Aktif maddeler: Lamivudin
Zeffix 100 mg film kaplı tabletler
Paket boyutları için Zeffix prospektüsleri mevcuttur:- Zeffix 100 mg film kaplı tabletler
- Zeffix 5 mg/ml oral solüsyon
Zeffix neden kullanılır? Bu ne için?
Zeffix'in içerdiği etken madde lamivudindir.
Zeffix, yetişkinlerde kronik (uzun süreli) hepatit B enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılır.
Zeffix, hepatit B virüsünü baskılayan ve nükleozid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI'ler) adı verilen bir ilaç grubuna ait olan bir antiviral ilaçtır.
Hepatit B'ye karaciğeri enfekte eden, kronik (uzun süreli) bir enfeksiyona neden olan ve karaciğere zarar verebilen bir virüs neden olur. Zeffix, karaciğeri hasar görmüş ancak yine de normal işlev gören kişilerde (kompanse karaciğer hastalığı) ve karaciğeri hasar görmüş ve normal şekilde çalışmayan kişilerde (dekompanse karaciğer hastalığı) diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilir.
Zeffix ile tedavi, vücuttaki hepatit B virüsünün miktarını azaltabilir. Bu, karaciğer hasarında bir azalmaya ve karaciğer fonksiyonunda bir iyileşmeye yol açmalıdır. Zeffix tedavisine herkes aynı şekilde yanıt vermez. Doktorunuz tedavinin etkinliğini düzenli kan testleri ile kontrol edecektir.
Kontrendikasyonlar Zeffix ne zaman kullanılmamalıdır
Zeffix'i almayın
- Lamivudine veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
- Bunun sizin için geçerli olduğunu düşünüyorsanız doktorunuzla konuşun.
Kullanım Önlemleri Zeffix'i almadan önce bilmeniz gerekenler
Zeffix veya diğer benzer ilaçları alan bazı kişilerde ciddi yan etki riski yüksektir. Bu ek risklerin farkında olmanız gerekir:
- Hepatit C gibi başka karaciğer hastalığınız varsa
- Aşırı kiloluysanız (özellikle kadınsanız).
- Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse doktorunuza söyleyiniz. İlacı alırken kan testleri de dahil olmak üzere daha fazla kontrole ihtiyacınız olabilir.
Hepatitinizin kötüleşme riski bulunduğundan, doktorunuzun tavsiyesi olmadan Zeffix'i almayı bırakmayınız.ZEFfix'i kullanmayı bırakırsanız, doktorunuz herhangi bir sorun olup olmadığını kontrol etmek için sizi en az dört ay boyunca izleyecektir. Bu, karaciğer enzim seviyelerinde karaciğer hasarını gösterebilecek herhangi bir artışı kontrol etmek için kan örnekleri almayı içerecektir. Zeffix'in nasıl alınacağı hakkında daha fazla bilgi için bölüm 3'e bakın.
Diğer insanların korunması
Hepatit B enfeksiyonu, enfeksiyonu olan kişilerle cinsel ilişki yoluyla veya enfekte kanın aktarılması yoluyla (örneğin, enjeksiyon iğnelerinin değiştirilmesi yoluyla) yayılır. Zeffix, hepatit B enfeksiyonunun diğer insanlara bulaşmasını engellemeyecektir. Diğer insanları hepatit B enfeksiyonundan korumak için:
- oral veya nüfuz edici seks için prezervatif kullanın.
- kanla temas riskini almayın - örneğin iğneleri değiştirmeyin.
Etkileşimler Zeffix'in etkisini hangi ilaçlar veya yiyecekler değiştirebilir?
Bitkisel ilaçlar veya reçetesiz satın alınan diğer ilaçlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Zeffix kullanırken yeni bir ilaç alıyorsanız bunu doktorunuza veya eczacınıza söylemeyi unutmayınız. Bu ilaçlar Zeffix ile birlikte alınmamalıdır:
- HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan lamivudin içeren diğer ilaçlar (bazen AIDS virüsü olarak adlandırılır)
- HIV enfeksiyonu veya hepatit B virüsü enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan emtrisitabin
- Tüylü hücreli lösemi tedavisinde kullanılan kladribin
- Bu ilaçlardan herhangi biriyle tedavi görüyorsanız doktorunuza söyleyiniz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Gebelik
Hamileyseniz, şüpheleniyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız:
- Hamilelik sırasında Zeffix almanın risklerini ve yararlarını doktorunuzla tartışın.Doktorunuzun tavsiyesi olmadan Zeffix'i almayı bırakmayın.
Besleme zamanı
Zeffix anne sütüne geçebilir. Emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız:
- Zeffix'i almadan önce doktorunuzla konuşun.
Araç ve makine kullanma
Zeffix, araç ve makine kullanma yeteneğinizi etkileyebilecek şekilde kendinizi yorgun hissetmenize neden olabilir.
- Kendinizi yorgun hissediyorsanız araç veya makine kullanmayınız.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Zamanı Zeffix Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Doktorunuzla sürekli iletişim halinde olun
Zeffix, hepatit B enfeksiyonunun kontrolüne yardımcı olur.Enfeksiyonu kontrol altına almak ve hastalığın kötüleşmesini önlemek için her gün almanız gerekir.
- Doktorunuzla iletişim halinde olun ve doktorunuzun tavsiyesi olmadan Zeffix'i almayı bırakmayın.
Alınacak miktar
Normal Zeffix dozu günde bir tablettir (100 mg lamivudin).
Böbrek problemleriniz varsa doktorunuz daha düşük bir doz reçete edebilir. Önerilen dozdan daha düşük bir doz ihtiyacı olan veya tablet alamayan kişiler için oral Zeffix solüsyonu mevcuttur.
- Bu sizin için geçerliyse doktorunuzla konuşun.
Halihazırda HIV enfeksiyonu için lamivudin içeren başka bir ilaç alıyorsanız, Zeffix'in lamivudin dozu (100 mg) tedavi için yeterli olmadığından doktorunuz sizi daha yüksek dozda (genellikle günde iki kez 150 mg) tedavi etmeye devam edecektir. HIV enfeksiyonu. HIV tedavinizi değiştirmeyi planlıyorsanız, önce bu değişiklik hakkında doktorunuzla konuşun.
Tableti bütün olarak suyla yutunuz. Zeffix yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
Zeffix'i kullanmayı unutursanız
Bir doz almayı unutursanız, hatırladığınız anda onu alınız. Ardından tedaviye eskisi gibi devam edin. Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.
Zeffix'i almayı bırakmayın
Doktorunuza danışmadan Zeffix almayı kesmemelisiniz Hepatitinizin kötüleşme riski vardır (bkz. Bölüm 2). Zeffix'i almayı bıraktığınızda, doktorunuz herhangi bir sorun olup olmadığını kontrol etmek için sizi en az dört ay boyunca izleyecektir. Bu, karaciğer enzim seviyelerinde karaciğer hasarını gösterebilecek herhangi bir artışı kontrol etmek için kan örnekleri almayı içerecektir.
Aşırı doz Zeffix'i çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Zeffix'in kazara çok fazla alınmasının ciddi sorunlara yol açması olası değildir.Yanlışlıkla çok fazla alırsanız, doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz veya daha fazla tavsiye için en yakın hastanenin acil servisine başvurunuz.
Yan Etkiler Zeffix'in yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Zeffix'in klinik denemelerinde yaygın olarak bildirilen yan etkiler yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ağrısı, baş ağrısı, mide rahatsızlığı ve ağrı, mide bulantısı, kusma ve ishal, karaciğer enzimlerinde ve enzimlerde artış, kaslardaki ürünler (aşağıya bakınız).
Alerjik reaksiyon
Bunlar nadirdir (1000 kişiden 1'ini etkileyebilir). İşaretler şunları içerir:
- göz kapaklarının, yüzün veya dudakların şişmesi
- yutma veya nefes almada zorluk.
- Bu semptomları yaşarsanız derhal doktorunuza başvurun. Zeffix'i almayı bırak.
Zeffix'in neden olduğuna inanılan yan etkiler
Kan testlerinde ortaya çıkabilecek çok yaygın bir yan etki (bunlar 10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):
- Karaciğerde iltihaplanma veya hasar belirtisi olabilen bazı karaciğer enzimlerinin (transaminazlar) düzeyinde artış.
Yaygın bir yan etki (bunlar 10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- kramplar ve kas ağrıları
- vücudun herhangi bir yerinde döküntü veya kurdeşen
Kan testlerinde ortaya çıkabilecek yaygın bir yan etki:
- doku hasarının bir işareti olabilen kaslarda üretilen bir enzimin (kreatin fosfokinaz) seviyesindeki artış.
Çok seyrek görülen bir yan etki (bunlar 10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- laktik asidoz (kanda aşırı laktik asit).
Diğer yan etkiler
Diğer yan etkiler çok az sayıda insanda görülmüştür ancak bunların kesin sıklığı bilinmemektedir:
- kas dokusunun bozulması
- Zeffix durdurulduktan sonra veya tedavi sırasında hepatit B virüsü Zeffix'e dirençli hale gelirse karaciğer hastalığının kötüleşmesi Bazı kişilerde ölümcül olabilir.
Kan testlerinde ortaya çıkabilecek bir yan etki:
- kan pıhtılaşmasında rol oynayan hücre sayısında azalma (trombositopeni).
Yan etkiler yaşıyorsanız
- doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Bu, bu broşürde listelenmeyen olası yan etkileri içerir.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek, bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı karton ve blister üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.
30°C'nin üzerinde saklamayın.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Diğer bilgiler
Zeffix'in içeriği
Aktif bileşen lamivudindir. Her film kaplı tablet 100 mg lamivudin içerir.
Diğer bileşenler şunlardır: mikrokristal selüloz, sodyum nişasta glikolat, magnezyum stearat, hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol 400, polisorbat 80, sentetik sarı ve kırmızı demir oksitler.
Zeffix'in görünüşü ve paketin içeriği
Zeffix film kaplı tabletler, 28 veya 84 tabletlik alüminyum kabarcıklar içeren güvenlik mühürlü kartonlarda sağlanır.
Tabletler karamel renkli, film kaplı, kapsül şeklinde, bikonvekstir, bir yüzünde "GX CG5" baskısı vardır.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FİLM KAPLI ZEFFIX 100 MG TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Zeffix film kaplı tabletler 100 mg lamivudin içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Karamel renkli, film kaplı, kapsül şeklinde, bikonveks, bir yüzünde "GX CG5" baskılı.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Zeffix, yetişkin hastalarda kronik hepatit B tedavisi için endikedir:
• aktif viral replikasyon kanıtı, kalıcı olarak yükselmiş serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif karaciğer iltihabı ve/veya fibrozunun histolojik kanıtı ile kompanse karaciğer hastalığı. Lamivudin tedavisine başlanması, yalnızca dirence karşı daha yüksek genetik bariyere sahip alternatif bir antiviral ajanın kullanımı mevcut veya uygun olmadığında düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).
• lamivudine çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajanla kombinasyon halinde dekompanse karaciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.2).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
Zeffix tedavisi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Yetişkinler: Önerilen Zeffix dozu günde bir kez 100 mg'dır.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, direnç riskini azaltmak ve hızlı viral baskılamayı sağlamak için lamivudin her zaman lamivudine çapraz direnç olmaksızın ikinci bir antiviral ajanla birlikte kullanılmalıdır.
Tedavi süresi: Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.
• sirozu olmayan HBeAg pozitif kronik hepatit B (KHB) olan hastalarda, HBeAg serokonversiyonunun (HBeAg ve HBV DNA'nın HBeAb saptanmasıyla birlikte kaybolması) doğrulanmasından sonra en az 6-12 ay süreyle tedavi uygulanmalıdır. virolojik nüks veya HBsAg serokonversiyonu veya etkinlik kaybı oluşana kadar (bkz. bölüm 4.4). Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri, herhangi bir geç virolojik nüksü saptamak için tedavinin kesilmesinden sonra düzenli olarak izlenmelidir.
• Sirozu olmayan HBeAg negatif KHB (pre-core mutantlar) olan hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı kanıtı varsa verilmelidir. Uzun süreli tedavide, seçilen tedavinin devamının hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli izleme önerilir.
• dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli yapılan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez (bkz. bölüm 5.1).
Zeffix'in kesilmesinin ardından hastalar, tekrarlayan hepatit açısından periyodik olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Klinik direnç: Hem HBeAg pozitif hem de HBeAg negatif KHB'li hastalarda, HBV'nin YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) mutantının gelişimi, karşılaştırıldığında HBV DNA ve ALT'de bir artışla kanıtlanan, lamivudine karşı terapötik yanıtın azalmasına yol açabilir. tedavide önceki seviyelere Lamivudin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda direnç riskini azaltmak için, tedavinin 24. haftasında veya daha fazlasında HBV DNA saptanabilir durumda kalırsa tedavi modifikasyonu düşünülmelidir. -lamivudine direnç (bkz. bölüm 5.1).
Özel popülasyonlar
Pediatrik popülasyon
Zeffix'in çocuklar ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir Mevcut veriler bölüm 4.4 ve 5.1'de açıklanmıştır, ancak pozolojiye ilişkin herhangi bir öneri yapılamaz.
Böbrek yetmezliği
Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, azalmış renal klirens nedeniyle lamivudin serum konsantrasyonları (EAA) artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi 50 ml/dakika'nın altında olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerekliyse, Zeffix oral solüsyonu kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız).
Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda Zeffix dozu.
* 5 mg/ml lamivudin içeren Zeffix oral solüsyon.
Aralıklı hemodiyaliz (haftada 2-3 kez 4 saat diyaliz veya daha kısa bir süre için) uygulanan hastalardaki mevcut veriler, kreatinin klerensini telafi etmek için ilk lamivudin dozunun azaltılmasından sonra, diyaliz sırasında başka hiçbir lamivudin dozu olmadığını göstermektedir. gerekli doz değişiklikleri.
karaciğer yetmezliği
Nakil bekleyen ilerlemiş karaciğer hastalığı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği eşlik etmedikçe karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Uygulama yöntemi
Zeffix yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Lamivudin, kompanse kronik hepatit B'li çocuklara (2 yaş ve üzeri) ve ergenlere verilmiştir. Bununla birlikte, veri sınırlamaları nedeniyle, bu hasta popülasyonunda lamivudin uygulaması şu anda önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).
Eşzamanlı Delta hepatiti veya hepatit C enfeksiyonu olan hastalarda lamivudinin etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması önerilir.
Lamivudin'in HBeAg negatif (pre-core mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere eşzamanlı immünosupresif rejimler alan hastalarda kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.Lamivudin bu tür hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Zeffix tedavisi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitif hastalarda 6 ayda bir HBeAg değerlendirilmelidir.
Hepatit alevlenmesi
Tedavi sırasında alevlenme: Kronik hepatit B'nin spontan alevlenmeleri nispeten yaygındır ve serum ALT'sinde geçici yükselmeler ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan sonra bazı hastalarda serum ALT seviyeleri yükselirken serum HBV DNA seviyeleri düşebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'deki bu yükselmelere genellikle artan serum bilirubin konsantrasyonları veya hepatik dekompansasyon belirtileri eşlik etmemiştir.
Uzun süreli tedavi ile, lamivudine duyarlılığı azaltılmış HBV viral alt popülasyonları (HBV YMDD mutantı) tanımlanmıştır.Bazı hastalarda HBV YMDD mutantının gelişimi, esas olarak yüksek serum değerleri ALT ve HBV'nin geri dönüşü ile kanıtlanan hepatit alevlenmesine yol açabilir. DNA (bkz. bölüm 4.2). HBV YMDD mutantının bulunduğu hastalarda, lamivudine çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajanın eklenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).
Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenme: hepatit B tedavisini bırakan hastalarda hepatitin akut alevlenmesi gözlendi ve genellikle serum ALT'sindeki artış ve HBV-DNA'nın yeniden ortaya çıkmasıyla kanıtlandı. Aktif takip tedavisi olmayan kontrollü faz III çalışmalarda, tedaviden sonra (başlangıç değerinin üç katından fazla) ALT yükselmelerinin insidansı, lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (%21), plasebo alanlara (%8) göre daha yüksekti. , bilirubin yükselmeleri ile ilişkili tedavi sonrası yükselmeleri olan hastaların yüzdesi her iki tedavi grubunda daha düşük ve benzerdi.Tedavi sonrası ALT yükselmelerinin sıklığı hakkında daha fazla bilgi için bölüm 5.1'deki Tablo 3'e bakın.Lamivudin ile tedavi edilen hastalar için, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğu tedaviden 8 ila 12 hafta sonra meydana geldi. Çoğu olay kendi kendini sınırladı, ancak meydana geldi. bazı ölümler gözlendi. Zeffix tedavisi kesilirse, hastalar hem klinik olarak hem de test yoluyla periyodik olarak izlenmelidir. serum karaciğer fonksiyonunu (ALT ve bilirubin seviyeleri) en az dört ay ve sonrasında klinik uygulamanın gerektirdiği şekilde.
Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenme: Nakil alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar, aktif viral replikasyon açısından yüksek risk altındadır. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu nedeniyle, lamivudinin kesilmesine bağlı olarak hepatitin reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı, ciddi hatta ölümcül dekompansasyona neden olabilir.Bu hastalar hepatit B ile ilişkili klinik, virolojik ve serolojik parametreler açısından izlenmelidir. tedavi sırasında (en az ayda bir) böbrek ve karaciğer fonksiyonu ve antiviral yanıt için ve tedavi herhangi bir nedenle durdurulursa tedaviden sonra en az 6 ay süreyle. İzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin, albümin, BUN, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: HBV antijenleri/antikorları ve mümkünse serum DNA konsantrasyonları "HBV. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar, uygun görüldüğü şekilde daha sık izlenmelidir.
Tedaviden sonra tekrarlayan hepatit kanıtı olan hastalar için, lamivudinin yeniden başlatılmasının yararına ilişkin yeterli veri yoktur.
HIV ko-enfeksiyonu
Lamivudin tedavisi veya lamivudin / zidovudin kombinasyonu alan veya almak üzere olan HIV ko-enfekte hastalarda, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (tipik olarak günde iki kez 150 mg), diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde günde korunmalıdır. Antiretroviral tedavi gerektirmeyen HIV ko-enfekte hastalarda, kronik hepatit B'yi tedavi etmek için tek başına lamivudin kullanıldığında HIV mutasyonu riski vardır.
Hepatit B'nin bulaşması
Lamivudin ile tedavi edilen hamile kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fetal geçişi hakkında bilgi yoktur.Çocuklarda hepatit B virüsüne karşı bağışıklama için önerilen normal prosedürler izlenmelidir.
Hastalara, lamivudin tedavisinin hepatit B virüs bulaşma riskini azalttığının gösterilmediği söylenmeli ve bu nedenle yeterli önlemler alınmaya devam edilmelidir.
Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali
Nükleozid analoglarının kullanımıyla, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili, bazen ölümcül olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) vakaları bildirilmiştir.Zeffix bir nükleozid analoğu olduğundan bu risk göz ardı edilemez. Aminotransferaz seviyelerinde hızlı artış, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/laktik asidoz varsa nükleozid analogları kesilmelidir.Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi sindirim sistemini etkileyen ciddi olmayan semptomlar laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. . Bazen ölümcül olan ciddi vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği / yağlı karaciğer hastalığı, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve yağlı karaciğer hastalığı (bazı ilaçlar ve alkol dahil) için bilinen diğer risk faktörleri olan hastalara (özellikle obez kadınlara) nükleozid analogları reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Eşzamanlı olarak hepatit C ile enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar özel bir risk oluşturabilir. Bu tür hastalar dikkatle takip edilmelidir.
mitokondriyal disfonksiyon
Hem nükleosit hem de nükleotit analoglarının olduğu gösterilmiştir. canlıda o laboratuvar ortamında değişen derecelerde mitokondriyal hasara neden olur. Nükleozid analoglarına maruz kalan yenidoğanlarda mitokondriyal disfonksiyon vakaları bildirilmiştir. rahimde ve/veya doğumdan sonra. Bildirilen ana yan etkiler hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlaktatemi ve hiperlipazemidir). Gecikmiş başlangıçlı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyonlar, davranışsal anormallikler) bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Maruz kalan her çocuk rahimde nükleozid ve nükleotid analoglarına karşı, klinik ve laboratuvar takibine tabi tutulmalı ve ilgili belirti ve semptomların ortaya çıkması durumunda olası mitokondriyal disfonksiyon için iyice izlenmelidir.
Zeffix, lamivudin içeren diğer ilaçlarla veya emtrisitabin içeren ilaçlarla birlikte alınmamalıdır.
Lamivudin ile kladribin kombinasyonu önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Metabolik etkileşimlerin olasılığı, sınırlı metabolizma, düşük plazma protein bağlanması ve maddenin değişmemiş formunda neredeyse tamamen renal eliminasyonu nedeniyle düşüktür.
Lamivudin ağırlıklı olarak aktif katyonik sekresyon ile elimine edilir. Özellikle birincil eliminasyon yolu, örneğin trimetoprim gibi organik katyon taşıma sistemi yoluyla aktif renal sekresyon ise, birlikte uygulanan diğer tıbbi ürünlerle etkileşim olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Diğer tıbbi ürünler (örn. ranitidin, simetidin) bu mekanizma ile yalnızca kısmen elimine edilir ve lamivudin ile etkileşime girdiği gösterilmemiştir.
Esas olarak aktif organik anyon sistemi veya glomerüler filtrasyon yoluyla atılan maddeler, lamivudin ile klinik olarak anlamlı etkileşimlere pek yol açmaz. 160 mg / 800 mg trimetoprim / sülfametoksazol uygulaması, lamivudin plazma seviyelerinde yaklaşık %40'lık bir artışa neden olur. Lamivudinin trimetoprim veya sülfametoksazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Bununla birlikte, hastada böbrek yetmezliği olmadıkça, lamivudin doz modifikasyonu gerekli değildir.
Lamivudin ile kombinasyon halinde uygulandığında zidovudinin Cmax'ında (%28) hafif bir artış gözlendi; bununla birlikte, genel maruziyet (EAA) önemli ölçüde değişmemiştir Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 5.2).
Lamivudin, iki tıbbi ürün birlikte uygulandığında alfa-interferon ile herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermez, ancak resmi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Kladribin: laboratuvar ortamında lamivudin, kladribinin hücre içi fosforilasyonunu inhibe ederek, klinik ortamda kombine edildiğinde kladribinin potansiyel etkinlik kaybı riskine yol açar.
Bazı kanıtlar ayrıca lamivudin ve kladribin arasında olası bir etkileşimi de desteklemektedir. Bu nedenle, lamivudinin kladribin ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Hamile kadınlarla ilgili büyük miktarda veri (1000'den fazla maruz kalma vakası), malformasyonlarla ilgili herhangi bir toksisiteyi göstermez. Zeffix, klinik olarak ihtiyaç duyulduğunda hamilelikte kullanılabilir.
Lamivudin ile tedavi edilen ve daha sonra hamile kalan hastalarda, lamivudin tedavisinin kesilmesini takiben hepatitin tekrarlama olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.
Besleme zamanı
HIV tedavisi gören 130'dan fazla anne/çocuk çiftine göre, HIV tedavisi gören annelerin emzirilen bebeklerindeki lamivudin serum konsantrasyonları çok düşüktür (anne serum konsantrasyonlarının yaklaşık %0.06-4'ü) ve anne sütü ile beslendikçe tedricen saptanamayan seviyelere düşer. bebekler 24 haftaya ulaşır. Emzirilen bir bebek tarafından alınan toplam lamivudin miktarı çok düşüktür ve bu nedenle, bu muhtemelen, optimalin altında bir antiviral etki uygulayan maruziyetlere yol açacaktır. Bebek doğumda hepatit B'nin önlenmesi için yeterince yönetiliyorsa ve anne sütündeki düşük lamivudin konsantrasyonunun emzirilen bebeklerde istenmeyen etkilere yol açtığına dair bir kanıt yoksa, anne hepatit B emzirme için bir kontrendikasyona yol açmaz. HBV için lamivudin ile tedavi edilen emziren annelerde, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin anne için yararı dikkate alınarak düşünülmelidir. Yeterli profilaksiye rağmen HBV'nin anneden bulaşması varsa, yenidoğanda lamivudine dirençli mutantların ortaya çıkma riskini azaltmak için emzirmeye ara verilmesi düşünülmelidir.
Doğurganlık
Veri yok.
mitokondriyal disfonksiyon
Hem nükleosit hem de nükleotit analoglarının olduğu gösterilmiştir. canlıda o laboratuvar ortamında değişen derecelerde mitokondriyal hasara neden olur. Nükleozid analoglarına maruz kalan yenidoğanlarda mitokondriyal disfonksiyon vakaları bildirilmiştir. rahimde ve/veya doğumdan sonra (bkz. bölüm 4.4).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Advers reaksiyonların ve laboratuvar anormalliklerinin insidansı (ALT ve CPK'deki yükselmeler hariç, aşağıya bakınız), plasebo ile tedavi edilen hastalar ile lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ağrısı ve bademciklerde rahatsızlık, baş ağrısı, karın ağrısı veya krampları, mide bulantısı, kusma ve ishaldir.
Advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir.Sıklık kategorileri yalnızca lamivudin ile en azından muhtemelen nedensel olarak ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlara atanır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 a
Advers reaksiyonlara atanan sıklık kategorileri temel olarak 100 mg lamivudin ile tedavi edilen toplam 1171 kronik hepatit B hastasını içeren klinik çalışmalardan elde edilen deneyimlere dayanmaktadır.
* Lamivudin grubundaki faz III klinik çalışmalarda gözlenen sıklık, plasebo grubunda gözlenenden daha fazla değildi.
HIV ile enfekte hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B'li hastalarda, lamivudin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında hiçbir fark gözlenmemiştir.
HIV hastalarında nükleozid analogları ile kombinasyon tedavisi sırasında, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili, bazen ölümcül olabilen laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.
Hepatit B için lamivudin ile tedavi edilen hastalarda nadir laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.
04.9 Doz aşımı
Akut hayvan toksisite çalışmalarında özellikle yüksek dozlarda lamivudin uygulaması herhangi bir organ toksisitesine yol açmamıştır. İnsanlarda akut oral doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri vardır.Ölüm olmadı ve hasta iyileşti.Doz aşımını takiben herhangi bir spesifik belirti veya semptom tanımlanmadı.
Doz aşımı durumunda hasta izlenmeli ve uygun standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Sürekli hemodiyaliz, çalışılmamış olmasına rağmen, lamivudin diyalize edilebilir olduğundan doz aşımı tedavisinde kullanılabilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler ters transkriptaz inhibitörleri.
ATC kodu: J05AF05.
Lamivudin, test edilen tüm hücre dizilerinde ve deneysel olarak enfekte olmuş hayvanlarda hepatit B virüsüne karşı aktif olan bir antiviral ajandır.
Hem sağlıklı hem de enfekte hücrelerde lamivudin, ana ürünün aktif formu olan trifosfat türevine (TP) metabolize edilir. Hepatositlerde trifosfatın hücre içi yarı ömrü 17-19 saattir. laboratuvar ortamında. Lamivudin-TP, viral HBV polimeraz için bir substrat görevi görür.
Daha fazla viral DNA'nın oluşumu, lamivudin-TP'nin zincire dahil edilmesi ve ardından sonlandırılmasıyla bloke edilir.
Lamivudin-TP, deoksinükleotitlerin normal hücresel metabolizmasına müdahale etmez. Aynı zamanda memeli DNA polimerazları alfa ve betanın sadece zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin-TP'nin memeli hücrelerinin DNA içeriği üzerinde çok az etkisi vardır.
Maddelerin mitokondriyal yapı ve DNA içeriği ve işlevi üzerindeki potansiyel etkilerine ilişkin tahlillerde, lamivudinin kayda değer toksik etkilerinin olmadığı bulundu. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltma potansiyeli çok düşüktür, mitokondriyal DNA'ya kalıcı olarak dahil edilmez ve mitokondriyal DNA polimeraz gama inhibitörü olarak hareket etmez.
Klinik deneyim
HBeAg pozitif KHB ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: Kontrollü çalışmalarda, bir yıllık lamivudin tedavisi HBV DNA replikasyonunu önemli ölçüde bastırdı [hastaların %34-57'si test saptama sınırlarının altındaydı (Abbott Genostics solüsyon hibridizasyon testi, Knodell'in histolojik aktivite indeksine [HAI] göre 2 puanlık LLOD) ve fibrozise ilerlemede azalma (hastaların %3-17'sinde) ve siroza ilerlemede azalma.
İlk 1 yıllık kontrollü çalışmalarda HBeAg serokonversiyonunu sağlayamayan hastalarda iki yıl daha uzun süreli lamivudin tedavisi, köprüleme fibrozisinde daha fazla iyileşme gösterdi. HBV YMDD mutantı olan hastalarda 41/82 (%50) hastada karaciğer inflamasyon parametrelerinde iyileşme, HBV YMDD mutantı olmayan 40/56 (%71) hastada iyileşme görüldü. YMDD mutantı olmayan 19/30 (%63) hastada ve mutantı olan 22/44 (%50) hastada köprü fibrozunda iyileşme meydana geldi. YMDD mutantı olmayan hastaların yüzde beşi (3/56) ve YMDD mutantı olan hastaların %13'ü (11/82) tedavi öncesi duruma kıyasla karaciğer inflamasyon parametrelerinde kötüleşme gösterdi. YMDD mutantı olan 4/68 (%6) hastada siroza ilerleme meydana geldi, mutant olmayan hiçbir hastada siroza ilerleme olmadı.
Asyalı hastalarda yapılan genişletilmiş bir tedavi çalışmasında (NUCB3018), 5 yıllık tedavi süresinin sonunda HBeAg serokonversiyon oranı ve ALT normalizasyon oranı %48 (28/58) ve %47 (15/32) olmuştur. ALT seviyeleri yüksek olan hastalarda HBeAg serokonversiyonu arttı; Tedaviden önce ALT değerleri > 2 ULN olan hastaların %77'sinde (20/26) serokonversiyon vardı. 5 yılın sonunda tüm hastalarda HBV DNA düzeyleri ya saptanamayan düzeyde ya da tedavi öncesi düzeylerin altındaydı.
YMDD mutantının varlığına dayalı olarak dağıtılan çalışmadan elde edilen diğer sonuçlar şurada özetlenmiştir:
Tablo 2.
Tablo 2: 5 Yıllık Etkinlik - YMDD Mutantının Varlığına / Yokluğuna Dayalı Sonuçlar (Asya Çalışması) NUCB3018
1 YMDD mutantı olarak işaretlenen hastalar, 5 yıllık süre boyunca en az bir yıllık testte ≥ %5 HBV YMDD mutantı olan hastalardı.YMDD olmayan mutant olarak sınıflandırılan hastalar, yıllık tümünde vahşi HBV virüsü yüzdesi> %95 olan hastalardı. 5 yıllık çalışma süresi boyunca yapılan testler.
Normun 2 üst sınırı
3 Abbott Genostics Solüsyon Hibridizasyon Testi (LLOD pg / mL)
4 Chiron Quantiplex testi (LLOD 0.7 Meq/ml)
YMDD mutantının varlığına dayalı karşılaştırma verileri de histolojik analiz için mevcuttu, ancak sadece üç yıla kadar HBV YMDD mutantı olan hastalarda, 18/39 (%46) nekroinflamatuar aktivitede ve 9/39'da (23) iyileşmeler gösterdi. %) kötüleşti Mutantı olmayan hastalarda, 20/27 (%74) nekroinflamatuar aktivitede iyileşme gösterdi ve 2/27'si (%7) kötüleşti.
HBeAg serokonversiyonunu takiben serolojik yanıt ve klinik remisyon genellikle lamivudin kesildikten sonra devam eder.Ancak serokonversiyonu takiben nüks görülebilir.Uzun süreli bir takip çalışmasında, daha önce serokonversiyon geçirmiş ve lamivudin tedavisini bırakmış hastalarda geç virolojik nüks meydana geldi. Bu nedenle, HBeAg serokonversiyonundan sonra hastalar, serolojik ve klinik yanıtların korunduğunu değerlendirmek için periyodik olarak izlenmelidir.Uzun süreli serolojik yanıt korunur.HBV'nin klinik kontrolünü yeniden sağlamak için lamivudin veya alternatif bir antiviral ilaçla yeniden tedavi düşünülmelidir. .
Bir yılda tedavi kesildikten sonra 16 haftaya kadar takip edilen hastalarda, tedavi sonrası ALT yükselmeleri lamivudin ile tedavi edilenlerde plasebo alanlara göre daha sık görülmüştür. 52. haftada lamivudin tedavisini bırakan hastalarda ve aynı çalışmalarda tedavi süresince plasebo alan hastalarda 52. hafta ile 68. hafta arasındaki ALT yükselmelerinin tedavi sonrası karşılaştırması Tablo 3'te gösterilmiştir. Artan bilirubin seviyeleri ile tedavi ALT yükselmeleri, hem lamivudin hem de plaseboya maruz kalan hastalarda düşük ve benzerdi.
Tablo 3: Yetişkinlerde yapılan 2 plasebo kontrollü çalışmada tedavi sonrası ALT yükselmeleri
* Her hasta bir veya daha fazla kategoride temsil edilebilir
† Değiştirilmiş WHO kriterlerine göre Derece 3 toksisite ile karşılaştırılabilir
ULN = normalin üst sınırı
KHB HBeAg negatif hastalarda deneyim: Ön veriler, lamivudinin HBeAg negatif KHB hastalarındaki etkinliğinin HBeAg pozitif KHB hastalarındakine benzer olduğunu, hastaların %71'inde HBV DNA supresyonunun testin saptama sınırının altında olduğunu, %67 ALT normalizasyonu ve %38'inde iyileşme ile birlikte olduğunu göstermektedir. HAI bir yıllık tedaviden sonra. Lamivudin kesildiğinde, çoğu hasta (%70) viral replikasyonun yeniden başladığını gösterdi. Veriler, lamivudin ile tedavi edilen HBeAg negatif hastalarda uzun süreli bir tedavi çalışmasından (NUCAB3017) elde edilmiştir. Bu çalışmada iki yıllık tedaviden sonra, sırasıyla 30/69 (%43) ve 32/68 (%47) hastada ALT normalizasyonu ve HBV DNA saptanamaz durumdayken, nekroinflamatuar skordaki iyileşme 18/49'da (%37) vurgulanmıştır. ) hastalar. HBV YMDD mutantı olmayan hastalarda, 14/22 (%64) hastada nekroinflamatuar indekste iyileşme görüldü ve 1/22 (%5) hasta tedavi öncesi duruma göre kötüleşti. Mutant olan hastalarda, 4/26 (%15) hasta nekroinflamatuar indekste iyileşme gösterdi ve 8/26 (%31) hasta tedavi öncesi duruma göre kötüleşti, her iki grupta da hiçbir hasta siroza ilerlemedi.
HBV YMDD mutantının acil durum sıklığı ve tedavi yanıtına etkisi: lamivudin monoterapisi, bir yıllık tedaviden sonra hastaların yaklaşık %24'ünde HBV YMDD mutantının seçilmesine yol açar ve bu, 5 yıllık tedaviden sonra %69'a yükselir.HBV YMDD mutantının gelişimi, tedavide önceki seviyelere kıyasla artmış HBV DNA seviyeleri ve ALT yükselmesi, hepatit belirti ve semptomlarının ilerlemesi ve/veya hepatitin kötüleşmesi ile kanıtlandığı üzere, bazı hastalarda tedaviye verilen yanıtta azalma ile ilişkilidir. hepatik nekroenflamasyon indeksleri. HBV YMDD mutantı olan hastaların optimal terapötik yönetimi henüz belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).
Çift kör bir çalışmada, lamivudine karşı virolojik ve biyokimyasal yanıtın azaldığı (n=95) HBV YMDD mutant KHB ve kompanse karaciğer hastalığı (NUC20904) olan hastalarda, mevcut dozda günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksil ilavesi 52 haftalık lamivudin 100 mg rejimi, tek başına lamivudin ile tedavi edilen hastalarda HBV DNA'sında 4.6 log10 kopya/ml'lik medyan azalmaya karşılık 0.3 log10 kopya/ml'lik bir medyan artışa neden olmuştur. ALT düzeylerinin normalleşmesi, tek başına lamivudin ile tedavi edilen hastaların %6'sı (3/47) ile karşılaştırıldığında, kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastaların %31'inde (14/45) meydana geldi. Virolojik ve biyokimyasal yanıtta iyileşmeye devam eden hastalarda 104. haftada tedavinin ikinci yılında kombinasyon tedavisi ile viral baskılanma korunmuştur (takip çalışması NUC20917).
HBV DNA yükselmesi ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapılan retrospektif bir çalışmada, 159 HBeAg pozitif Asyalı hasta lamivudin ile tedavi edilmiş ve ortalama en az 30 ay takip edilmiştir. Lamivudin tedavisinin 6. ayında (24 hafta) HBV DNA seviyeleri 200 kopya/mL'den yüksek olan hastaların YMDD mutantını geliştirme şansı %60'a, HBV DNA düzeyleri daha düşük olanlara kıyasla %8'e sahipti. 24 haftalık lamivudin tedavisi YMDD mutantı geliştirme riski, 1000 kopya/mL (NUCB3009 ve NUCB3018) limitiyle %13'e kıyasla %63'tür.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda plasebo kontrollü çalışmalar yapılmamıştır, çünkü bunlar uygunsuz kabul edilmiştir. Lamivudin'in transplantasyon öncesi ve transplantasyon sırasında uygulandığı kontrolsüz çalışmalarda HBV DNA'nın "etkili baskılanması" ve ALT'nin normalleşmesi gösterilmiştir. HBsAg kaybı ve bir yıllık sağkalım oranı %76-100.
Beklendiği gibi, eşlik eden immünosupresyon nedeniyle, 52 haftalık tedaviden sonra HBV YMDD mutantlarının başlangıç oranı, karaciğer transplantasyonu popülasyonunda bağışıklığı yeterli KHB hastalarına göre (%14 - %32) daha yüksekti (%36 - %64).
Dekompanse karaciğer hastalığı veya karaciğer transplantasyonundan sonra HBV nüksü ve YMDD mutantı olan kırk hasta (HBeAg negatif veya HBeAg pozitif) NUC20904 çalışmasının açık etiketli koluna kaydedilmiştir. 52 hafta boyunca 100 mg, HBV DNA'da 4.6 log10 kopya / ml'lik bir medyan azalma gösterdi.Bir yıllık tedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda da bir iyileşme oldu. 104. haftada tedavinin ikinci yılında ve çoğu hastada karaciğer fonksiyonu belirteçlerinde iyileşme görüldü ve klinikten yarar sağlamaya devam etti.
İlerlemiş fibroz veya sirozlu KHB hastalarında deneyim: Klinik olarak kompanse kronik hepatit B ve histolojik olarak doğrulanmış fibrozis veya sirozu olan 651 hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, lamivudin tedavisi (ortalama süre 32 ay) genel hastalık progresyon seviyesini önemli ölçüde azaltmıştır (lamivudin için 34/436, lamivudin için %7.8'e karşı 38/ 215, plasebo için %17.7, p = 0.001), artan Child-Pugh değerlerine sahip hastaların oranında önemli bir azalma ile gösterilmiştir (15/436, %3, 19/215'e karşı %8,8, p = 0.023) veya hepatoselüler karsinom geliştirenler (17/436, %3.9'a karşı 16/215, %7.4, p = 0.047). Lamivudin grubundaki genel hastalık progresyon oranı, HBV YMDD mutantı (23/209, %11) varlığına sahip deneklerde, HBV YMDD mutantı (11/221, %5) bulunmayanlara kıyasla daha yüksekti. Bununla birlikte, lamivudin grubundaki YMDD mutant deneklerinde hastalık ilerlemesi, plasebo grubundaki hastalık ilerlemesinden daha düşüktü (sırasıyla 23/209, %11'e karşı 38/214, %18). Doğrulanmış HBeAg serokonversiyonu, lamivudin ile tedavi edilen deneklerin %47'sinde (118/252) meydana geldi ve lamivudin alan deneklerin %93'ünde (320/345) HBV DNA negatif oldu (VERSANT [versiyon 1], bDNA testi, LLOD
Çocuklarda ve ergenlerde deneyim: Lamivudin, 2-17 yaş arası 286 hasta üzerinde yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, kompanse KHB'si olan çocuklara ve ergenlere uygulanmıştır. Bu popülasyon çoğunlukla minimal hepatit B'li çocuklardan oluşuyordu. 2 ila 11 yaş arası çocuklarda günde bir kez 3 mg / kg'lık bir doz (günde maksimum 100 mg'a kadar) ve 12 yaş ve üzerindeki ergenlerde günde bir kez 100 mg'lık bir doz kullanılmıştır. Bu tahlilin daha fazla doğrulanması gerekiyor. Plasebo ve lamivudin grupları arasındaki HBeAg serokonversiyon indekslerindeki (HBeAg ve HBV DNA'nın HBeAb saptanmasıyla kaybolması) arasındaki fark, bu popülasyonda istatistiksel olarak anlamlı değildi (bir yıl sonra indeksler, plasebo grubuna karşı %13 (12/95) idi). Lamivudin grubu için %22 (42/191); p = 0.057) HBV YMDD mutantının insidansı erişkinlerde gözlenene benzerdi, 52. haftada %19'dan sürekli tedavi edilen hastalarda %45'e kadar 24 ay boyunca.
05.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim: Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin yetişkinlerde biyoyararlanımı normalde %80 ile %85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonunun (Cmax) ortalama zirveye ulaşma süresi (Tmax) yaklaşık 1 saattir. Terapötik dozlarda, yani 100 mg/gün, Cmax 1.1-1.5 mcg/ml mertebesindedir ve minimum değerler 0.015-0.020 mcg/ml'dir.
Lamivudinin gıda ile birlikte uygulanması, Tmaks'ta bir gecikmeye ve Cmaks'ta bir azalmaya (%47'ye kadar azaltılmış) neden olur. Bununla birlikte, emilen lamivudin oranı (EAA'dan hesaplanan) etkilenmediğinden, lamivudin aç veya tok karnına uygulanabilir.
Dağılım: İntravenöz uygulamayı takiben yapılan çalışmalar, ortalama dağılım hacminin 1.3 l/kg olduğunu göstermektedir. Lamivudin, terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik sergiler ve albümine düşük bir plazma bağlanma yüzdesi sergiler.
Sınırlı veriler, lamivudinin merkezi sinir sistemine girdiğini ve beyin omurilik sıvısına ulaştığını göstermektedir. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra BOS ve serumdaki lamivudin konsantrasyonu arasındaki ortalama oran, yaklaşık 0.12'dir.
Biyotransformasyon: Lamivudin değişmeden, esas olarak böbrek yoluyla atılır. Sınırlı hepatik metabolizma (%5-10) ve plazma protein bağlanmasının azalması nedeniyle, diğer maddelerin lamivudin ile metabolik etkileşim olasılığı düşüktür.
Eliminasyon: Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0,3 l/saat/kg'dır. Gözlenen ortalama eliminasyon süresi 5 ila 7 saat arasındadır. Lamivudin, ağırlıklı olarak idrarda glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyon taşıma sistemi) ile değişmeden atılır. Renal klirens, lamivudin eliminasyonunun %70'ini oluşturur.
Özel hasta kategorileri:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermektedir.Kreatinin klerensi 50 ml/dk'nın altında olan hastalarda doz azaltılması gereklidir (bkz. bölüm 4.2).
Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Karaciğer nakli hastalarına ilişkin sınırlı veriler, hepatik dekompansasyonun böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik etmedikçe lamivudin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.
Lamivudinin farmakokinetik profiline dayanarak, kreatinin klerensi 50 ml/dk'nın altında olan hastaları hariç tutarsak, yaşlı hastalarda normal yaşlanmanın böbrek fonksiyonunda azalma ile birlikte lamivudine maruziyeti üzerinde önemli bir klinik etkisinin olmadığı düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Hayvan toksisite çalışmalarında, lamivudin'in yüksek dozlarda uygulanması herhangi bir ilgili organ toksisitesi ile ilişkilendirilmemiştir. Daha yüksek dozlarda, karaciğer ve böbrek fonksiyonu göstergeleri üzerinde minör etkilerin yanı sıra karaciğer ağırlığında ara sıra azalmalar gözlenmiştir.
Eritrosit ve nötrofil sayısındaki azalma, muhtemelen klinik olarak en alakalı etki olarak tanımlandı ve bu olaylar klinik çalışmalarda nadiren rapor edildi.
Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik değildi, ancak birçok nükleozid analogu gibi sitogenetik testte aktivite sergiledi laboratuvar ortamında ve fare lenfoma testinde. Lamivudin genotoksik değildir canlıda klinik ortamda beklenen plazma düzeylerinden yaklaşık 60-70 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarını indükleyen dozlarda. Mutajenik aktivite olarak laboratuvar ortamında lamivudin testi ile doğrulanmadı canlıdalamivudinin tedavi altındaki hastalar için genotoksik bir risk oluşturmasının beklenmediği sonucu çıkar.
Hayvan üreme çalışmaları, teratojenisite veya erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir.Lamivudin, insanlarda elde edilenlerle karşılaştırılabilir maruziyet seviyelerinde, hamile tavşanlara uygulandığında, erken embriyo ölümünü indükler.Bu, çok yüksek sistemik maruziyetlerde bile sıçanlarda meydana gelmez. .
Sıçanlarda ve farelerde lamivudin ile uzun süreli karsinojenisite çalışmalarının sonuçları herhangi bir kanserojen potansiyel göstermedi.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
tabletin çekirdeği:
Mikrokristal selüloz
Sodyum nişasta glikolat
Magnezyum stearat
Tablet kaplama:
hipromelloz
Titanyum dioksit
Makrogol 400
polisorbat 80
Sentetik sarı ve kırmızı demir oksitler
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
30 ° C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklayın.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Al / PVC blisterlerde 28 veya 84 film kaplı tablet içeren paket.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Kullanılmayan ilaçlar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Glaxo Grup Ltd.
980 Büyük Batı Yolu
Brentford
orta seks
TW8 9GS
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/99/114/001
034506016
AB / 1/99/114/002
034506028
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 29 Temmuz 1999
Son yenileme tarihi: 27 Ağustos 2009
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Ocak 2014
