Anın epidemiyolojik verileri şunu söylüyor: SARS-CoV-2 dünyanın 200'den fazla ülkesinde mevcut, dünya genelinde yaklaşık 113 milyon insan COVID-19'a yakalandı (Şubat 2021) ve bunların 2,5 milyonu yok öldü.
SARS-CoV-2, başlıca solunum yollarını etkileyen, öksürük, soğuk algınlığı, ateş ve ciddi vakalarda solunum güçlüğü gibi semptomlara neden olan bir virüstür; Ancak bazen sistemik inflamasyonu da indükleyerek sepsis, kalp yetmezliği ve çoklu organ disfonksiyonuna neden olabilir.
SARS-CoV-2 enfeksiyonu, özellikle 60 yaş üstü kişiler, kronik hastalıkları olanlar (örn.: diyabet, koroner arter hastalığı) ve bağışıklık sistemi depresan ilaçlarla (örn: kemoterapi, immünosupresanlar) tedavi gören kişiler için tehlikelidir.
Bu makale, SARS-CoV-2'nin yapısını, genomunu ve proteinlerini analiz etmeyi ve virüsün patogenezi ile ilgili temel bilgileri sağlamayı amaçlamaktadır.
Daha fazla bilgi için: SARS-CoV-2: İlk Belirtiler Nasıl Anlaşılır ve Yapılması Gerekenler , SARS-CoV-2, perikapsid (veya mektup).
Perikapsid, bazı virüslerin kapsidinin etrafına yerleştirilmiş bir tür zarftır; fosfolipidler ve glikoproteinlerden oluşur.
SARS-CoV-2, 9.860 amino asidi kodlayan 29.881 azotlu bazdan oluşan bir genoma sahiptir.
Bu genom, yapısal proteinler için genler ve yapısal olmayan proteinler için genler olarak ikiye bölünmüştür.
Yapısal protein genleri, spike proteinini (S olarak kısaltılır), perikapsid proteini (zarftan E olarak kısaltılır), membran proteinini (M olarak kısaltılır) ve nükleokapsid proteini (N olarak kısaltılır) kodlar.
Adından da anlaşılacağı gibi, yapısal proteinler birleşerek SARS-CoV-2'nin yapısını oluşturur.
Yapısal olmayan proteinler için genler ise, 3-kimotripsine benzer proteaz, papain benzeri proteaz veya işlevleri replikasyon işlemlerini düzenleyen ve yönlendiren RNA'ya bağımlı RNA polimeraz gibi proteinleri kodlar. virüs derlemesi.
Aşağıda, protein S'ye odaklanan tek tek yapısal proteinlerin ve yapısal olmayan proteinlerin bir açıklaması yer almaktadır.
Bunu biliyor muydun ...
SARS-CoV-2, genomunun yaklaşık %82'sini SARS-CoV (SARS'tan sorumlu) ve MERS-CoV (Orta Doğu solunum sendromundan sorumlu) koronavirüsleri ile paylaşır.
Daha fazlasını öğrenmek için: Coronavirüs: Bunlar nedir? bir tacın görünümü (dolayısıyla "Koronavirüs" terimi).
Spike protein 180-200 kDa ağırlığındadır (kiloDalton olarak okunur) ve 1.273 amino asitten oluşur.
Spike, S1 alt birimleri (14-685) ve S2 alt birimleri (686-1.273) olarak adlandırılan iki ana amino asit bileşeninden oluşur:
- S1 alt birimi, RBD (İngilizce kısaltması) olarak bilinen bir amino asit dizisini barındırır.Reseptör Bağlama Etki Alanı", yani reseptör bağlama alanı), virüsün konakçının (yani insanın) hücrelerine bağlanması için esastır.
- Öte yandan S2 alt birimi, nihai işlevi füzyonu ve virüsün konakçı hücrelere girişini desteklemek olan amino asit dizilerinin (füzyon peptidi, HR1, HR2, transmembran alanı ve sitoplazmik alan) bölgesidir.
Doğal durumunda (yani virüs kimseye bulaşmadığında), spike protein aktif olmayan bir öncü formundadır.Ancak virüs, enfekte olma potansiyeli olan bir organizmayla karşılaştığında, hemen aktif bir forma geçer: hedef hücrelerin proteazları aktivasyon sürecini tetikler (böylece onu aktive eden konağın kendisidir!), Hangi "kırılır" " sivri ve S1 ve S2 alt birimlerini oluşturur.
SARS-CoV-2 Spike Protein Nasıl Çalışır?
SARS-CoV-2 başak proteininin işleyişi karmaşıktır; söz konusu makale, okuyucular tarafından anlaşılması için mümkün olduğunca basitleştirmeyi amaçlamaktadır.
Spike protein, konak enfeksiyon sürecini başlatmak için gereklidir; başka bir deyişle, Yeni Coronavirüsün COVID-19 olarak bilinen enfeksiyona neden olmak için kullandığı silahtır.
Spike güdümlü enfeksiyon süreci iki aşamaya ayrılabilir:
- Konak hücreye bağlanma. Virüsün, daha sonra enfekte edeceği organizmanın hücrelerine saldırdığı ve kendisini bağladığı aşamadır.
- Viral zarın (esas olarak virüsün) konakçı hücrenin zarı ile füzyonu. Virüsün saldırıya uğrayan organizmanın hücrelerine girmesine ve genomunu orada yaymasına izin veren aşamadır.
Konak hücrelere bağlanma
Spike proteini, S1 alt biriminin RBD dizisi yoluyla konakçı hücrelere bağlanır.
Bilimsel çalışmalar, RBD dizisinin, hücrelerin kendilerinin plazma zarının yüzeyine yerleştirilen ACE2 reseptörü ile etkileşim yoluyla konak hücrelere bağlandığını gözlemlemiştir.
ACE2 bir enzimdir ve anjiyotensin 1-9'u dönüştürmekten sorumlu protein olan ACE'ye homologdur.
İnsanlarda, ACE2 esas olarak akciğerler, bağırsaklar, kalp ve böbrekler gibi organların hücrelerinin plazma zarının yüzeyinde bulunur.
S1 alt birimi ACE2'ye bağlandığında, S proteini konformasyonu değiştirmeye başlar; bu olay, füzyon fazını ve virüsün konakçı hücreye girişini desteklemeye hizmet eder.
ACE2'ye bağlanma ve sonuçta ortaya çıkan konformasyonel değişiklik, SARS-CoV-2'ye karşı aşının gerçekleştirilmesi ve konakçı tarafından uygulanan antijenisite ve bağışıklık tepkisi mekanizmalarını anlamak için iki temel husustur.
Ancak, dikkate alınması gereken bir problem vardır: S1 alt birimindeki ve özellikle RBD dizisindeki mutasyonlar, konformasyonel değişikliğin gelişme şeklini değiştirebilir; sonuç olarak bu, antijenik özellikleri ve etkinlik aşılarını etkileyebilir (öğrenmek için). Konu hakkında daha fazla bilgi için, SARS-CoV-2'nin türevlerine ayrılmış makaleyi okumanızı öneririz).
Ana Hücre Füzyon
Spike protein, virüsü S2 alt biriminin amino asit dizileri aracılığıyla konakçı hücreye kaynaştırır.
Virüs füzyon süreci, RBD ile konakçı ACE2 reseptörü arasındaki bağ tarafından indüklenen protein S'nin konformasyonel değişikliğinin dalgasında gerçekleşir: spike konformasyonundaki değişiklik aslında viral membranı konakçı hücrenin plazma zarına yaklaştırır. etkileşime, zarlar arasındaki kaynaşmaya ve son olarak, enfekte eden virüsün dahil edilmesine kadar.
Viral genom konak hücrenin içine girdiğinde, virüs replikasyonuna başlar ve enfeksiyon süreci tamamlanmış sayılabilir.
Daha fazla bilgi için: Spike Protein Mutasyonları: SARS-CoV-2 Varyantları nükleik asidi (DNA veya RNA) ile kapsid adı verilen bir protein kapsülü içinde olgunlaşır.Bu konudaki çalışmalar, SARS-CoV-2 protein E'nin, bir kez konakçı hücreye girdikten sonra Golgi aygıtının zarında ve endoplazmik retikulumda lokalize olan bir viroporin olduğunu göstermiştir. viryonların.
Bir viroporin, konakçının hücreleri içinde bir zar kanalı görevi gören viral bir proteindir.
SARS-CoV-2 protein E, SARS-CoV'unkine çok benzer, ancak MERS-CoV'den bazı farklılıkları vardır.
proteaz adı verilen ve virüs tarafından erken üretilen viral; bu proteazlar, yapısal olmayan tek proteinleri ortaya çıkarmak için poliproteinleri kesin noktalarda "kesmeye" özen gösterirler.
Poliprotein stratejisi (daha küçük proteinlerin türetildiği) virüsler arasında çok yaygındır.
Kesme işleminden önce, hala poliproteinlere dahil olan proteinlerin inaktif olduğunu, işlevsel olmadığını belirtmek ilginçtir; ancak proteazların müdahalesinden ve ana amino asit zincirlerine göre parçalanmalarından sonra işlevsel hale gelirler.
SARS-CoV-2 yapısal olmayan proteinlerin ana işlevi, viral RNA'nın transkripsiyonu ve replikasyonu ile ilgilenmektir.
Ancak bu proteinlerin viral patogenezde de rol oynadığına dikkat edilmelidir.
SARS-CoV-2 proteaz
SARS-CoV-2 için temel olan iki yapısal olmayan protein, kuşkusuz, poliproteinleri "kesmek" ve viral RNA'nın transkripsiyon ve replikasyonu için yararlı proteinleri oluşturmakla ilgilenen proteazlardır.
Bu proteazlar, 3-kimotripsin benzeri proteazlar (3CLpro olarak kısaltılır) ve papain benzeri proteazlar (PLpro olarak kısaltılır) olarak bilinir.
Oluşturdukları proteinlerin daha sonra enfeksiyonun konakçıda yayılmasına hizmet ettiği düşünüldüğünde, söz konusu proteazlar ilginç bir farmakolojik hedefi temsil etmektedir.
RNA RNA'ya bağımlı polimeraz
RNA'ya bağımlı RNA polimeraz, yeni viryonlar için hedeflenen viral genomun replikasyonu için gerekli olan SARS-CoV-2'nin yapısal olmayan proteinidir.
Bu yapısal olmayan protein aynı zamanda çekici bir farmakolojik hedefi temsil edecektir.
Konağın kendi genomunu RNA'ya çevirmek ve aynı genetik materyalin replikasyonu ve yeni virionların bir araya gelmesi için gerekli proteinleri yaratmak için onları kullanır.Yukarıdakilere dayanarak, viral RNA'nın transkripsiyonu ve replikasyonundaki anahtar rol yapısal olmayan proteinlere aittir.
Viral genomun transkripsiyonu ve replikasyonu ile SARS-CoV-2 konakta yayılmaya başlar ve gerçek bulaşıcı hastalığı başlatır.
Bu aşamada virüs, hem sitosidal aktiviteyle (yani hücreleri öldüren) hem de immün aracılı mekanizmalarla konakçı organizma üzerinde etki eder.
Sitosidal aktivite söz konusu olduğunda, kanıtlar SARS-CoV-2'nin apoptozu (hücre ölümü) ve hücre lizizini indüklediğini; daha spesifik olarak, virüsün enfekte hücre içinde sinsitya ürettiği ve hücre yırtılmasına neden olduğu ortaya çıkmıştır. , çoğaltmadan sonra.
Bağışıklık aracılı mekanizmalara gelince, araştırmalar SARS-CoV-2'nin hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklık sistemlerini (antikorlar ve T lenfositleri) içerdiğini göstermiştir.
SARS-CoV-2 neden SARS Coronavirüsünden daha bulaşıcıdır?
SARS'tan sorumlu koronavirüs olan SARS-CoV, solunum yolu hücrelerinde bulunan RBD ve ACE2 reseptörü arasındaki etkileşimden yararlanarak konakçı hücreleri de istila eder.
Bununla birlikte, bu tür bağlanma ile SARS-CoV-2 tarafından uygulanan arasında önemli bir fark vardır: COVID-19'dan sorumlu Coronavirüs'ün RBD dizisi, ACE2'ye çok daha fazla afiniteye sahiptir ve ona çok daha verimli bir şekilde bağlanır. , konak hücrelerin istila sürecinde çok daha etkili sonuçlanır.
Bu konudaki bilimsel çalışmalar, yukarıda açıklanan etkileşimdeki farkın, SARS-CoV'nin RBD'si ile SARS-CoV-2'nin RBD'si arasındaki farklı bir amino asit bileşiminden kaynaklandığını göstermiştir; özellikle önemli farklılıkları olan iki amino asit bölgesi vardır.
Afinitedeki bu fark birkaç yönü açıklar:
- SARS-CoV-2'nin SARS-CoV'dan daha yüksek R0'a sahip olmasının nedeni;
- SARS-CoV RBD dizisini hedef alan ve etkili olduğu görülen ilaç ve aşıların SARS-CoV-2'ye karşı uygun olmamasının nedeni.
R0 nedir?
"Temel üreme sayısı" olarak da bilinen R0, tamamen duyarlı bir popülasyonda (yani ortaya çıkan yeni patojenle hiçbir zaman temas etmeyen) her bir enfekte birey tarafından üretilen ortalama ikincil enfeksiyon sayısını temsil eder.
Bu parametre, bulaşıcı bir hastalığın potansiyel bulaşıcılığını ölçer.
Pro-inflamatuar sitokinler, bağışıklık sisteminin belirli hücrelerinin aktivitesinden kaynaklanır.
Normal koşullar altında, bağışıklık tepkisini, iltihaplanmayı ve hematopoezi düzenlemeye hizmet ederler.
Ayrıca, klinik veriler ve diğer araştırmalar, şiddetli bir SARS-CoV-2 enfeksiyonu varlığında görülen proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretiminin diğer organlara (örn. trombüs oluşumunu indükleyen süreçler.
SARS-CoV-2, proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimini tetiklediğinde, uzmanlar bu fenomeni "sitokin fırtına sendromu" olarak adlandırır.
