Dolaylı kolinomimetik ilaçlar

Ayrıca bakınız: doğrudan kolinomimetik ilaçlar

Dolaylı kolin-mimetik ilaçlar, asetilkolinin sinaptik düzeyde konsantrasyonunu artırmak için parçalanmasından sorumlu enzimin geri dönüşümlü (terapötik etki) veya geri dönüşümsüz (toksik etki) bloğunu içeren farklı bir etki mekanizmasına sahiptir; bu nedenle biz bunları kolinerjik reseptör agonistleri olarak tanımlayabilir.

Bu ilaç sınıfının etki mekanizmasını anlamak için öncelikle Asetilkolineesteraz enziminin işleyişini netleştirmek gerekir: iki yeri vardır, asetilkolinin katyonik kısmının etkileşime girdiği negatif yüklü ve sorumlu bir esteraz yeri. asetilkolinin asetilasyonu için. Dolaylı kolin mimetikleri, bu nedenle, enziama'nın anyonik bölgesi ile etkileşime giren katyonik bir kısma ve esteraz bölgesine benzer bir fonksiyonel gruba sahiptir; hangi fonksiyonel gruba bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri şu şekilde ayrılır:

basit alkoller edrofonyum gibi zayıf bağlarla (iyonik veya hidrojen) enzimin aktif bölgesine bağlanan bir kuaterner amonyum grubu ile donatılmış; enzim-inhibitör kompleksi kovalent bağlar içermez, bu nedenle kısa bir süre direnir;
karbamik asit esterleri neostigimin gibi kuaterner amonyum grupları veya üçüncül amin grupları taşıyan alkollere sahiptir. Karbamillenmiş enzimin kovalent bağı çok dirençli olmasına rağmen (6 saate kadar); ancak bu tersine çevrilebilir bir süreçtir;
fosforik asidin organik türevleri (organ fosfatlar), başlangıçta enzime bağlanır ve hidrolize edilir, sonuç aktif bölgede fosforile bir enzimdir.Fosfor-enzim bağı son derece stabildir ve hidroliz çok uzun zaman alır (yüzlerce saat); ayrıca fosforile enzim “yaşlanma” sürecine girebilir, bu, inhibitörün iki oksijen-fosfor bağından birinin kırılması ve fosfor-enzim bağının daha da güçlendirilmesi anlamına gelir. Yaşlanma hızı, fosfat organının kimyasal yapısına göre değişir, örneğin en tehlikeli kimyasal silahların bileşenleri olan sinir gazları, son derece kısa bir yaşlanma süresine sahiptir.Pralidoksim gibi güçlü nükleofilik maddeler fosforu parçalayabilir. -enzim bağı, yaşlanma gerçekleşmeden önce uygulandıkları sürece. Birçok organ fosfatı, yağda yüksek oranda çözünen sıvılardır, bu nedenle cilt, akciğerler, gastrointestinal sistem ve konjonktiva tarafından iyi emilir; bu da onları insanlar için oldukça tehlikeli yapar, ancak insektisitler ve pestisitler kadar eşit derecede etkilidir Toksik bir etkiye dönüşen önemli etki süresi nedeniyle, organ-fosforik inhibitörler bazen geri dönüşümsüz kolinesteraz inhibitörleri olarak tanımlanırken, edrofonyum ve karbamatlar düşer geri dönüşümlü inhibitörler kategorisine girer. Fosforik bir organ zehirlenmesinin merkezi ve çevresel etkileri vardır: zihinsel karışıklık, koma, artan salgılar, ishal, kusma, kalp aktivitesinin yavaşlaması, bronş daralması, başlangıçtaki vasküler fasikülasyonlar ve kas felçleri; genellikle ölüm, solunum kaslarının tıkanması nedeniyle oluşur.

Doğrudan ve dolaylı kolinerjik agonistlerin ana terapötik kullanımları aşağıdakilerle ilgilidir:

siliyer kasın kasılması yoluyla göz içi basıncını azalttıkları ve sulu mizahın çıkışını kolaylaştırdıkları glokom tedavisi;
bağırsak ve ameliyat sonrası mesane atonisi, bu durumda doktor önce mekanik tıkanıklık olmadığından emin olmalıdır, çünkü tıkanıklıktan önceki kanaldaki basınç artışı perforasyona neden olabilir;
atropin zehirlenmesi durumunda panzehir olarak.

Kolinesteraz inhibitörleri ayrıca miyasteni ve Alzheimer hastalığı gibi çok ciddi hastalıklarda yaygın olarak kullanılmaktadır; ikinci durumda, bilişsel işlevlerden sorumlu beyin bölgelerindeki asetilkolin konsantrasyonunu artırarak hastada bunama başlangıcını yavaşlatırlar. Miyasteni, otoimmün bir sürecin nikotinik reseptörlerin arızalanmasına veya tahrip olmasına yol açtığı iskelet kaslarının nöromüsküler bağlantılarının bir hastalığıdır; başka bir deyişle, kaslar kasılma yeteneğini kaybeder, bu nedenle dolaylı olarak Ach konsantrasyonunu artıran kolino-mimetiklerin uygulanması geçerlidir.
Kolino-mimetik ilaçların kullanımına bağlı en yaygın yan etkiler, muskarinik reseptörlerin aşırı uyarılmasından kaynaklanır, bu nedenle bunlar şu şekilde karakterize edilir: ishal, aşırı terleme, miyoz, mide bulantısı ve acil idrara çıkma.