastrointestinal duvarda klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda bir P-gp inhibitörü olabileceğini gösterir Ulipristal asetat ve bir P-gp substratının aynı anda uygulanması çalışılmamıştır ve bir etkileşim göz ardı edilemez. Sonuçlar canlıda P-gp substratı feksofenadin (60 mg) uygulamasından 1.5 saat önce ulipristal asetatın (tek bir 10 mg tablet olarak uygulanır) feksofenadinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını gösterir. Bu nedenle, ulipristal asetat ve P-gp substratlarının (örn. dabigatran eteksilat, digoksin, feksofenadin) birlikte uygulanmasına en az 1.5 saat ara verilmesi önerilir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Kadın doğum kontrolü
Ulipristal asetatın sadece progestojen içeren haplar, progestojen salan cihazlar veya kombine oral doğum kontrol hapları ile olumsuz etkileşime girmesi muhtemeldir; Bu nedenle birlikte kullanım önerilmemektedir Terapötik dozda ulipristal asetat alan kadınların çoğunda anovülasyon görülse de, tedavi sırasında hormonal olmayan bir doğum kontrol yönteminin kullanılması önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Gebelik
Ulipristal asetat hamilelik sırasında kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Ulipristal asetatın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı veri vardır.
Teratojenik potansiyel bulunmamakla birlikte, hayvan türlerine ilişkin veriler üreme toksisitesinin değerlendirilmesi için yetersizdir (bkz. bölüm 5.3).
Besleme zamanı
Hayvanlardaki mevcut toksikolojik veriler, ulipristal asetatın sütle atıldığını göstermiştir (ayrıntılar için bkz. bölüm 5.3). Ulipristal asetat insan sütüne geçer. Bebekler üzerindeki etkiler çalışılmamıştır. Yenidoğan için risklerin varlığı göz ardı edilemez. Ulipristal asetat emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).
Doğurganlık
Terapötik dozda ulipristal asetat alan kadınların çoğu anovulasyon sergiler, ancak çoklu dozlarda ulipristal asetat alırken doğurganlık düzeyi araştırılmamıştır.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Ulipristal asetat aldıktan sonra hafif baş dönmesi gözlendiğinden, ulipristal asetat araç veya makine kullanma yeteneğini hafifçe bozabilir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Ulipristal asetatın güvenliği, Faz III çalışmaları sırasında 5 mg veya 10 mg ulipristal asetat ile tedavi edilen uterin fibroidleri olan 1.053 kadında değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda en yaygın etki, hastalar için arzu edilen bir sonuç olarak kabul edilen amenoredir (%79.2) (bkz. bölüm 4.4).
En sık görülen advers reaksiyon sıcak basmasıdır. Advers reaksiyonların büyük çoğunluğu hafif ve orta düzeyde (%95.0), tıbbi ürünün kesilmesine neden olmadı (%98.0) ve kendiliğinden düzeldi.
1.053 kadından oluşan bu grupta, 5 veya 10 mg ulipristal asetat ile tedavi edilen uterus fibroidleri olan 551 kadında, iki faz III çalışmada (457 maruz kalan kadın dahil) tekrarlanan aralıklı tedavi kürlerinin (her biri 3 ay ile sınırlı) güvenliği değerlendirilmiştir. İlacın sadece bir tedavi kürüyle görülene benzer bir güvenlik profili sergilediği aralıklı tedavi).
Advers reaksiyon tablosu
3 ay süreyle tedavi edilen uterin fibroidli hastalarda yapılan dört Faz III çalışmasından elde edilen havuzlanmış verilere dayanarak, aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, sıklık ve sistem organına göre sınıflandırılmıştır. Her bir sıklık sınıfı içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre listelenmiştir Sıklıklar çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila
* "Bazı advers reaksiyonların açıklaması" bölümüne bakın
** "hafif saç dökülmesi" kelimesi kelimesine "alopesi" terimi ile kodlanmıştır.
Tekrarlanan tedavi kürlerini karşılaştırırken, sonraki tedavi sikluslarında advers reaksiyonların sıklığı ilk küre göre genel olarak daha düşüktü ve her advers reaksiyon daha az sıklıktaydı veya aynı sıklık kategorisinde kaldı (tedavi döngüsü 3'te yaygın olmayan olarak sınıflandırılan dispepsi hariç) bir hastada meydana geldiği gibi).
Bazı advers reaksiyonların tanımı
Endometriumun kalınlaşması
Hastaların %10-15'inde, ilk 3 aylık tedavi kürü sonunda ulipristal asetat ile endometrium kalınlaşması (tedavi sonunda ultrason veya MRI ile > 16 mm) gözlendi. Hastaların sırasıyla %4.9 ve %3.5'i ikinci ve dördüncü tedavi sikluslarının sonunda) Tedavi durdurulduğunda ve menstrüel sikluslar devam ettiğinde endometriyumdaki kalınlaşma ortadan kalkar.
Ayrıca, endometriyumun geri dönüşümlü değişiklikleri PAEC olarak adlandırılır ve endometriyal hiperplaziden farklıdır. Histolojik inceleme için histerektomi veya endometriyal biyopsi örnekleri gönderirken, patolog, hastanın ulipristal asetat kullandığı konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
sıcak basması
Hastaların %8,1'i tarafından sıcak basması rapor edildi, ancak sıklık araştırmalar arasında değişiyordu Aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmada, oranlar ulipristal asetat ile %24 (%10,5 orta veya şiddetli) ve leuprorelin için %60.4 (%39,6 orta veya şiddetli) idi. -tedavi edilen hastalar Plasebo kontrollü çalışmada, sıcak flaş oranı ulipristal asetat için %1.0 ve plasebo için %0 olmuştur. İki uzun süreli Faz III çalışmasının ilk 3 aylık tedavi döngüsünde, ulipristal asetat ile sıklık sırasıyla %5.3 ve %5.8 olmuştur.
Baş ağrısı
Hafif veya orta şiddette baş ağrısı hastaların %5.8'i tarafından bildirilmiştir.
Yumurtalık kisti
Hastaların %1.0'ında tedavi sırasında ve sonrasında fonksiyonel yumurtalık kistleri gözlendi; çoğu durumda kistler birkaç hafta içinde kendiliğinden kayboldu.
rahim kanaması
Ulipristal asetat ile tedavi sırasında ve ulipristal asetat ile tedavinin kesilmesinden sonraki 2-3 ay içinde birkaç vaka bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenmektedir. .
04.9 Doz aşımı
Ulipristal asetat doz aşımı ile ilgili deneyimler zayıftır.
Sınırlı sayıda deneğe, herhangi bir ciddi veya ciddi advers reaksiyon gözlemlenmeden, ardışık 10 gün boyunca 200 mg'a kadar tek doz ilaç ve 50 mg'lık günlük dozlar verildi.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: cinsiyet hormonları ve genital sistem modülatörleri, progesteron reseptör modülatörleri.
ATC kodu: G03XB02.
Ulipristal asetat, progesterona karşı dokuya özgü kısmi antagonistik etki ile karakterize edilen, oral olarak aktif bir sentetik seçici progesteron reseptör modülatörüdür.
endometriyum
Ulipristal asetatın endometrium üzerinde doğrudan etkisi vardır.Bir adet döngüsü sırasında 5 mg'lık bir günlük doz uygulaması başlatılırsa, çoğu insan (miyomlu hastalar dahil) ilk dönemini tamamlar ancak bir sonraki adet sonuna kadar olmaz. Ulipristal asetat ile tedavi durdurulduktan sonra, adet döngüleri genellikle 4 hafta içinde devam eder.
Endometriyum üzerindeki doğrudan etki, bu ilaç kategorisinin ve tanımlanmış PAEC'nin histolojisinde spesifik değişikliklere neden olur.Tipik olarak, histolojik yön, kistik dilatasyon ve kombine belirgin bezler üreten stromal ve epitelyal büyümenin asimetrisi ile ilişkili aktif olmayan ve zayıf proliferatif bir epiteldir. östrojenik (mitotik) ve progestin (salgılayıcı) epitel etkileri. Bu model, 3 ay boyunca ulipristal asetat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %60'ında gözlendi. Bu değişiklikler tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlüdür. Bu değişiklikler endometrial hiperplazi ile karıştırılmamalıdır.
Ağır adet kanaması olan üreme çağındaki hastaların yaklaşık %5'inde endometriyal kalınlık 16 mm'den fazladır. Ulipristal asetat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10-15'inde, ilk 3 aylık tedavi kürü sırasında endometrium kalınlaşabilir (> 16 mm) Tekrarlanan tedavi kürleri durumunda, endometriyal kalınlaşma sıklığı minör bulunmuştur (4.9). ikinci tedavi küründen sonra hastaların %'si ve dördüncü tedavi küründen sonra %3.5). Tedavinin kesilmesinden ve adetin yeniden başlamasından sonra kalınlaşma kaybolur. Menstrüasyonun yeniden başlamasından sonra endometriyal kalınlaşmanın tedaviyi bırakma döneminde veya tedavi sikluslarının sona ermesini takip eden 3 aydan fazla sürmesi durumunda, altta yatan diğer patolojileri ekarte etmek için olağan klinik uygulamaya göre daha fazla araştırma yapılması gerekebilir. .
miyomlar
Ulipristal asetat, hücre proliferasyonunu inhibe ederek ve apoptozu indükleyerek boyutlarını küçülten fibroidler üzerinde doğrudan bir etki gösterir.
Hipofiz bezi
Günlük 5 mg ulipristal asetat dozu, yaklaşık 0,3 ng / mL sabit progesteron seviyeleri ile gösterildiği gibi, hastaların çoğunda yumurtlamayı inhibe eder.
Günlük 5 mg ulipristal asetat dozu FSH düzeylerini kısmen baskılar, ancak serum estradiol düzeyleri hastaların çoğunda orta foliküler aralıkta tutulur ve plasebo alan hastalarda bulunan düzeylere benzerdir.
Ulipristal asetat, serum TSH, ACTH veya prolaktin düzeylerini etkilemez.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Ameliyat öncesi kullanım:
Günde bir kez 5 mg ve 10 mg ulipristal asetatın sabit dozlarının etkililiği, uterus fibroidleri ile ilişkili ağır adet kanaması olan hastalarda iki adet 13 haftalık randomize, çift kör Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir.Çalışma 1 çift kör, plasebo kontrollüydü. Bu çalışmadaki hastaların çalışmaya girişte anemik olması bekleniyordu (ağızdan Hb demir, 80 mg Fe ++ artı araştırma ilacı. Çalışma 2'de aktif bir karşılaştırıcı, kas içi enjeksiyonla ayda bir kez uygulanan leuprorelin 3.75 mg. kör Çalışma 2'yi sürdürmek için plasebo kullanıldı. Her iki çalışmada da adet kan kaybı, Resimli Kanama Değerlendirme Tablosu, PBAC kullanılarak değerlendirildi) Adetin ilk 8 gününde > 100 PBAC değeri, aşırı adet kan kaybının göstergesi olarak kabul edildi.
Çalışma 1'de, plaseboya kıyasla ulipristal asetat ile tedavi edilen hastalar lehine menstrüel kan kaybındaki azalmada istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlendi (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız), bu da aneminin daha hızlı ve etkili bir şekilde düzeltilmesiyle sonuçlandı. Benzer şekilde, ulipristal asetat ile tedavi edilen hastalarda MRG'de miyom boyutunda daha fazla azalma görülmüştür.
Çalışma 2'de, adet kan kaybındaki azalma, ulipristal asetat ve gonadotropin salgılatıcı hormon (leuprorelin) agonisti ile tedavi edilen hastalarda benzerdi. Ulipristal asetat ile tedavi edilen hastaların çoğu, tedavinin ilk haftasında (amenore) kan kaybetmeyi durdurmuştur.
En büyük üç miyomun boyutu, tedavinin sonunda (13. Hafta) ve histerektomi veya miyomektomi yapılmayan hastalarda tedavi olmaksızın ilave 25 hafta boyunca ultrason ile değerlendirildi. ulipristal asetat ile tedavi edilen hastalarda yükselme dönemi, leuprorelin ile tedavi edilen hastalarda bir miktar yeniden büyüme meydana geldi.
Tablo 1: Faz III çalışmalarında birincil etkinlik değerlendirmelerinin ve bazı ikincil etkinlik değerlendirmelerinin sonuçları
a Çalışma 1'de, toplam miyom hacmindeki başlangıca göre değişiklik MRG ile ölçülmüştür. Çalışma 2'de, en büyük üç myomun hacmindeki değişiklik ultrasonla ölçüldü. Gölgeli kutulardaki koyu renkli değerler, ulipristal asetat ve kontrol arasındaki karşılaştırmalarda önemli bir fark olduğunu gösterir. Bu farklılıklar her zaman ulipristal asetattan yana olmuştur.
P-değerleri: 1 =
Aralıklı tekrarlanan kullanım:
Günde bir kez 5 mg veya 10 mg ulipristal asetatın sabit dozları ile tekrarlanan tedavi kurslarının etkililiği, uterus fibroidleri ile ilişkili çok ağır menstrüasyonu olan hastalarda 4 adede kadar aralıklı 3 aylık tedavi döngüsünü analiz eden iki Faz 3 çalışmada değerlendirildi. her 3 aylık tedaviyi 10 günlük çift kör progestojen veya plasebo tedavisinin izlediği ulipristal asetat 10 mg'ı değerlendiren açık etiketli bir çalışma Çalışma 4, ulipristal asetat 5 veya 10'u değerlendiren randomize bir klinik çalışma çift kör çalışmaydı mg.
Çalışma 3 ve 4, uterin fibroid semptomlarının (örneğin uterin kanama) kontrol edilmesinde ve 2 ve 4 kür tedaviden sonra fibroidin boyutunun azaltılmasında etkinlik göstermiştir.
Çalışma 3'te, 18 aydan daha uzun tekrarlanan aralıklı tedavi (günde bir kez 10 mg'lık 4 kür) için tedavi etkinliği gösterilmiştir; tedavi süresinin sonunda hastaların %89.7'sinde amenore görülmüştür.
Çalışma 4'te, hastaların %61.9'u ve %72.7'si tedavi siklusu 1 ve 2'nin sonunda kombine amenoreye sahipti (sırasıyla 5 mg doz ve 10 mg doz, p = 0.032); Hastaların %48.7'si ve %60,5'i dört tedavi döngüsünün sonunda amenoreye sahipti (sırasıyla 5 mg doz ve 10 mg doz, p = 0.027).4. tedavi döngüsünün sonunda, 158 denekte (%69.6) ve 164 denekte (%74.5) sırasıyla 5 mg ve 10 mg dozda amenore görülmüştür (p = 0.290).
Tablo 2: Uzun süreli Faz III çalışmalarında birincil etkinlik değerlendirmelerinin ve bazı ikincil etkinlik değerlendirmelerinin sonuçları
a Tedavi kürü 2 değerlendirmesi, tedavi kürü 2 artı bir adet kanamasına karşılık gelir.
b Verileri eksik olan hastalar analizden çıkarıldı.
c N ve %, geri çekilen hastaları içerir
Kontrollü kanama, bir tedavi kursunun son iki ayında ağır kanama epizodlarının olmaması ve maksimum 8 gün kanama (lekelenme günleri hariç) olarak tanımlandı.
endometriyal bulgular:
Aralıklı tekrar tedavi çalışmaları dahil olmak üzere tüm Faz III çalışmalarda, yeterli biyopsisi olan 789 hastada toplam 7 hiperplazi vakası gözlenmiştir (%0,89). Vakaların büyük çoğunluğunda, tedavinin kesilmesi periyodu sırasında menstrüasyonun yeniden başlamasından sonra endometriyum spontan olarak normale döndü.Tekrarlanan tedavi kürleri ile hiperplazi insidansı artmadı. Gözlenen sıklık, kontrol gruplarınınkine ve bu yaş grubundaki (ortalama 40 yaş) semptomatik premenopozal kadınlar için literatürde bildirilen prevalansa karşılık gelmektedir.
Avrupa İlaç Ajansı, rahim fibroidlerinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Esmya ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 Farmakokinetik özellikler
absorpsiyon
Tek bir 5 veya 10 mg dozun oral yoldan verilmesini takiben, ulipristal asetat hızla emilir, Cmax 23.5 ± 14.2 ng/mL ve 50.0 ± 34.4 ng/mL 1 "yutmadan yaklaşık 1 saat sonra ve AUC0-∞ 61.3 ± ile Sırasıyla 31.7 ng.sa/mL ve 134.0 ± 83,8 ng.sa/mL Ulipristal asetat hızla Cmax 9,0 ± 4,4 ng/mL ve 20.6 ± 10.9 ng/mL'lik farmakolojik olarak aktif bir metabolite dönüştürülür, yine yaklaşık 1 saat sonra yutma ve AUC0-∞ 26.0 ± 12.0 ng.sa / mL ve 63 , 6 ± 30.1 ng.h / mL'dir.
Yüksek yağlı bir kahvaltı eşliğinde ulipristal asetatın (30 mg tablet) uygulanması, ortalama Cmaks'ta yaklaşık %45'lik bir azalma, Tmaks'ta (medyan 0.75 ila 3 saat) bir gecikme ve ortalama AUC0-∞ değerinde %25'lik bir artış ile sonuçlandı. aç durumda dozlama ile karşılaştırıldığında. Aktif mono-N-desmetil metaboliti için benzer sonuçlar elde edildi. Yiyeceklerin bu kinetik etkisinin, ulipristal asetat tabletlerin günlük uygulamasında klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir.
Dağıtım
Ulipristal asetat, albümin, alfa-1-asit glikoprotein, yüksek yoğunluklu lipoprotein ve düşük yoğunluklu lipoprotein dahil olmak üzere plazma proteinlerine güçlü bir şekilde (>%98) bağlanır.
Ulipristal asetat ve aktif mono-N-desmetil metaboliti, ulipristal asetat için 0.74 ± 0.32'lik bir süt/plazma AUCt oranı ile anne sütüne geçer.
Biyotransformasyon / Eliminasyon
Ulipristal asetat hızla mono-N-demetile ve ardından di-N-demetile metabolitlerine dönüştürülür. Veri laboratuvar ortamındabu dönüşümün ağırlıklı olarak sitokrom P450 izoformu 3A4 (CYP3A4) aracılık ettiğini gösterir.Birincil eliminasyon yolu feçes yoluyladır ve %10'dan daha azı idrarla atılır.Ulipristal asetatın plazmadaki tahmini terminal yarılanma ömrü tek bir 5 veya 10 mg dozun yaklaşık olarak 38 saat olduğu ve ortalama oral klirens (CL/F) yaklaşık 100 L/saat olduğu tahmin edilmektedir.
Veri laboratuvar ortamında ulipristal asetat ve aktif metabolitinin CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'ü inhibe etmediğini ve klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP1A2'yi indüklemediğini gösterir. Bu nedenle, ulipristal asetatın bu enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini değiştirmesi olası değildir.
Veri laboratuvar ortamında ulipristal asetat ve aktif metabolitinin P-gp'nin (ABCB1) substratları olmadığını gösterir.
Özel popülasyonlar
Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda ulipristal asetatın farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. CYP aracılı metabolizma nedeniyle, karaciğer yetmezliğinin ulipristal asetatın eliminasyonunu değiştirmesi ve bunun da maruziyetin artmasına neden olması beklenir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Klinik dışı veriler, konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite.
Sonuçların çoğu, progesteron reseptörleri üzerindeki etki (ve glukokortikoid reseptörleri üzerindeki daha yüksek konsantrasyonlar) ile ilgili genel toksisite çalışmalarında elde edilmiştir ve terapötik seviyelere benzer maruziyetlerde antiprogesteron aktivitesi göstermiştir.Sinomolgus maymunlarında yapılan 39 haftalık bir çalışmada PAEC benzeri histolojik değişiklikler kaydedilmiştir. düşük dozlarda.
Etki mekanizması nedeniyle, ulipristal asetat sıçanlarda, tavşanlarda (1 mg / kg'ın üzerinde tekrarlanan dozlarda), kobaylarda ve maymunlarda embriyoletal bir etkiye sahiptir.İnsan embriyosunun güvenliği hakkında veri yoktur. Hayvan türlerinde gebeliği sürdürmek için yeterince düşük dozlarda teratojenik potansiyel gözlenmedi.
Sıçanlarda, insanlarda kullanılan doza benzer maruziyet oluşturacak dozlarda yürütülen üreme çalışmaları, tedavi edilen hayvanlarda veya tedavi edilen dişilerin yavrularında ulipristal asetatın neden olduğu doğurganlık hasarına dair hiçbir kanıt göstermedi.
Karsinojenisite çalışmaları (sıçanlarda ve farelerde), ulipristal asetatın kanserojen olmadığını göstermiştir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Mikrokristal selüloz
mannitol
kroskarmeloz sodyum
Talk
Magnezyum stearat
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
İlacı ışıktan korumak için kabarcıkları dış kartonda tutun.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Al / PVC / PE / PVDC veya Al / PVC / PVDC kabarcıklar.
28, 30 ve 84 tabletlik paketler.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi ut 19-21.
1103 Budapeşte
Macaristan
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/12/750/001
042227013
AB / 1/12/750/002
042227025
AB / 1/12/750/003
042227037
AB / 1/12/750/004
042227049
AB / 1/12/750/005
042227052
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 23 Şubat 2012
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
D.CCE Mayıs 2015