Mabthera - Paket Broşürü

Endikasyonlar Kontrendikasyonlar Kullanım Önlemleri Etkileşimler Uyarılar Dozaj ve kullanım yöntemi İstenmeyen Etkiler Raf Ömrü ve Depolama

Aktif maddeler: Rituksimab

MabThera 100 mg infüzyonluk çözelti konsantresi

Mabthera paket ekleri, paket boyutları için mevcuttur:

• MabThera 100 mg infüzyonluk çözelti konsantresi
• MabThera 500 mg infüzyonluk çözelti konsantresi
• Subkutan enjeksiyon için MabThera 1400 mg solüsyon

Endikasyonlar Mabthera neden kullanılır? Bu ne için?

MabThera nedir

MabThera, B lenfositleri adı verilen belirli beyaz kan hücrelerinin yüzeyine bağlanan "monoklonal antikor" adı verilen bir protein türü olan "rituksimab" etkin maddesini içerir.Rituximab bu hücrelerin yüzeyine bağlandığında onları öldürür.

MabThera ne için kullanılır?

MabThera yetişkinlerde birçok farklı durumu tedavi etmek için kullanılabilir. Doktorunuz aşağıdakileri tedavi etmek için MabThera'yı reçete edebilir:

a) Hodgkin dışı lenfoma

Hodgkin dışı lenfoma, özel bir beyaz kan hücresi türü olan B lenfositlerini içeren lenf dokusunun (bağışıklık sisteminin bir parçası) bir hastalığıdır.

MABTHERA, monoterapi (tek başına) olarak veya topluca 'kemoterapi' adı verilen diğer ilaçlarla birlikte verilebilir.

Tedavinin etkili olduğu kanıtlanan hastalarda, başlangıç ​​tedavisi tamamlandıktan sonra MABTHERA idame tedavisi olarak 2 yıl kullanılabilir.

b) Kronik lenfatik lösemi

Kronik lenfositik lösemi (KLL), yetişkin lösemisinin en yaygın şeklidir.KLL, kemik iliğinden köken alan ve lenf düğümlerinde olgunlaşan belirli bir lenfosit olan B hücresini içerir. esas olarak kemik iliğinde ve kanda birikir.Bu anormal B lenfositlerinin çoğalması, sahip olabileceğiniz semptomların nedenidir.MabThera, kemoterapi ile birlikte biyolojik işlemlerle vücuttan yavaş yavaş uzaklaştırılan bu hücreleri yok eder.

c) Romatoid artrit

MabThera, romatoid artrit tedavisinde kullanılır.Romatoid artrit, eklemleri etkileyen bir hastalıktır. B lenfositleri, sahip olduğunuz bazı semptomlardan sorumludur. MabThera, diğer ilaçları denemiş ancak çalışmayı bırakan, yeterince iyi çalışmayan veya yan etkilere neden olan kişilerde romatoid artriti tedavi etmek için kullanılır. MabThera genellikle metotreksat adı verilen başka bir ilaçla birlikte alınır. MabThera, romatoid artritin neden olduğu eklem hasarını yavaşlatır. ve normal günlük aktiviteleri gerçekleştirme yeteneğini arttırır.

MabThera'ya en iyi yanıt, romatoid faktör (RF) ve/veya anti-siklik sitrüline peptit (anti-CCP) için pozitif kan testi olanlarda görülmüştür. Her iki test de romatoid artritte genellikle pozitiftir ve tanıyı doğrulamaya yardımcı olur.

d) Polianjit ve mikroskobik polianjiitis ile granülomatozis

MabThera, glukokortikoidler ile birlikte polianjit (resmi olarak Wegener hastalığı olarak adlandırılır) veya mikroskobik polianjit ile granülomatozun remisyonunun indüklenmesi için kullanılır. ancak diğer organları da etkileyebilir. Bu durumların nedeni B lenfositleridir.

Kontrendikasyonlar Mabthera kullanılmamalıdır

MabThera'yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

• rituksimaba, rituksimaba benzer diğer proteinlere veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine (bölüm 6'da listelenmiştir) alerjiniz varsa;
• Halihazırda "şiddetli aktif enfeksiyonunuz varsa;
• bağışıklık sisteminiz zayıfsa;
• Şiddetli kalp yetmezliğiniz veya kontrol edilemeyen ciddi kalp hastalığınız varsa ve romatoid artrit, polianjitli granülomatoz veya mikroskobik polianjitiniz varsa.

Yukarıdakilerden herhangi biri sizin için geçerliyse MabThera'yı kullanmayınız. Emin değilseniz, MABTHERA almadan önce doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.

Kullanım Önlemleri Mabthera'yı almadan önce bilmeniz gerekenler

MabThera'yı almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşirenizle konuşun:

• Az sayıda vakada olduğu gibi geçmişte hepatit enfeksiyonu geçirdiyseniz veya şimdi de kapmış olabilirseniz, MabThera çok nadir vakalarda ölümcül olabilen hepatit B'nin yeniden aktif hale gelmesine neden olabilir. Hepatit B enfeksiyonu öyküsü olan hastalar, bu enfeksiyonun herhangi bir belirtisi için doktor tarafından yakından izlenecektir;
• Daha önce kalp problemleriniz (anjina, çarpıntı veya kalp yetmezliği gibi) yaşadıysanız veya solunum problemleriniz olduysa.

Yukarıdakilerden herhangi biri sizin için geçerliyse (veya emin değilseniz), MABTHERA almadan önce doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.

Romatoid artritiniz, polianjitli granülomatozunuz veya mikroskobik polianjitiniz varsa doktorunuzla konuşunuz.

• Soğuk algınlığı gibi hafif bile olsa bir enfeksiyonunuz olduğunu düşünüyorsanız MabThera'dan etkilenen hücreler enfeksiyonlarla savaşmak için kullanılır ve MabThera'yı almadan önce enfeksiyonun geçmesini beklemeniz gerekir. Ayrıca, geçmişte çok sayıda enfeksiyon geçirdiyseniz veya ciddi enfeksiyonlardan şikayetçiyseniz, doktorunuza söyleyiniz;
• Diğer ülkelere seyahat etmek için gerekli aşılar da dahil olmak üzere yakın gelecekte herhangi bir aşıya ihtiyacınız olduğunu düşünüyorsanız Bazı aşılar MabThera ile aynı zamanda veya MabThera'yı aldıktan sonraki aylarda yapılmamalıdır. Doktorunuz, MabThera'yı almadan önce herhangi bir aşı olup olamayacağınızı değerlendirecektir.

Çocuklar ve ergenler

MABTHERA'nın çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin şu anda çok fazla bilgi bulunmadığından, siz veya çocuğunuz 18 yaşından küçükseniz bu ilacı vermeden önce doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.

Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Mabthera'nın etkisini değiştirebilir?

MabThera bazı ilaçların çalışma şeklini etkileyebileceğinden, reçetesiz ve bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyin.

Özellikle, doktorunuza şunları söyleyin:

• Hipertansiyon tedavisi için ilaç alıyorsanız Bazı kişilerde MABTHERA kullanırken kan basıncında düşüş olabileceğinden, MabThera'yı almadan 12 saat önce bu ilaçları almayı bırakmanız istenebilir;
• Geçmişte bağışıklık sistemini etkileyen ilaçlar (kemoterapi veya bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar gibi) aldıysanız.

Yukarıdakilerden herhangi biri sizin için geçerliyse (veya emin değilseniz), MABTHERA almadan önce doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.

Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:

Hamilelik, emzirme ve doğurganlık

MabThera plasentayı geçip bebeği etkileyebileceğinden, hamileyseniz, şüpheleniyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza veya hemşirenize söylemelisiniz.

Hamile kalma olasılığınız varsa, siz ve eşiniz, MABTHERA tedavisi sırasında ve son MABTHERA tedavisini aldıktan sonraki 12 ay içinde etkili doğum kontrolü kullanmanız gerekecektir.

MabThera anne sütüne geçebilir, bu nedenle bu ilaçla tedavi sırasında veya MABTHERA ile son tedavinizi aldıktan sonra 12 ay boyunca emzirmemelisiniz.

Araç ve makine kullanma

MabThera'nın araç ve alet ya da makine kullanma yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Dozaj ve kullanım yöntemi Mabthera nasıl kullanılır: Dozaj

Yönetim

MABTHERA size bu tedavinin kullanımında deneyimli bir doktor veya hemşire tarafından verilecektir.Herhangi bir yan etkiyi tespit etmek için bu ilacın uygulanması sırasında sizi yakından izleyeceklerdir.

MabThera her zaman damar içine damla damla infüzyon şeklinde verilecektir (intravenöz infüzyon).

Her MabThera infüzyonundan önce verilen ilaçlar

Olası yan etkilerin ortaya çıkmasını önlemek veya azaltmak için MABTHERA infüzyonundan önce size başka ilaçlar (premedikasyon) verilecektir.

Ne kadar ve ne sıklıkla terapi alacaksınız

a) Hodgkin dışı lenfoma tedavisi görüyorsanız

• Size yalnızca MabThera verildiyse

MabThera size 4 hafta boyunca haftada bir kez verilecektir. MabThera ile tekrarlanan tedavi kursları mümkündür.

• MabThera'yı kemoterapi ile birlikte alıyorsanız

MabThera'yı kemoterapi aldığınız gün alacaksınız; uygulamaları genellikle her 3 haftada bir maksimum 8 kez yapılır

• Tedaviye iyi yanıt verirseniz, MabThera size iki yıl boyunca 2 ila 3 ayda bir idame tedavisi olarak verilebilir. İlaca verdiğiniz cevaba göre doktorunuz bu uygulama rejimini değiştirebilir.

b) Kronik lenfositik lösemi tedavisi görüyorsanız

MabThera ile kemoterapi ile birlikte tedavi ediliyorsanız, MabThera infüzyonlarını 1. döngünün 0. gününde, ardından her döngünün 1. gününde toplam 6 döngü alacaksınız. Her döngü 28 gün sürer. Kemoterapi, MabThera infüzyonundan sonra verilmelidir.Eş zamanlı destekleyici tedavi alıp almayacağınıza doktorunuz karar verecektir.

c) Romatoid artrit tedavisi görüyorsanız

Her tedavi döngüsü, aralarında 2 haftalık aralıklarla uygulanan iki ayrı infüzyondan oluşur. MabThera ile tekrarlanan tedavi kursları mümkündür. Doktorunuz, hastalığınızın belirti ve semptomlarına göre size ne zaman ileri tedaviler vereceğine karar verecektir. Bu birkaç ay içinde gerçekleşebilir.

d) Polianjit veya mikroskobik polianjiit ile birlikte granülomatoz tedavisi görüyorsanız

MabThera ile tedavi, haftalık aralıklarla verilen dört ayrı infüzyonu içerir. Kortikosteroidler, MabThera ile tedaviye başlamadan önce enjeksiyon yoluyla verilecektir.Durumunuzu tedavi etmek için doktorunuz tarafından herhangi bir zamanda oral kortikosteroid uygulaması başlatılabilir.

Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.

Yan Etkiler Mabthera'nın yan etkileri nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.

Çoğu yan etki hafif veya orta düzeydedir, ancak bazı durumlarda şiddetli olabilir ve tedavi gerektirebilir. Nadiren, bu reaksiyonların bazıları ölümcül olmuştur.

infüzyon reaksiyonları

İlk infüzyon sırasında veya sonrasındaki ilk 2 saat içinde ateş, titreme ve titreme gelişebilir. Daha seyrek olarak, bazı hastalarda infüzyon yerinde ağrı, kabarma, ciltte kaşıntı, halsizlik, yorgunluk, baş ağrısı, nefes almada zorluk, dilde veya boğazda şişme, tahriş veya burun akıntısı, kusma, sıcak veya sıcak hissetme, çarpıntı, kalp krizi veya azalma olabilir. trombosit sayısı. Kalp hastalığınız veya anjinanız varsa, bu reaksiyonlar daha da kötüleşebilir. Bu semptomlardan herhangi birini yaşarsanız, infüzyon hızının yavaşlatılması veya durdurulması gerekebileceğinden, size infüzyonu veren kişiye derhal söyleyin.Örneğin bir antihistamin veya parasetamol ile ek tedavi gerekebilir. çözülür veya düzelirse infüzyona devam edilebilir. Bu reaksiyonların ikinci infüzyondan sonra meydana gelme olasılığı daha düşüktür. Bu reaksiyonlar şiddetliyse doktorunuz MABTHERA tedavisini durdurmaya karar verebilir.

Enfeksiyonlar

Aşağıdakiler dahil herhangi bir enfeksiyon belirtisine sahipseniz derhal doktorunuza söyleyiniz:

• ateş, öksürük, boğaz ağrısı, idrar yaparken yanma, halsizlik veya genel olarak iyi hissetmeme;
• hafıza kaybı, sorunlu düşünme, yürüme güçlüğü veya görme kaybı - bunlar, ölümcül olan çok nadir "ciddi bir enfeksiyona (ilerleyici multifokal lökoensefalopati veya PML) bağlı olabilir. MABTHERA ile tedavi sırasında daha kolay enfeksiyon gelişebilir.
• Bunlar genellikle soğuk algınlığıdır, ancak zatürre veya idrar yolu enfeksiyonu vakaları olmuştur. Bu koşullar, aşağıdaki "Diğer istenmeyen etkiler" altındaki listede listelenmiştir.

Eğer romatoid artrit tedavisi görüyorsanız, bu bilgiyi doktorunuz tarafından size verilecek olan Hasta Uyarı Kartında da bulabilirsiniz.Bu uyarı kartını yanınızda taşımanız ve yakınlarınıza veya herhangi birine göstermeniz önemlidir. yoksa onunla ilgilen.

Cilt reaksiyonları

Çok nadiren, yaşamı tehdit edebilen, kabarmaya neden olan ciddi cilt reaksiyonları meydana gelebilir. Ciltte veya ağız içi, cinsel organlar veya göz kapakları gibi mukoza zarlarında sıklıkla kabarcıklarla ilişkili kızarıklık görülebilir ve ateş mevcut olabilir. Bu belirtilerden herhangi birini yaşarsanız derhal doktorunuza söyleyiniz.

Diğer yan etkiler

a) Hodgkin dışı lenfoma veya kronik lenfositik lösemi tedavisi görüyorsanız

Çok yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):

• bakteriyel veya viral enfeksiyonlar, bronşit
• ateşi olan veya olmayan düşük sayıda beyaz kan hücresi veya trombositler (kan hücreleri)
• mide bulantısı
• kafa derisinde kellik alanları, titreme, baş ağrısı
• bağışıklık sisteminin düşmesi - kanda vücudun kendisini enfeksiyonlardan korumasına yardımcı olan 'immünoglobulinler' (IgG) adı verilen belirli antikorların miktarındaki azalma nedeniyle.

Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• kan enfeksiyonları (sepsis), pnömoni, zona, soğuk algınlığı, bronş enfeksiyonu, mantar enfeksiyonları, kaynağı bilinmeyen enfeksiyonlar, sinüzit, hepatit B
• Düşük sayıda kırmızı kan hücresi (anemi), düşük sayıda tüm kan hücresi
• alerjik reaksiyonlar (aşırı duyarlılık)
• yüksek kan şekeri, kilo kaybı, yüz ve vücutta şişme, kanda yüksek "enzim" LDH" seviyeleri, kanda düşük kalsiyum seviyeleri
• ciltte anormal duyumlar - uyuşma, karıncalanma, karıncalanma, yanma, gergin cilt hissi, dokunma hissinde azalma gibi
• huzursuzluk hissi, uykuya dalmakta zorluk
• Kan damarlarının genişlemesinin bir sonucu olarak yüzde ve diğer cilt bölgelerinde belirgin kızarıklık
• baş dönmesi veya endişe
• artan lakrimasyon, gözyaşı kanalı problemleri, göz iltihabı (konjonktivit)
• kulaklarda sürekli çınlama, kulakta ağrı
• kalp sorunları - kalp krizi, düzensiz veya hızlı kalp atış hızı gibi
• yüksek veya düşük kan basıncı (özellikle ayakta dururken kan basıncında düşüş)
• hırıltıya (bronkospazm), iltihaplanmaya, akciğerlerde, boğazda ve sinüslerde tahrişe, nefes darlığına, burun akıntısına neden olan solunum yollarındaki kasların kasılması
• kusma, ishal, mide ağrısı, boğaz ve ağızda tahriş veya ülserasyon, yutma sorunları, kabızlık, hazımsızlık
• yeme bozuklukları: kilo kaybına neden olan yetersiz gıda alımı
• kurdeşen, artan terleme, gece terlemeleri
• kas problemleri - kas sertliği, eklem veya kas ağrısı, sırt ve boyun ağrısı gibi
• genel halsizlik, huzursuzluk veya yorgunluk, titreme, grip belirtileri
• çoklu organ yetmezliği.

Yaygın olmayan yan etkiler (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• kanama sorunları, kırmızı kan hücrelerinin üretiminde azalma ve kırmızı kan hücrelerinin yıkımında artış (hemolitik ve aplastik anemi), lenf düğümlerinde şişme veya genişleme
• düşük ruh hali ve aktivitelere karşı ilgi veya zevk kaybı, sinirlilik
• tat ile ilgili problemler - tat alma duyusunda değişiklikler gibi
• kalp problemleri - yavaş kalp hızı veya göğüs ağrısı (anjina) gibi
• astım, vücudun organlarına yetersiz miktarda oksijen ulaşması
• midenin şişmesi.

Çok seyrek yan etkiler (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• Kandaki belirli antikor türlerinin (immünoglobulinler - IgM) miktarında kısa süreli artış, ölmekte olan kanser hücrelerinin parçalanması nedeniyle kanda kimyasal değişiklik
• kol ve bacak sinirlerinde hasar, yüz felci
• kalp yetmezliği
• cilt semptomlarına neden olanlar da dahil olmak üzere kan damarlarının iltihabı
• Solunum yetmezliği
• bağırsak duvarında hasar (perforasyon)
• Kabarcıklı ciddi cilt problemleri, potansiyel olarak ölümcül. Ciltte veya ağız içi, cinsel organlar veya göz kapakları gibi mukoza zarlarında sıklıkla kabarcıklarla ilişkili kızarıklık görülebilir ve ateş mevcut olabilir.
• böbrek yetmezliği
• şiddetli görme kaybı.

Bilinmiyor (bu yan etkilerin görülme sıklığı bilinmiyor):

• beyaz kan hücrelerinin ani olmayan azalması
• infüzyondan hemen sonra trombosit sayısında azalma - geri dönüşümlü bir durum, ancak nadir durumlarda potansiyel olarak ölümcül
• işitme kaybı, diğer duyuların kaybı.

b) Romatoid artrit tedavisi görüyorsanız

Çok yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):

• pnömoni (bakteriyel) gibi enfeksiyonlar
• idrar yaparken ağrı (idrar yolu enfeksiyonu)
• infüzyon sırasında meydana gelmesi muhtemel olan ancak infüzyondan 24 saat sonrasına kadar ortaya çıkabilen alerjik reaksiyonlar
• Tansiyon değişiklikleri, mide bulantısı, kızarıklık, ateş, kaşıntı hissi, burun akıntısı veya tıkanıklığı, hapşırma, titreme, hızlı kalp atışı ve yorgunluk
• baş ağrısı
• doktor tarafından istenen laboratuvar testlerinde değişiklikler. Bunlar, enfeksiyona karşı korunmaya yardımcı olan kandaki (immünoglobulinler) belirli spesifik proteinlerin miktarındaki azalmayı içerir.

Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• bronş iltihabı (bronşit) gibi enfeksiyonlar
• Burun, yanaklar ve gözlerin arkasında ağrı ve dolgunluk hissi (sinüzit), karın ağrısı, kusma ve ishal, nefes almada zorluk
• ayak mantar enfeksiyonu (atlet ayağı)
• yüksek kan kolesterol seviyeleri
• ciltte uyuşma, karıncalanma, karıncalanma veya yanma, siyatik, migren, baş dönmesi gibi anormal hisler
• saç kaybı
• anksiyete, depresyon
• hazımsızlık, ishal, asit reflü, boğaz ve ağızda tahriş ve/veya ülserasyon
• karında, sırtta, kaslarda ve/veya eklemlerde ağrı.

Yaygın olmayan yan etkiler (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• yüz ve vücutta aşırı sıvı tutulması
• akciğerlerde, boğazda, öksürükte iltihaplanma, tahriş ve/veya gerginlik
• kurdeşen, kaşıntı, döküntü dahil cilt reaksiyonları
• hırıltı veya nefes darlığı, yüzde ve dilde şişme, kollaps gibi alerjik reaksiyonlar.

Çok seyrek yan etkiler (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• Döküntü, kaşıntı, ağrılı eklemler, şişmiş lenf bezleri ve ateş gibi alerjik tipte reaksiyonlar dahil olmak üzere MABTHERA infüzyonundan sonraki birkaç hafta içinde ortaya çıkan bir semptom kompleksi
• Hayatı tehdit edici olabilen, kabarma ile birlikte şiddetli cilt reaksiyonları. Ciltte veya ağız içi, cinsel organlar veya göz kapakları gibi mukoza zarlarında sıklıkla kabarcıklarla ilişkili kızarıklık görülebilir ve ateş mevcut olabilir.

MabThera tedavisinin nadiren bildirilen diğer yan etkileri arasında enfeksiyonlarla savaşmak için kullanılan beyaz kan hücrelerinin (nötrofiller) sayısında azalma yer alır. Bazı enfeksiyonlar ciddi olabilir (lütfen bu bölümdeki Enfeksiyonlar bilgilerine bakın).

c) Polianjitli granülomatozis veya mikroskobik polianjiitis tedavisi görüyorsanız

Çok yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):

• akciğer enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları (ağrılı idrara çıkma), soğuk algınlığı ve uçuk enfeksiyonları gibi enfeksiyonlar
• infüzyon sırasında meydana gelmesi muhtemel olan ancak infüzyondan 24 saat sonrasına kadar ortaya çıkabilen alerjik reaksiyonlar
• ishal
• öksürük veya nefes darlığı
• burun kanaması
• artan kan basıncı
• eklemlerde veya sırtta ağrı
• kas seğirmesi veya sallanması
• başım dönüyor
• titreme (titreme, genellikle ellerde)
• uyku bozuklukları (uykusuzluk)
• ellerin ve ayak bileklerinin şişmesi.

Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• hazımsızlık
• kabızlık
• akne veya lekeler dahil cilt döküntüleri
• cildin kızarması veya kızarıklığı
• tıkalı burun
• kas sertliği veya kas ağrıları
• kaslarda veya ellerde veya ayaklarda ağrı
• Düşük sayıda kırmızı kan hücresi (anemi)
• kandaki trombosit sayısının düşük olması kandaki potasyum miktarının artması
• kalp ritminde veya kalp atış hızında normalden daha hızlı değişiklikler.

Çok seyrek yan etkiler (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir):

• Hayatı tehdit edici olabilen, kabarma ile birlikte şiddetli cilt reaksiyonları. Ciltte veya ağız içi, cinsel organlar veya göz kapakları gibi mukoza zarlarında sıklıkla kabarcıklarla ilişkili kızarıklık görülebilir ve ateş mevcut olabilir.
• önceki bir hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması.

MabThera, doktorunuzun istediği laboratuvar testlerinde de değişikliklere neden olabilir.

MABTHERA'yı başka ilaçlarla birlikte alıyorsanız, yaşadığınız bazı yan etkiler diğer ilaçlara bağlı olabilir.

Yan etkilerin raporlanması

Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri Ek V'de listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da doğrudan bildirebilirsiniz. Yardımcı olabileceğiniz yan etkiler Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlayın.

Son Kullanma ve Saklama

Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.

EXP'den sonra karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız.Son kullanma tarihi ayın son gününü ifade eder.

Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız. Kabı ışıktan korumak için dış ambalajında ​​saklayınız.

Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

MabThera'nın içeriği

• MabThera'daki aktif madde rituximab'dır. Şişe 100 mg rituksimab (10 mg/ml) içerir.
• Diğer bileşenler sodyum sitrat, polisorbat 80, sodyum klorür, sodyum hidroksit, hidroklorik asit ve enjeksiyonluk sudur.

MabThera'nın görünüşü ve paketin içeriği

MabThera, infüzyonluk çözelti konsantresi olarak sağlanan berrak ve renksiz bir çözeltidir. 10 ml'lik flakonlar 2 flakonluk paketlerde mevcuttur.

Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.

Mabthera hakkında daha fazla bilgiyi "Özellikler Özeti" sekmesinde bulabilirsiniz. 01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM 03.0 FARMASÖTİK FORM 04.0 KLİNİK ÖZELLİKLER 04.1 Terapötik endikasyonlar 04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi 04.3 Kontrendikasyonlar 04.4 Özel kullanım uyarıları ve uygun önlemler 04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer formlarla etkileşimler0 ve emzirme04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler 04.8 İstenmeyen etkiler 04.9 Doz aşımı05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER05.1 Farmakodinamik özellikler05.2 Farmakokinetik özellikler05.3 06.0 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 06.1 Yardımcı maddeler 06.2 Geçimsizlikler Özel 06.3 Raf ömrü 06.4 depolama için 06.5 Ambalajın niteliği ve ambalajın içeriği 06.6 Kullanım ve elleçleme talimatları 07.0 TÜM İZİN SAHİBİ "MARKET08.0 YETKİ NUMARASINA YERLEŞTİRME" PİYASAYA YERLEŞTİRME09.0 PR TARİHİ İMA İZNİNİN İZNİ VEYA YENİLENMESİ 10.0 METİN REVİZYON TARİHİ 11.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN TAM VERİLER İÇ RADYASYON DOZİMETRİ HAKKINDA TAM VERİLER 12.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN, EK DETAYLI TALİMAT VE ÖN KONTROLLER

01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MABTHERA 100 MG KONSANTRE İNFÜZYON ÇÖZÜM İÇİN

02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her ml'de 10 mg rituksimab içerir.

Her flakon 100 mg rituximab içerir.

Rituximab, insan IgG1 sabit bölgeleri ve murin hafif zincir değişken bölge dizileri ile glikosile edilmiş bir immünoglobulinden oluşan, genetik olarak tasarlanmış bir kimerik fare/insan monoklonal antikorudur.

Antikor, bir memeli hücre süspansiyon kültürü (Çin Hamsteri yumurtalığı) kullanılarak üretilir ve spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma prosedürleri dahil olmak üzere afin kromatografisi ve iyon değişimi ile saflaştırılır.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.

03.0 FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için çözelti konsantresi.

Berrak ve renksiz sıvı.

04.0 KLİNİK BİLGİLER

04.1 Terapötik endikasyonlar

MabThera yetişkinlerde aşağıdaki endikasyonlar için endikedir:

Hodgkin dışı lenfoma (NHL)

MabThera, daha önce tedavi görmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastaların kemoterapi ile birlikte tedavisinde endikedir.

MabThera idame tedavisi, indüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfoma hastalarının tedavisi için endikedir.

MabThera monoterapisi, kemorezistanslı veya kemoterapiden sonra ikinci veya sonraki nüksde olan evre III-IV foliküler lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

MabThera, CHOP kemoterapisi (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) ile kombinasyon halinde CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli Hodgkin olmayan lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

MabThera kemoterapi ile kombinasyon halinde daha önce tedavi görmemiş ve nüksetmiş / dirençli kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde endikedir. MabThera dahil olmak üzere daha önce monoklonal antikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki MabThera artı kemoterapi tedavisine dirençli hastalar için etkililik ve güvenliliğe ilişkin yalnızca sınırlı veriler mevcuttur.

Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakın.

Romatizmal eklem iltihabı

MabThera, metotreksat ile kombinasyon halinde, tümör nekrozu faktörünün bir veya daha fazla inhibitörü de dahil olmak üzere, diğer hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD'ler) "yetersiz yanıt veya" intoleransı gösteren yetişkin hastalarda şiddetli aktif romatoid artrit tedavisi için endikedir. (TNF).

MabThera'nın metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde, X ışınlarıyla değerlendirildiği üzere eklem hasarı ilerleme hızını azalttığı ve fiziksel işlevi iyileştirdiği gösterilmiştir.

Polianjit ve mikroskobik polianjiit ile granülomatoz

MabThera, glukokortikoidlerle kombinasyon halinde, (Wegener) polianjiiti (GPA) ve şiddetli aktif mikroskobik polianjiiti (MPA) olan granülomatozlu yetişkin hastalarda remisyon indüksiyonu için endikedir.

04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

MABTHERA, deneyimli bir sağlık uzmanının yakın gözetimi altında ve resüsitasyon ekipmanının hemen bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Bir antipiretik ilaç ve bir antihistamin, örneğin parasetamol ve difenhidramin ile premedikasyon, her MabThera uygulamasından önce daima alınmalıdır.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili (KLL) hastalarda, MABTHERA glukokortikoid içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemişse, glukokortikoidlerle premedikasyon düşünülmelidir.

Romatoid artritli hastalarda, infüzyonla ilişkili reaksiyonların (IRR'ler) insidansını ve şiddetini azaltmak için 100 mg intravenöz metilprednizolon ile premedikasyon MABTHERA infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanmalıdır.

Polianjiit (Wegener's) veya mikroskobik polianjitisli granülomatozlu hastalarda, ilk MABTHERA infüzyonundan 1 ila 3 gün önce 1000 mg/gün dozunda intravenöz metilprednizolon önerilir (metilprednizolonun son dozu hasta ile aynı gün içinde uygulanabilir). MABTHERA'nın ilk infüzyonu) Bunu 1 mg/kg/gün dozunda oral prednizon takip etmelidir (80 mg/gün aşılmamalıdır ve klinik duruma göre doz azaltımı mümkün olduğunca çabuk yapılmalıdır) ve MabThera ile tedaviden sonra.

Dozaj

& EGRAVE; Uygun formülasyonun (intravenöz veya subkutan) hastaya reçete edildiği şekilde uygulandığından emin olmak için ilaç etiketini kontrol etmek önemlidir.

Non-Hodgkin lenfoma

Foliküler Hodgkin dışı lenfoma

Dernek terapisi

Daha önce tedavi görmemiş veya nüksetmiş/refrakter foliküler lenfomalı hastaların indüksiyon tedavisi için kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, 8 siklusa kadar siklus başına 375 mg/m2 vücut yüzey alanıdır.

MabThera, her kemoterapi döngüsünün 1. gününde, i.v. varsa, kemoterapinin glukokortikoid bileşeni.

Bakım tedavisi

• Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Daha önce tedavi görmemiş ve indüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfoma hastaları için idame tedavisi olarak kullanılan önerilen MABTHERA dozu: hastalık olana kadar iki ayda bir (son tedavi dozundan 2 ay sonra başlayarak) 375 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. ilerleme veya en fazla iki yıllık bir süre için.

• Nükseden / dirençli foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt veren nüksetmiş/dirençli foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak kullanılan önerilen MABTHERA dozu, indüksiyon tedavisine yanıt verene kadar 3 ayda bir (son tedavi dozundan 3 ay sonra başlayarak) 375 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. hastalığın ilerlemesi veya en fazla iki yıllık bir süre için.

monoterapi

• Nükseden / dirençli foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfomalı, kemoreztantlı veya kemoterapiden sonra ikinci veya sonraki nükslerinde olan erişkin hastalarda indüksiyon tedavisi olarak kullanılan önerilen MABTHERA monoterapi dozu, i.v. infüzyon olarak uygulanan 375 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. dört hafta boyunca haftada bir kez.

Nükseden / refrakter foliküler lenfoma için önceki MABTHERA monoterapisi tedavisine yanıt vermiş hastalarda MABTHERA monoterapisi ile yeniden tedavi için önerilen doz, dört hafta boyunca haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan 375 mg/m2 vücut yüzey alanıdır (bkz. bölüm 5.1). ).

Diffüz büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfoma

MabThera, CHOP kemoterapisi ile birlikte kullanılmalıdır. Önerilen doz, CHOP'un glukokortikoid bileşeninin intravenöz infüzyonunu takiben 8 döngü için her kemoterapi döngüsünün 1. gününde uygulanan 375 mg / m2 vücut yüzey alanıdır. Diffüz büyük B hücreli Hodgkin olmayan lenfomada diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde MabThera'nın güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

MabThera dozunun azaltılması önerilmez. MabThera kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde, kemoterapi tıbbi ürünleri için standart doz azaltmaları uygulanmalıdır.

Kronik lenfositik lösemi

KLL hastalarında, tümör lizis sendromu riskini azaltmak için tedaviye başlamadan 48 saat önce başlanarak yeterli hidrasyon ile profilaksi ve ürikostat uygulaması önerilir.Lenfosit sayısı >25 x 109/L olan KLL hastalarında uygulanması önerilir. Prednizon / prednizolon, akut infüzyon reaksiyonlarının ve/veya sitokin salınım sendromunun hızını ve şiddetini azaltmak için MABTHERA infüzyonundan hemen önce intravenöz olarak 100 mg.

Daha önce tedavi görmemiş ve nüksetmiş/dirençli hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, ilk tedavi döngüsünün 0. gününde verilen 375 mg/m2 vücut yüzey alanı ve ardından her birinin 1. gününde verilen 500 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. 6 toplam döngü için döngü. Kemoterapi, MabThera infüzyonundan sonra verilmelidir.

Romatizmal eklem iltihabı

MABTHERA alan hastalara her infüzyonla birlikte Hasta Uyarı Kartı verilmelidir.

Bir MabThera kürü, her biri 1000 mg'lık iki intravenöz infüzyondan oluşur. Önerilen MABTHERA dozu, 1000 mg intravenöz infüzyon ve ardından iki hafta sonra ikinci 1000 mg intravenöz infüzyondur.

Daha ileri tedavi ihtiyacı, önceki döngüden 24 hafta sonra değerlendirilmelidir. Rezidüel hastalık aktivitesi devam ediyorsa yeniden tedavi o zaman yapılmalıdır, aksi takdirde rezidüel hastalık aktivitesi tekrar ortaya çıkana kadar yeniden tedavi ertelenmelidir.

Mevcut veriler, klinik yanıtın genellikle ilk tedavi kursundan sonraki 16 ila 24 hafta içinde elde edildiğini göstermektedir. Bu süre içinde terapötik fayda görmeyen hastalarda tedaviye devam edilip edilmeyeceği dikkatle değerlendirilmelidir.

Polianjit ve mikroskobik polianjiit ile granülomatoz

MABTHERA ile tedavi edilen hastalara her infüzyonda hasta uyarı kartı verilmelidir.

Polianjit ve mikroskobik polianjiit ile granülomatoz remisyonunun indüksiyon tedavisi için önerilen MABTHERA dozu, 4 hafta boyunca haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 375 mg/m2 vücut yüzey alanıdır (4 toplam infüzyon).

Polianjit ve mikroskobik polianjiitisli granülomatozlu hastalarda, MABTHERA tedavisi sırasında ve sonrasında pnömoni profilaksisi önerilir. Pneumocystis jiroveci, (PCP), uygun şekilde.

Özel popülasyonlar

Pediatrik popülasyon

MABTHERA'nın 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) doz ayarlaması gerekli değildir.

Uygulama yöntemi

Hazırlanan MabThera solüsyonu, özel bir hat üzerinden intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır. İntravenöz push veya bolus olarak uygulanmamalıdır. Hastalar sitokin salınım sendromunun başlangıcı açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4) Şiddetli reaksiyonlar, özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi gelişen hastalarda infüzyon hemen durdurulmalıdır. Hodgkin dışı lenfomalı hastalar daha sonra uygun laboratuvar testleri yapılarak tümör lizis sendromu varlığı ve akciğer röntgeni ile pulmoner infiltrasyon varlığı açısından değerlendirilmelidir.Tüm hastalarda, tüm lenfomalar tamamen çözülene kadar infüzyona devam edilmemelidir. semptomlar ve laboratuvar değerlerinin normalleşmesi ve göğüs röntgeni. Ancak o zaman infüzyon, daha önce kullanılanın yarısı kadar azaltılmış bir başlangıç ​​hızında yeniden başlatılabilir.Aynı ciddi advers reaksiyonlar tekrar meydana gelirse, tedaviyi bırakma kararı vaka bazında dikkatle değerlendirilmelidir.

Hafif veya orta derecede infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR'ler) (bkz. bölüm 4.8) genellikle infüzyon hızındaki bir azalmaya yanıt verir Semptomlar düzeldikçe infüzyon hızı artabilir.

İlk infüzyon

Önerilen başlangıç ​​infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra, maksimum 400 mg/saate kadar her 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla artırılabilir.

sonraki infüzyonlar

Tüm endikasyonlar için

Sonraki MABTHERA dozları, ilk infüzyon hızı 100 mg/sa ve maksimum 400 mg/saate kadar 30 dakikalık aralıklarla 100 mg/sa artırılarak uygulanabilir.

Sadece romatoid artrit için

Sonraki infüzyonların daha hızlı uygulanması için alternatif şema

Standart infüzyon planına göre 1000 mg MabThera dozunda verilen ilk veya sonraki infüzyonlarda hastalar infüzyonla ilgili ciddi bir reaksiyon yaşamadıysa, ikinci ve sonraki infüzyonlar daha hızlı, aynı hızda verilebilir. önceki infüzyonların konsantrasyonu (250 ml'lik bir hacim için 4 mg/ml).

İnfüzyona ilk 30 dakika 250 mg/saat hızında ve ardından sonraki 90 dakika 600 mg/saat hızında başlayın.Daha hızlı infüzyon iyi tolere edilirse, sonraki infüzyonların uygulanması için aynı infüzyon programı kullanılabilir. .

Aritmiler de dahil olmak üzere klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan veya geçmişte rituksimab infüzyonuna veya herhangi bir önceki biyolojik tedaviye şiddetli reaksiyonlar yaşamış hastalara daha hızlı infüzyon verilmemelidir.

04.3 Kontrendikasyonlar

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım kontrendikasyonları

Etkin maddeye, murin proteinlerine veya bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Aktif, şiddetli enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli bağışıklığı baskılanmış durumdaki hastalar.

Romatoid artritte, polianjitli granülomatozda ve mikroskobik polianjitte kullanım kontrendikasyonları

Etkin maddeye, murin proteinlerine veya bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Aktif, şiddetli enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli bağışıklığı baskılanmış durumdaki hastalar.

Şiddetli kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği sınıf IV) veya şiddetli, kontrol edilemeyen kalp hastalığı (diğer kardiyak bozukluklar için bkz. bölüm 4.4).

04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini iyileştirmek için MabThera ürün adı hasta kaydına açık bir şekilde kaydedilmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

Romatoid artrit, polianjiitli granülomatozis ve mikroskobik polianjiit için MABTHERA ile tedavi edilen tüm hastalara her infüzyonda hasta uyarı kartı verilmelidir.Uyarı kartı, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) dahil olmak üzere potansiyel olarak majör enfeksiyon riskiyle ilgili hastalar için önemli güvenlik bilgileri içerir.

MABTHERA kullanımından sonra çok seyrek olarak ölümcül PML vakaları bildirilmiştir.Hastalar yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar veya PML'yi düşündüren belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir.PML'den şüpheleniliyorsa, ileri uygulamalar yapılmalıdır. PML tanısı ekarte edilmiştir.Doktor, semptomların nörolojik disfonksiyonun göstergesi olup olmadığını ve eğer öyleyse, bu semptomların muhtemelen PML'yi düşündürüp düşündürmediğini belirlemek için hastayı değerlendirmelidir.Klinik olarak endike ise nörolojik danışmanlık istenmelidir.

Şüpheniz varsa, tercihen kontrastlı MRI, JC virüs DNA'sını değerlendirmek için beyin omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlanan nörolojik değerlendirmeler gibi testler dahil olmak üzere daha fazla değerlendirme düşünülmelidir.

Doktorlar, hastanın fark etmeyebileceği PML'yi düşündüren semptomlara (örneğin bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) karşı özellikle dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebileceğinden, hastaya tedavi hakkında eşini veya bakıcısını da bilgilendirmesi tavsiye edilmelidir.

Bir hastada PML gelişirse, MabThera uygulaması kalıcı olarak kesilmelidir.

PML'li bağışıklığı baskılanmış hastalarda bağışıklık sisteminin yeniden yapılandırılmasının ardından, stabilizasyon veya iyileşme kaydedildi. PML'nin erken tespitinin ve MabThera tedavisinin kesilmesinin benzer stabilizasyona veya iyileşmeye yol açıp açmayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

MABTHERA, potansiyel olarak sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal aracıların salınımı ile ilişkili olan infüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilişkilidir.Sitokin salıverme sendromu klinik olarak akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salınım sendromunu, tümör lizis sendromunu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda açıklanmıştır. Bu reaksiyonlar, özel olarak MabThera'nın uygulama yolu ile ilgili değildir ve her iki formülasyonda da gözlemlenebilir.

MabThera intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında, ilk MABTHERA IV infüzyonunun başlatılmasından sonraki 30 dakika ila 2 saat içinde ortaya çıkan ciddi ve ölümcül infüzyonla ilgili reaksiyonlar bildirilmiştir. vakalar arasında hızlı tümör lizisi ve tümör lizis sendromu semptomlarının yanı sıra ateş, titreme, titreme, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlar bulunur (bkz. bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salınım sendromu, sıklıkla bronkospazm ve hipoksi ile birlikte ateş, titreme, titreme, kurdeşen ve anjiyoödem ile birlikte görülen şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendrom, hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, yüksek laktat dehidrojenaz (LDH) konsantrasyonu gibi tümör lizis sendromunun bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akut solunum yetmezliği ve ölümle ilişkili olabilir. Akut solunum yetmezliğine göğüs röntgeninde görülebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya pulmoner ödem gibi olaylar eşlik edebilir.Sendrom sıklıkla ilk infüzyonun başlamasından sonraki bir ila iki saat içinde ortaya çıkar. Pulmoner yetmezlik veya akciğer tümörü infiltrasyonu öyküsü olan hastalar, kötü sonuçlar açısından yüksek risk altında olabilir ve daha dikkatli tedavi edilmelidir. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastalarda infüzyon derhal durdurulmalı (bkz. bölüm 4.2) ve agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Klinik semptomlardaki ilk iyileşmeyi takiben kötüleşme gelebileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu gelişene kadar dikkatle izlenmeli ve pulmoner infiltrasyon çözülür veya hariç tutulur.

Semptomların ve belirtilerin tamamen çözülmesinden sonra hastaların daha fazla tedavisi nadiren ciddi sitokin salınım sendromunun tekrarlaması ile sonuçlanmıştır.

Yüksek tümör yükü olan veya özellikle ciddi sitokin salıverme sendromu riski yüksek olan KLL hastaları gibi yüksek sayıda (≥ 25 x 109 / L) dolaşımdaki neoplastik hücreye sahip hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar, ilk infüzyonun seyri boyunca çok yakından izlenmelidir. Bu tür hastalarda ilk infüzyon için azaltılmış bir infüzyon hızı veya lenfosit sayısı hala > 25 x 109 / l ise ilk siklus ve sonraki her siklus sırasında iki güne bölünmüş doz kullanılmasına dikkat edilmelidir.

MABTHERA ile tedavi edilen hastaların %77'sinde infüzyonla ilişkili advers reaksiyonlar (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokin salınım sendromu dahil) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). antipiretik ilaçlar, antihistaminikler ve bazen oksijen, intravenöz salin veya bronkodilatör ilaçlar ve gerekirse glukokortikoidlerin uygulanmasıyla birlikte MABTHERA infüzyonu ile birlikte.

İntravenöz protein uygulamasını takiben hastalarda anafilaktik ve diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverme sendromundan farklı olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonları tipik olarak infüzyonun başlamasından sonraki dakikalar içinde meydana gelir. MABTHERA uygulaması sırasında alerjik reaksiyon olması durumunda, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tıbbi ürünler, örn. epinefrin (adrenalin), antihistaminikler ve glukokortikoidler hemen kullanım için hazır bulundurulmalıdır.Anafilaksinin klinik belirtileri, sitokin salınım sendromunun (yukarıda açıklanan) klinik belirtilerine benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa atfedilen reaksiyonlar, sitokin salınımına atfedilenlerden daha az sıklıkla bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen ilave reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri dönüşümlü trombositopenidir. MABTHERA uygulaması sırasında hipotansiyon meydana gelebilir, bu nedenle MABTHERA infüzyonundan 12 saat önce antihipertansif tıbbi ürünlerin kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak bozukluklar

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal çarpıntı ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü vakaları meydana gelmiştir. Bu nedenle kalp hastalığı ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar dikkatle izlenmelidir.

hematolojik toksisite

MabThera kendi başına miyelosupresif olmasa da, otolog kemik iliği trombosit nötrofilleri olan hastaların ve muhtemelen kemik iliği işlevi bozulmuş diğer risk gruplarının miyelotoksisiteyi indüklemeden tedavisi düşünülürken özel dikkat gösterilmelidir.

Nötrofil ve trombosit sayımı dahil tam kan sayımı, MABTHERA tedavisi sırasında düzenli olarak yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

MabThera ile tedavi sırasında ölüm dahil ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8).

MabThera ciddi aktif enfeksiyonları olan hastalarda kullanılmamalıdır (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3).

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan veya hastaları ciddi enfeksiyonlara daha da yatkın hale getirebilecek altta yatan koşulları olan hastalarda MABTHERA kullanımını düşünürken dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Ölümle sonuçlanan fulminan hepatit raporları dahil olmak üzere, MABTHERA alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu deneklerin çoğu ayrıca sitotoksik kemoterapi aldı. Nükseden/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadan elde edilen sınırlı bilgi, MABTHERA tedavisinin primer hepatit B enfeksiyonlarının sonucunu da kötüleştirebileceğini düşündürmektedir. Hepatit B virüsü (HBV) taraması tüm hastalarda MABTHERA ile tedaviye başlamadan önce ve en azından HBsAg ve HBcAb dozunu içerir Bu testler daha sonra yerel kılavuzlara göre diğer uygun belirteçlerle desteklenebilir Aktif hepatit B enfeksiyonu olan hastalar MABTHERA ile tedavi edilmemelidir Hepatit B serolojisi pozitif olan hastalar (hem HBsAg hem HBcAb) değerlendirilmelidir Tedaviye başlamadan önce bir hepatolog klinisyen tarafından ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için yerel klinik standartlara göre izlenmeli ve takip edilmelidir.

MabThera'nın NHL ve KLL'de pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek olarak ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8) Çoğu hasta MabThera'yı kemoterapi ile kombinasyon halinde veya hematopoietik kök hücre nakli programının bir parçası olarak almıştır.

bağışıklama

MabThera tedavisini takiben canlı viral aşılarla bağışıklamanın güvenliği, NHL ve KLL hastaları için araştırılmamıştır ve canlı virüs aşıları ile aşılama önerilmemektedir.MabThera ile tedavi edilen hastalara virüs olmayan aşılar yapılabilir.Ancak, canlı olmayan virüse yanıt oranları Randomize olmayan bir çalışmada, tedavi edilmeyen sağlıklı gönüllü kontrollere kıyasla MABTHERA monoterapisi alan nüksetmiş düşük dereceli NHL'li hastalar, tetanoz güçlendirici antijenlerle aşılamaya daha düşük yanıt oranına sahipti (%16'ya karşı %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenleri (antikor titresinde >2 kat artış için değerlendirildiğinde %4'e karşı %76) KLL'nin iki hastalık arasındaki benzerlikler göz önüne alındığında benzer sonuçlara sahip olması beklenir, ancak bu klinik çalışmalarla değerlendirilmemiştir. . bir antijen paneline karşı tedavi öncesi antikorlar (streptokok pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık, su çiçeği) MabThera ile tedaviden sonra en az 6 ay sürdürüldü.

Cilt reaksiyonları

Bazıları ölümcül olan toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu tür olayların olması durumunda, MABTHERA ile bir ilişkiden şüpheleniliyorsa, tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Romatoid artrit, polianjitli granülomatozis ve mikroskobik polianjiitis.

Daha önce metotreksat (MTX) almamış romatoid artritli popülasyonlar

Olumlu bir yarar-risk oranı belirlenmediği için MTX naif hastalarda MABTHERA kullanımı önerilmemektedir.

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

MABTHERA, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salınımı ile ilişkili olabilen infüzyonla ilgili reaksiyonlar (IRR'ler) ile ilişkilidir.Analjezik/antipiretik ilaçlar ve bir antihistaminik ilaç ile premedikasyon her zaman MABTHERA infüzyonundan önce uygulanmalıdır. romatoid artrit, IRR'lerin sıklığını ve şiddetini azaltmak için her MABTHERA infüzyonundan önce her zaman glukokortikoidlerle premedikasyon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Pazarlama sonrası ortamda romatoid artritli hastalarda ölümcül sonuçlanan ciddi IRR vakaları bildirilmiştir.

Romatoid artrit tedavisinde, klinik çalışmalarda infüzyonla ilgili reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette olmuştur. En sık görülen semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğaz tahrişi, kızarıklık, döküntü, kurdeşen, hipertansiyon ve ateş gibi alerjik reaksiyonlardı. Genel olarak, herhangi bir tedavi döngüsünde ilk infüzyondan sonra ikinci infüzyondan sonra bir miktar infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı daha yüksekti IRR insidansı sonraki kürlerde azaldı (bkz. bölüm 4.8). Bildirilen reaksiyonlar genellikle infüzyon hızının azaltılması veya MABTHERA uygulamasının durdurulması ve ateş düşürücüler, antihistaminikler ve bazen oksijen, intravenöz salin veya bronkodilatörler ve gerekirse glukokortikoidlerin alınmasıyla geri dönüşümlüydü. koşullar ve daha önce kardiyopulmoner advers reaksiyonlar yaşayanlar IRR'lerin ciddiyetine ve gerekli müdahaleye bağlı olarak, MABTHERA uygulamasını geçici veya kalıcı olarak durdurun. Çoğu durumda, semptomlar tamamen ortadan kalktığında, oran %50'ye düşürülerek (örn. 100 mg/saat'ten 50 mg/saat'e) infüzyona devam edilebilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisi için ilaçlar, örn. MABTHERA uygulaması sırasında alerjik reaksiyonlar olması durumunda epinefrin (adrenalin), antihistaminikler ve glukokortikoidler hemen kullanım için hazır bulundurulmalıdır.

Orta derecede kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya şiddetli, kontrol edilemeyen kalp hastalığı olan hastalarda MabThera'nın güvenliğine ilişkin veri bulunmamaktadır. MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda, anjina pektoris gibi önceden var olan kardiyak iskemi koşullarının, atriyal fibrilasyon ve çarpıntı gibi semptomatik hale geldiği gözlemlenmiştir. Kardiyopulmoner advers olaylar, infüzyon reaksiyonlarından kaynaklanan kardiyovasküler komplikasyon riski, MABTHERA ile tedaviden önce göz önünde bulundurulmalı ve hastalar uygulama sırasında yakından izlenmelidir. MabThera infüzyonu.

Polianjiitli granülomatozlu ve mikroskobik polianjitli hastalarda IRR'ler, romatoid artritli hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlemlenenlere benzerdi (bkz. bölüm 4.8).

Kardiyak bozukluklar

MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal çarpıntı ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmi, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü vakaları meydana gelmiştir. Bu nedenle, kalp hastalığı öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (yukarıdaki "İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar" bölümüne bakınız).

Enfeksiyonlar

MabThera'nın etki mekanizmasına ve B hücrelerinin normal bağışıklık tepkilerinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynadığı bilgisine dayanarak, hastalarda MABTHERA tedavisini takiben enfeksiyon riski artar (bkz. bölüm 5.1). MABTHERA ile tedavi (bkz. bölüm 4.8) Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalara (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3) veya ciddi bağışıklığı baskılanmış hastalara MABTHERA verilmemelidir.

(örn. CD4 veya CD8 değerlerinin çok düşük olduğu durumlarda).Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan veya hastaları ciddi enfeksiyonlara, örneğin hipogamaglobulinemiye yatkın hale getirebilecek altta yatan koşulları olan hastalarda MABTHERA kullanımını düşünürken dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8) İmmünoglobulinler, MABTHERA tedavisine başlamadan önce belirlenir.

MABTHERA tedavisini takiben enfeksiyon belirti ve semptomları yaşayan hastalar derhal değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. MabThera ile sonraki bir tedaviye başlamadan önce, hastalar herhangi bir potansiyel enfeksiyon riski açısından yeniden değerlendirilmelidir.

MabThera'nın romatoid artrit ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve vaskülit dahil olmak üzere otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılmasının ardından çok seyrek olarak ölümcül ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Hepatit B enfeksiyonu

MabThera alan romatoid artritli, polianjiitli granülomatozisli ve mikroskobik polianjitli hastalarda, ölümcül sonuçlananlar da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

MABTHERA tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda hepatit B virüsü (HBV) taraması yapılmalı ve en azından HBsAg ve HBcAb testlerini içermelidir.Bu testler daha sonra yerel kılavuzlara göre diğer uygun belirteçlerle desteklenebilir. B enfeksiyonu MABTHERA ile tedavi edilmemelidir Hepatit B serolojisi pozitif olan hastalar (hem HBsAg hem de HBcAb) hepatolog bir klinisyen tarafından değerlendirilmeli ve hepatit B reaktivasyonunu önlemek için yerel klinik standartlara göre izlenmeli ve takip edilmelidir.

Geç başlangıçlı nötropeni

Her MABTHERA küründen önce ve tedaviyi bıraktıktan sonra 6 aya kadar düzenli aralıklarla ve enfeksiyon belirti veya semptomları durumunda nötrofilleri ölçün (bkz. bölüm 4.8).

Cilt reaksiyonları

Bazıları ölümcül olan toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu tür olayların olması durumunda, MABTHERA ile bir ilişkiden şüpheleniliyorsa, tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

bağışıklama

Doktorlar, MabThera tedavisinden önce hastanın aşı durumunu gözden geçirmeli ve mevcut aşılama kılavuzlarına uymalıdır.Aşılama, ilk MabThera uygulamasından en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

MabThera tedavisini takiben canlı viral aşılarla aşılamanın güvenliği araştırılmamıştır Bu nedenle canlı virüs aşıları ile aşılama, MabThera tedavisi sırasında veya periferik B hücresi tükenmesi döneminde önerilmez.

MabThera ile tedavi edilen hastalara canlı olmayan virüs aşıları yapılabilir. Bununla birlikte, canlı olmayan virüs aşılarına yanıt oranları azaltılabilir. Randomize bir çalışmada, MabThera ve metotreksat ile tedavi edilen romatoid artritli hastalar, yalnızca metotreksat-tetanoz booster antijenleri alan hastalarınkine benzer yanıt oranlarına sahipti (%39'a karşı %42), polisakkarit aşı oranlarında azalma oldu. MabThera'dan 6 ay sonra verildiğinde %82 ila en az 2 anti-pnömokok antikor serotipi) ve KLH neoantijenleri (%47'ye karşı %93). MabThera tedavisi sırasında canlı olmayan virüs aşılarının yapılması gerekiyorsa, bunlar bir sonraki MabThera kursunun başlamasından en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Romatoid artrit ortamında "bir yılda tekrarlanan MABTHERA tedavilerinin küresel deneyimi"nde, pozitif antikor titrelerine sahip hastaların yüzdeleri S. pnömoni, grip, kabakulak, kızamıkçık, su çiçeği ve tetanoz toksini genel olarak başlangıç ​​oranlarına benzerdi.

Romatoid artrit tedavisinde diğer DMARD'ların eşzamanlı/sıralı kullanımı

Romatoid artrit endikasyonu ve pozolojisinde belirtilenler dışındaki antiromatizmal tedavilerle MABTHERA'nın birlikte kullanımı önerilmez.

Diğer DMARD'ların (TNF inhibitörleri ve diğer biyolojikler dahil) MABTHERA'dan sonra sıralı kullanımının güvenliğini tam olarak değerlendirmek için klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veri vardır (bkz. Bölüm 4.5) Mevcut veriler, bu tür tedaviler uygulandığında klinik olarak anlamlı enfeksiyonların oranının değişmediğini göstermektedir. Daha önce MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda kullanılmıştır; ancak, MABTHERA tedavisinden sonra biyolojik ajanlar ve/veya DMARD'lar kullanılıyorsa, hastalar enfeksiyon belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

neoplazmalar

İmmünomodülatör ilaçlar kanser riskini artırabilir. Romatoid artritli hastalarda MABTHERA ile sınırlı deneyime dayanarak (bkz. bölüm 4.8) mevcut veriler malignite riskinde artış olduğunu göstermez, ancak solid tümör geliştirme olası riski şu anda göz ardı edilemez.

04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Şu anda MabThera ile olası ilaç etkileşimleri hakkında sınırlı veri bulunmaktadır.

KLL hastalarında MABTHERA ile birlikte uygulamanın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı görülmektedir. Ayrıca fludarabin ve siklofosfamidin MabThera'nın farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Romatoid artritli hastalarda metotreksat ile birlikte uygulamanın MabThera'nın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Anti-fare veya anti-kimerik antikorlar (HAMA / HACA) geliştiren hastalar, diğer tanısal veya terapötik monoklonal antikorlarla tedavi edildiğinde alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterebilir.

Romatoid artritli hastalarda 283 hasta, MABTHERA'dan sonra biyolojik DMARD tedavisi almıştır. Bu hastalarda, biyolojik DMARD tedavisinden sonra 100 hasta-yılı başına 4.97 ile karşılaştırıldığında, MabThera tedavisi sırasında klinik olarak ilgili enfeksiyonların oranı 100 hasta-yılı başına 6.01 olmuştur.

04.6 Hamilelik ve emzirme

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon

B-hücresi tükenmiş hastalarda rituksimabın uzun süre kalma süresi olduğundan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında ve MABTHERA tedavisinin tamamlanmasından sonraki 12 aya kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik

IgG immünoglobulinlerinin plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir.

MabThera'ya anne maruziyetini takiben insan bebeklerde B hücre seviyeleri klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Gebe kadınlarda yapılan çalışmalardan elde edilen yeterli ve iyi kontrollü veri bulunmamaktadır, ancak gebelik sırasında MABTHERA'ya maruz kalan annelerden doğan bebeklerde geçici B-hücresi tükenmesi ve lenfositopeni bildirilmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda da benzer etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, MABTHERA, olası yarar potansiyel riskinden daha fazla olmadıkça hamile kadınlara uygulanmamalıdır.

Emzirme

Rituksimabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak maternal IgG insan sütüne geçtiğinden ve emziren maymunların sütünde rituksimab tespit edildiğinden, kadınlar MABTHERA tedavisi sırasında ve MABTHERA tedavisini takiben 12 ay boyunca emzirmemelidir.

Doğurganlık

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, rituksimabın üreme organları üzerinde hiçbir zararlı etkisini ortaya koymamıştır.

04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Bugüne kadar bildirilen farmakolojik aktivite ve advers reaksiyonlar, MabThera'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını veya ihmal edilebilir bir etkisinin olmadığını göstermesine rağmen, MabThera'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

04.8 İstenmeyen etkiler

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi konusunda deneyim

Güvenlik profilinin özeti

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide MabThera'nın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde hastalardan alınan verilere dayanmaktadır. Bu hastalar monoterapi olarak (indüksiyon tedavisi veya indüksiyon sonrası idame tedavisi olarak) veya kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA ile tedavi edilmiştir.

MabThera alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler), ilk infüzyon sırasında hastaların çoğunda meydana gelen IRR'lerdir. İnfüzyonla ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalır ve sekiz doz MABTHERA'dan sonra %1'den azdır.

Klinik çalışmalarda tedavi edilen NHL hastalarının yaklaşık %30-55'inde ve klinik çalışmalarda tedavi edilen KLL hastalarının yaklaşık %30-50'sinde bulaşıcı olaylar (esas olarak bakteriyel ve viral) meydana geldi. En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları şunlardı:

• IRR (sitokin salınım sendromu ve tümör lizis sendromu dahil), bkz. bölüm 4.4.

• Enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.4.

• Kardiyovasküler olaylar, bkz. bölüm 4.4.

Bildirilen diğer ciddi ADR'ler arasında hepatit B reaktivasyonu ve PML bulunur (bkz. bölüm 4.4).

Bir tablo şeklinde advers reaksiyonların listesi

Tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA ile bildirilen advers etkilerin sıklıkları Tablo 1'de özetlenmiştir. Her bir sıklık sınıfı içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre listelenmiştir Sıklık, çok yaygın (≥ 1/10), yaygın ( ≥ 1/100 ila

Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında tanımlanan ve sıklığı tahmin edilemeyen ADR'ler "bilinmiyor" başlığı altında listelenmiştir.

Tablo 1 Monoterapi / idame olarak veya kemoterapi ile kombinasyon halinde MABTHERA ile tedavi edilen NHL ve KLL hastalarında klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında rapor edilen ADR'ler

Organ sistemleri için sınıflandırma Çok yaygın yaygın Yaygın olmayan Nadir Çok nadir Bilinmeyen Enfeksiyonlar ve istilalar bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, + bronşit sepsis, + pnömoni, + ateşli enfeksiyon, + herpes zoster, + solunum yolu enfeksiyonları, mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, + akut bronşit, + sinüzit, hepatit B1 şiddetli viral enfeksiyonlar2,Pneumocystis jirovecii PML Kan ve lenfatik sistem bozuklukları nötropeni, lökopeni, + ateşli nötropeni, + trombositopeni anemi, + pansitopeni, + granülositopeni pıhtılaşma bozuklukları, aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopatlar ve IgM & SUP3'ün serum seviyesinde geçici artış; geç nötropeni 3 Bağışıklık sistemi bozuklukları infüzyonla ilgili reaksiyonlar, anjiyoödem aşırı duyarlılık anafilaksi tümör lizis sendromu, sitokin salınım sendromu4, serum hastalığı akut geri dönüşümlü infüzyonla ilişkili trombositopeni 4 Metabolizma ve beslenme bozuklukları hiperglisemi, kilo kaybı, periferik ödem, yüz ödemi, artmış LDH, hipokalsemi Psikolojik bozukluklar depresyon, sinirlilik Sinir sistemi bozuklukları parestezi, hipoestezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete disguzi periferik nöropati, fasiyal sinir felci 5 kafa sinirlerinin nöropatisi, diğer duyuların kaybı 5 Göz bozuklukları lakrimasyon bozuklukları, konjonktivit ciddi görme kaybı 5 Kulak ve labirent patolojisi Tinnitus, kulak ağrısı işitme kaybı 5 Kardiyak patologlar + miyokard enfarktüsü 4 ve 6, aritmi, + atriyal fibrilasyon, taşikardi, + kalp hastalığı + sol ventrikül yetmezliği, + supraventriküler taşikardi, + ventriküler taşikardi, + anjina, + miyokard iskemisi, bradikardi şiddetli kalp hastalığı4 ve 6 kalp yetmezliği 4 ve 6 Vasküler patolojiler hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon vaskülit (özellikle deri), lökositoklastik vaskülit Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar bronkospazm 4, solunum bozuklukları, göğüs ağrısı, dispne, öksürük artışı, rinit astım, bronşiolit obliterans, akciğer bozuklukları, hipoksi interstisyel akciğer hastalığı 7 solunum yetmezliği 4 pulmoner infiltratlar onları patolojiegastrointestinal mide bulantısı kusma, ishal, karın ağrısı, disfaji, stomatit, kabızlık, hazımsızlık, anoreksi, boğaz tahrişi karın genişlemesi gastrointestinal perforasyon 7 Deri ve deri altı doku bozuklukları kaşıntı, döküntü, + alopesi kurdeşen, terleme, gece terlemeleri, + cilt bozuklukları şiddetli büllöz cilt reaksiyonları, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) 7 Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları Hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı Böbrek ve idrar bozuklukları böbrek yetmezliği 4 Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları ateş, titreme, asteni, baş ağrısı tümör ağrısı, kızarma, halsizlik, soğuk sendromu, + yorgunluk, + titreme, + çoklu organ yetmezliği4 infüzyon yerinde ağrı muayene teşhis IgG seviyelerinde azalma Her madde için sıklık, yalnızca şiddetli reaksiyonlara dayalı olan "+" ile işaretlenmiş maddeler (ortak toksisite kriterleri NCI'ye göre ≥ derece 3) dışında herhangi bir dereceli reaksiyona (hafif ila şiddetli) dayanmaktadır. Sadece çalışmalarda gözlemlenen en yüksek sıklık rapor edilmiştir. 1 Yeniden etkinleştirme ve birincil enfeksiyonları içerir; relaps / refrakter CLL'de R-FC rejimine dayalı frekans. 2 Ayrıca aşağıdaki "Enfeksiyonlar" bölümüne bakın. 3 Ayrıca aşağıdaki "Hematolojik advers reaksiyonlar" bölümüne bakın. 4 Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilgili reaksiyonlar bölümüne bakınız.Ölümcül vakalar nadiren bildirilmiştir. 5 Kranial sinir nöropatisinin belirti ve semptomları. MabThera tedavisinin tamamlanmasından birkaç ay sonrasına kadar çeşitli zamanlarda meydana geldi. 6 Esas olarak önceden kalp hastalığı ve/veya kardiyotoksik kemoterapisi olan hastalarda gözlenmiştir ve esas olarak infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. 7 Ölümcül vakalar dahil.

Aşağıdaki terimler, klinik araştırmalar sırasında yan etkiler olarak rapor edilmiştir; ancak hematolojik toksisite, nötropenik enfeksiyon, idrar yolu enfeksiyonu, duyu bozukluğu, ateş, kontrol kollarına kıyasla MabThera kollarında benzer veya daha düşük bir insidansla rapor edilmiştir.

Klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyonla ilişkili reaksiyonun karakteristik belirti ve semptomları bildirilmiştir ve esas olarak ilk infüzyon sırasında, genellikle ilk iki saat içinde gözlenmiştir.Bu semptomlar başlıca ateş, titreme ve sertliktir. Diğer semptomlar arasında kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğaz tahrişi, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromu semptomları bulunur. -ilgili reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) vakaların %12'sine kadar meydana geldi. Bazı vakalarda bildirilen ilave reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri dönüşümlü trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kalp hastalığı (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon), pulmoner ödem, çoklu organ yetmezliği, tümör lizis sendromu, sitokin salınım sendromu, böbrek yetmezliği ve solunum yolu hastalığı gibi önceden var olan kalp rahatsızlıklarının alevlenmesi başarısızlık daha düşük veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azaldı ve

Bir dizi advers reaksiyonun tanımı

Enfeksiyonlar

MabThera, hastaların yaklaşık %70-80'inde B hücre deplesyonunu indükler, ancak bu olay hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobulininde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Herpes zoster gibi lokalize kandida enfeksiyonları, randomize çalışmalarda MabThera kolunda daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. MabThera monoterapisi ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %4'ünde ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Gözleme kıyasla MABTHERA ile iki yıllık idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil olmak üzere tüm enfeksiyonların daha yüksek oranları gözlenmiştir.İki yıllık tedavi döneminde bildirilen enfeksiyonlar açısından kümülatif toksisite olmamıştır. MabThera ile tedavi sırasında, bazıları ölümcül olan yeni, yeniden aktive olmuş veya alevlenmiş diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir.Çoğu hasta, kemoterapi ile kombinasyon halinde veya hematopoietik kök hücre naklinin bir parçası olarak MABTHERA almıştır.Bu ciddi viral enfeksiyonların örnekleri herpetik virüslerin (Sitomegalovirüs, Varicella Zoster virüsü ve Herpes Simplex), JC virüsünün (ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML)) ve virüs hepatit C'nin neden olduğu enfeksiyonlardır. Klinik araştırmalar sırasında ölümcül PML vakaları da rapor edilmiş ve meydana gelmiştir. ti hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra. Çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte MABTHERA alan hastalarda meydana gelen hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden / refrakter KLL hastalarında, derece 3/4 hepatit B enfeksiyonu (yeniden aktivasyon ve birincil enfeksiyon) insidansı, R-FC'de %2'ye karşı FC'de %0 olmuştur. önceden var olan Kaposi sarkomu Bu vakalar onaylanmamış endikasyonlarda meydana geldi ve hastaların çoğu HIV pozitifti.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca monoterapi olarak uygulanan MABTHERA'nın kullanıldığı klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana geldi ve bunlar genellikle hafif ve geri dönüşümlüydü. Hastaların %4.2'sinde şiddetli (grade 3/4) nötropeni, %1.1'inde anemi ve hastaların %1.7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. MabThera ile iki yıllık idame tedavisi sırasında, lökopeni (%5 vs %2, derece 3/4) ve nötropeni (%10) vs %4, derece 3/4) gözleme kıyasla daha yüksek bir insidansla rapor edilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktü (CHOP %79, R-FC %23'e karşı vsHR %12), nötropeni (R-CVP %24 vs CVP %14; %97 vs CHOP %88, R-FC %30 vs Daha önce tedavi edilmemiş KLL'de HR %19), pansitopeni (R-FC %3 vs Daha önce tedavi edilmemiş KLL'de CF %1), tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında genellikle daha yüksek sıklıkta rapor edilmiştir. Ancak, MABTHERA ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek nötropeni insidansı, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildi.Daha önce tedavi edilmemiş ve nüksetmiş/refrakter KLL çalışmaları, tedavi edilen hastaların %25'inde R-FC ile nötropeni uzamıştır (son dozdan sonraki 24. gün ile 42. gün arasında nötrofil granülosit sayısının 1x109 / l'den az olması olarak tanımlanmıştır) veya geç bir başlangıçla ortaya çıkmıştır (42. günden sonra nötrofil granülosit sayısının 1x109 / l'den az olması olarak tanımlanmıştır) MabThera ve CF ile tedaviden sonra daha önce uzamış nötropenisi olmayan veya 42. günden önce iyileşen hastalarda son dozdan sonra.

Anemi insidansında herhangi bir farklılık bildirilmemiştir.Son MABTHERA infüzyonundan dört hafta sonra meydana gelen birkaç geç nötropeni vakası bildirilmiştir. Birinci basamak KLL çalışmasında, Binet evre C hastaları, R-FC kolunda FC koluna göre daha fazla advers olay yaşadı (R-FC %83 vs HR %71). Nükseden/refrakter KLL çalışmasında, RFC grubundaki hastaların %11'inde, CF grubundaki hastaların ise %9'unda derece 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Waldestrom makroglobulinemisi olan hastalarda MABTHERA ile yapılan çalışmalarda, tedavinin başlangıcından sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkili olabilen geçici artışlar gözlenmiştir.IgM'deki geçici artış genellikle en az 4 içinde taban çizgisine döner aylar.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Tek başına MABTHERA ile yapılan klinik çalışmalarda, en sık bildirilen olaylar olarak hipotansiyon ve hipertansiyonu olan hastaların %18.8'inde kardiyovasküler reaksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyon sırasında 3. veya 4. derece aritmiler (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektoris vakaları bildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, tedavi edilen hastalar arasında derece 3/4 kalp bozukluklarının insidansı karşılaştırılabilir olmuştur. Derece 3 ve 4 kardiyak aritmilere kıyasla MABTHERA ile tedavi edilen hastaların %3'ünde, özellikle taşikardi ve atriyal çarpıntı/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmilerde ciddi advers olaylar (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetmezliği, miyokardiyal iskemi dahil) olarak rapor edilmiştir. CHOP grubuna göre (3 hasta, %1,5) RCHOP grubunda (14 hasta, %6,9) daha yüksektir. Tüm bu aritmiler MabThera infüzyonu bağlamında meydana geldi veya ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozan durumlarla ilişkiliydi. kalp yetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığının belirtileri dahil olmak üzere diğer Derece 3 ve 4 kardiyak olayların insidansı. KLL'de, hem birinci basamak çalışmada (%4 R-FC, %3 FC) hem de relaps/refrakter çalışmada (%4 R-FC, %4 FC) derece 3 veya 4 kardiyak bozuklukların genel insidansı düşüktü. .

Solunum sistemi

Bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

nörolojik patolojiler

Tedavi periyodu sırasında (sekiz siklusa kadar R-CHOP içeren indüksiyon tedavisi fazı) R-CHOP ile tedavi edilen ve tümü kardiyovasküler risk faktörleri olan dört hasta (%2) tedavinin ilk siklusunda serebrovasküler tromboembolik kazalar yaşadı. Diğer tromboembolik olayların insidansı açısından tedavi grupları arasında fark yoktu.Buna karşılık, CHOP grubunda üç hastada (%1.5) hepsi takip döneminde meydana gelen serebrovasküler olaylar vardı. KLL'de, hem birinci basamak çalışmada (%4 R-FC, %4 FC) hem de relaps/refrakter çalışmada (%3 R-FC, %3 FC) 3. veya 4. derece sinir sistemi bozukluklarının genel insidansı düşüktü. ).

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / arka geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) vakaları bildirilmiştir. İşaretler ve semptomlar, ilişkili hipertansiyon olsun veya olmasın, görme bozuklukları, baş ağrısı, nöbetler ve zihinsel durumdaki değişiklikleri içeriyordu. PRES / RPLS teşhisi, aşağıdakilerle onay gerektirir: görüntüleme serebral. Bildirilen vakalar, hastanın eşlik eden hastalık durumu, hipertansiyon, immünosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS için risk faktörlerini tanımıştır.

Gastrointestinal bozukluklar

Hodgkin dışı lenfoma tedavisi için MabThera alan hastalarda bazı vakalarda ölüme yol açan gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda MabThera kemoterapi ile birlikte uygulandı.

IgG seviyeleri

Nükseden/refrakter foliküler lenfomada idame tedavisinde MABTHERA'nın değerlendirildiği klinik çalışmada, medyan IgG seviyeleri normalin alt sınırının (LLN) altındaydı (

MABTHERA ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, bazı durumlarda şiddetli ve uzun süreli immünoglobulin replasman tedavisi gerektiren hipogamaglobulinemi ile ilgili az sayıda spontan ve literatür vakası gözlenmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun süreli B hücre tükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bazıları ölümcül olan toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu vakaları çok nadiren bildirilmiştir.

Hasta alt popülasyonları - MabThera monoterapisi

Yaşlı hastalar (≥ 65 yaş):

Tüm dereceli ve dereceli 3/4 ADR'lerin insidansı yaşlılarda genç hastalara göre benzerdi (

hantal hastalık

Hacimli hastalığı olan hastalarda, hacimli hastalığı olmayan hastalara göre daha yüksek dereceli 3/4 ADR insidansı vardı (%25,6) vs %15.4). Tüm dereceli ADR'lerin insidansı bu iki grupta benzerdi.

geri çekilme

Daha sonraki MABTHERA kürleri ile yeniden tedavi sırasında ADR bildiren hastaların oranı, ilk maruziyet sırasında ADR bildiren hastaların oranına benzerdi (tüm derece ve derece 3/4 ADR'ler).

Hasta Alt Popülasyonları - MabThera ile Kombinasyon Tedavisi

Yaşlı hastalar (≥ 65 yaşında)

Yaşlı hastalarda kan ve lenfatik sistemdeki derece 3/4 yan etki insidansı genç hastalara göre daha yüksekti (

Romatoid artritte deneyim

Güvenlik profilinin özeti

MabThera'nın romatoid artritteki genel güvenlik profili, klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verilere dayanmaktadır.

Orta ila şiddetli romatoid artritli hastalarda MABTHERA'nın güvenlik profili aşağıdaki bölümlerde özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda, 3.100'den fazla hasta en az bir tedavi gördü ve 6 aydan 5 yıla kadar değişen bir süre boyunca takip edildi; yaklaşık 2400 hasta iki veya daha fazla tedavi aldı ve 1000'den fazla hasta 5 veya daha fazla kür aldı. Pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen güvenlilik bilgileri, MabThera için klinik çalışmalarda halihazırda gözlemlenen beklenen advers reaksiyon profilini yansıtmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, metotreksat (10-25 mg/hafta) ile kombinasyon halinde iki hafta arayla 2 1000 mg MabThera dozu aldı. MabThera infüzyonları, 100 mg metilprednizolonun intravenöz infüzyonunu takiben uygulandı; hastalar ayrıca 15 gün boyunca oral prednizon tedavisi aldı.

Bir tablo şeklinde advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar tablo 2'de listelenmiştir. Sıklık, çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila

MABTHERA almaya bağlı olduğuna inanılan en sık görülen advers reaksiyonlar IRR'lerdi.Klinik çalışmalarda IRR'lerin toplam insidansı ilk infüzyonla %23 idi ve sonraki infüzyonlarla azaldı. Ciddi IRR'ler yaygın değildi (hastaların %0.5'i) ve ağırlıklı olarak ilk döngü sırasında meydana geldi. MabThera ile yürütülen romatoid artrit klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlara ek olarak, pazarlama sonrası deneyim sırasında progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve serum hastalığı benzeri reaksiyon bildirilmiştir.

Tablo 2 Klinik çalışmalarda veya MABTHERA alan romatoid artritli hastalarda meydana gelen pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının özeti.

Sistem ve organ sınıflandırması Çok yaygın yaygın Yaygın olmayan Nadir Çok nadir Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu bronşit, sinüzit, gastroenterit, tinea pedis PML, hepatit B'nin yeniden etkinleştirilmesi Kan ve lenf sistemi bozuklukları nötropeni 1 Geç nötropeni 2 Serum hastalığı benzeri reaksiyon Kardiyak patolojiler angina pektoris, atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü atriyal çarpıntı Bağışıklık sistemi bozuklukları 3 İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (hipertansiyon, bulantı, döküntü, ateş, kaşıntı, ürtiker, boğaz tahrişi, kızarma, hipotansiyon, rinit, tutukluk, taşikardi, yorgunluk, orofaringeal ağrı, periferik ödem, eritem) 3 İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (genel ödem, bronkospazm, dispne, laringeal ödem, anjiyonörotik ödem, jeneralize kaşıntı, anafilaksi, anafilaktoid reaksiyon) Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları Metabolizma ve beslenme bozuklukları hiperkolesterolemi Sinir sistemi bozuklukları baş ağrısı parestezi, migren baş dönmesi, siyatik Deri ve deri altı doku bozuklukları alopesi Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu), Stevens-Johnson Sendromu 5 Psikolojik bozukluklar depresyon, anksiyete Gastrointestinal patoloji dispepsi ishal, gastresofagus reflü, ağız ülseri, üst karın ağrısı Kas-iskelet sistemi bozuklukları artralji / kas-iskelet ağrısı, osteoartrit, bursit tanı testleri Azaltılmış IgM seviyeleri 4 Azaltılmış IgG seviyeleri 4 1 Klinik araştırmalarda rutin laboratuvar izlemesinin bir parçası olarak toplanan laboratuvar değerlerinden türetilen sıklık kategorisi. 2 Pazarlama sonrası verilerden elde edilen sıklık kategorisi. 3 İnfüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen reaksiyonlar.Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilgili reaksiyonlar bölümüne bakınız. IRR'ler ayrıca aşırı duyarlılığa ve/veya etki mekanizmasına da bağlı olabilir. 4 Rutin laboratuvar izleme bağlamında toplanan gözlemleri içerir. 5 Ölümcül vakaları içerir.

Tekrarlanan döngüler

Tekrarlanan tedavi kürleri, ilk maruziyetten sonra gözlenene benzer bir advers reaksiyon profili ile ilişkilidir. MabThera'ya ilk maruz kalmanın ardından tüm advers reaksiyonların oranı ilk 6 ayda en yüksek seviyedeydi ve daha sonra azaldı. Bu esas olarak IRR'ler (en sık olarak ilk tedavi sırasında), romatoid artritin alevlenmesi ve enfeksiyonlar için geçerliydi; bunların hepsi tedavinin ilk 6 ayında daha sıktı.

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, MabThera ile tedaviden sonra en sık görülen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) IRR'lerdir (bkz. Tablo 2). MabThera ile tedavi edilen 3189 hastadan 1135'inde (%36) en az bir IRR vardı ve hastaların 733/3189'u (%23) ilk MabThera tedavisinin ilk infüzyonunu takiben IRR yaşadı. IRR'lerin insidansı sonraki infüzyonlarla azalır.Klinik çalışmalarda hastaların %1'inden (17/3189) daha azında ciddi bir IRR görülmüştür. Klinik çalışmalarda Ortak Toksisite Kriterleri (CTC) 4. derece IRR'ler ve IRR'lere bağlı ölümler olmamıştır. Tedavinin kesilmesine yol açan CTC derece 3 olaylarının ve IRR'lerin oranı tedaviler boyunca azaldı ve 3. döngüden itibaren nadirdi. İntravenöz glukokortikoid premedikasyonu, IRR'lerin insidansını ve şiddetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4) Pazarlama sonrası ortamda, ölümcül sonucu olan ciddi IRR vakaları bildirilmiştir.

Romatoid artritli hastalarda "daha hızlı MABTHERA infüzyonunun" güvenliğini değerlendirmek için tasarlanmış bir çalışmada, incelenen ilk infüzyon sırasında veya 24 saat içinde şiddetli IRR yaşamayan orta ila şiddetli aktif romatoid artritli hastaların, 2 saatlik intravenöz MabThera infüzyonuna tabi tutulur. Romatoid artrit için biyolojik bir tedaviye şiddetli infüzyon reaksiyonu öyküsü olan hastalar çalışmaya kabul edilmedi. IRR'lerin insidansı, tipleri ve şiddeti tarihsel verilerle tutarlıydı ve ciddi bir IRR gözlenmedi.

Bir dizi advers reaksiyonun tanımı

Enfeksiyonlar

MabThera grubunda genel enfeksiyon insidansı yaklaşık 100 hasta-yılı başına 94 idi.Enfeksiyonlar çoğunlukla hafif ila orta şiddetteydi ve esas olarak üst solunum yolu ve idrar yolu enfeksiyonlarını içeriyordu. IV antibiyotik gerektirdiler. 100 hasta yılından 4'ü kadardı. Ciddi enfeksiyonların insidansı, MABTHERA ile tekrarlanan kürleri takiben önemli bir artış göstermedi.Klinik çalışmalarda alt solunum yolu enfeksiyonları (pnömoni dahil), MabThera gruplarında MabThera gruplarına kıyasla benzer insidans ile rapor edilmiştir. Otoimmün hastalıkların tedavisi için MabThera kullanımının ardından sonuçlar bildirilmiştir. Bunlar, romatoid artriti ve sistemik lupus eritematozus (SLE) ve vaskülit gibi endikasyon dışı otoimmün durumları içerir. Sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde MabThera alan Hodgkin olmayan lenfoma hastalarında hepatit B'nin reaktivasyonu bildirilmiştir (Bkz. Hodgkin dışı lenfoma .) MabThera alan RA hastalarında da hepatit B enfeksiyonunun reaktivasyonları çok nadiren bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Ciddi kardiyak reaksiyonlar "insidans MABTHERA ile tedavi edilenler arasında 100 hasta-yılı başına 1.3 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta-yılı başına 1.3'tür. Kardiyak reaksiyonları olan hastaların oranı (tümü veya şiddetli) çeşitli döngüler.

nörolojik olaylar

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / arka geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) vakaları bildirilmiştir. İşaretler ve semptomlar, ilişkili hipertansiyon olsun veya olmasın, görme bozuklukları, baş ağrıları, nöbetler ve değişen zihinsel durumu içeriyordu. PRES / RPLS teşhisi, beyin görüntüleme yoluyla doğrulama gerektirir.Açıklanan vakalar, hastaların altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS için bilinen risk faktörlerine sahipti.

nötropeni

MabThera tedavisini takiben çoğu geçici ve hafif veya orta şiddette nötropeni vakaları gözlenmiştir. Nötropeni, MabThera uygulamasından birkaç ay sonra ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, MabThera ile tedavi edilen hastaların %0,94'ü (13/382) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,27'si (2/731) şiddetli nötropeni geliştirdi.

Bazıları ölümcül enfeksiyonlarla ilişkilendirilen şiddetli ve kalıcı geç başlangıçlı nötropeni dahil nötropenik olaylar, pazarlama sonrası deneyimde nadiren bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bazıları ölümcül olan toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu vakaları çok nadiren bildirilmiştir.

Laboratuvar anomalileri

MABTHERA ile tedavi edilen romatoid artritli hastalarda hipogamaglobulinemi (IgG veya normalin alt sınırının altında IgM) gözlenmiştir. Düşük IgG veya IgM seviyelerinin ardından genel veya şiddetli enfeksiyon oranında herhangi bir artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4).

MABTHERA ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, bazı durumlarda şiddetli ve uzun süreli immünoglobulin replasman tedavisi gerektiren hipogamaglobulinemi ile ilgili az sayıda spontan ve literatür vakası gözlenmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun süreli B hücre tükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Polianjit ve mikroskobik polianjit ile granülomatoz deneyimi

Polianjit ve mikroskobik polianjiit ile granülomatozun klinik bir çalışmasında, 99 hasta MabThera (375 mg/m2, 4 hafta boyunca haftada bir) ve glukokortikoidler (bkz. bölüm 5.1) ile tedavi edilmiştir.

Bir tablo şeklinde advers reaksiyonların listesi

Tablo 3'te listelenen ADR'ler, bir insidansla meydana gelen tüm advers olayları temsil eder. ≥ MabThera grubunda %5.

Tablo 3. Aşağıdaki durumlarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonları ≥ 6 aylık pivotal klinik çalışmada karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta ve MABTHERA alan hastaların %5'i.

Vücut sistemi Olumsuz olay Rituksimab (n = 99) Kan ve lenf sistemi bozuklukları trombositopeni 7% Gastrointestinal bozukluklar İshal 18% dispepsi 6% Kabızlık 5% Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları Periferik ödem 16% Bağışıklık sistemi bozuklukları sitokin salınım sendromu 5% Enfeksiyonlar ve istilalar İdrar yolu enfeksiyonları 7% Bronşit 5% Zona hastalığı 5% nazofarenjit 5% tanı testleri Hemoglobin azalması 6% Metabolizma ve beslenme bozuklukları hiperkalemi 5% Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları Kas spazmları 18% artralji 15% Sırt ağrısı 10% Kas Güçsüzlüğü 5% kas-iskelet ağrısı 5% Ekstremitelerde ağrı 5% Bağışıklık sistemi bozuklukları Baş dönmesi 10% titreme 10% Psikolojik bozukluklar Uykusuzluk hastalığı 14% Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar Öksürük 12% nefes darlığı 11% epistaksis 11% Burun tıkanıklığı 6% Deri ve deri altı doku bozuklukları Akne 7% Vasküler patolojiler Hipertansiyon 12% Kırmızılık 5%

Advers ilaç reaksiyonlarının seçimi

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Polianjiitli granülomatozis ve mikroskobik polianjiit ile ilgili klinik çalışmalarda IRR'ler, infüzyondan sonraki 24 saat içinde meydana gelen herhangi bir advers olay olarak tanımlandı ve araştırmacı tarafından güvenlilik popülasyonunda infüzyonla ilişkili olarak kabul edildi. 99 hasta MabThera ile tedavi edildi ve %12'si en az bir IRR yaşadı. Tüm IRR'ler CTC'ye göre derece 1 veya 2 idi. En yaygın IRR, sitokin salınım sendromu, sıcak basması, boğaz tahrişi ve titremeyi içermiştir.MabThera, bu olayların insidansını ve şiddetini azaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halinde verilmiştir.

Enfeksiyonlar

MABTHERA ile tedavi edilen 99 hastada, 6 aylık birincil sonlanım noktasında genel enfeksiyon oranı 100 hasta yılı başına yaklaşık 237'dir (%95 GA 197-285). yolu, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonları Ciddi enfeksiyon oranı 100 hasta-yılı başına yaklaşık 25 idi.MabThera grubunda en sık bildirilen ciddi enfeksiyon %4 sıklık ile pnömoni idi.

neoplazmalar

Polianjitli granülomatozis ve mikroskobik polianjiit ile ilgili klinik çalışmalarda MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda malignitelerin insidansı, ortak çalışmanın bitiş tarihinde (son hasta takip dönemini tamamladığı zaman) 100 hasta-yılı başına 2.00 olmuştur. Standardize insidans oranına dayanarak, malignitelerin insidansı, ANCA ile ilişkili vasküliti olan hastalarda daha önce bildirilenlere benzer görünmektedir.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Kardiyak olaylar, 6 aylık birincil sonlanım noktasında 100 hasta-yılı başına yaklaşık 273 (%95 GA 149-470) oranında meydana geldi.Ciddi kardiyak olay oranı 100 hasta-yılı başına 2.2 idi (%95 GA 3-15) En sık bildirilen advers olay taşikardi (%4) ve atriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

nörolojik olaylar

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / arka geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) vakaları bildirilmiştir. İşaretler ve semptomlar, ilişkili hipertansiyon olsun veya olmasın, görme bozuklukları, baş ağrıları, nöbetler ve değişen zihinsel durumu içeriyordu. PRES / RPLS teşhisi, beyin görüntüleme yoluyla doğrulama gerektirir. Açıklanan vakalar, hastaların altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS için bilinen risk faktörlerine sahipti.

Hepatit B'nin yeniden etkinleştirilmesi

Pazarlama sonrası ortamda MABTHERA ile tedavi edilen polianjitli granülomatoz ve mikroskobik polianjiitisli hastalarda bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit B reaktivasyonu vakası bildirilmiştir.

hipogamaglobulinemi

MABTHERA ile tedavi edilen polianjitli granülomatoz ve mikroskobik polianjitisli hastalarda hipogamaglobulinemi (IgA, IgG veya IgM normalin alt sınırının altında) gözlenmiştir. MabThera grubunda yapılan 6 aylık, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü aşağılık olmayan çalışmada, başlangıç ​​immünoglobulin seviyeleri normal olan hastaların %27, %58 ve %51'inde düşük IgA seviyeleri vardı, Siklofosfamid grubunun sırasıyla %25, %50 ve %46'sına kıyasla IgG ve IgM. Düşük IgA, IgG veya IgM seviyelerine sahip hastalarda genel enfeksiyon veya ciddi enfeksiyon oranında artış gözlenmedi.

nötropeni

MabThera'nın polianjit ve mikroskobik polianjit ile granülomatoz için çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü aşağı olmayan çalışmasında, MabThera grubundaki hastaların %24'ü (tek döngü) ve siklofosfamid grubundaki hastaların %23'ü CTC derece 3 veya daha yüksek nötropeni geliştirdi. Nötropeni, MabThera ile tedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyonlarda gözlenen bir artışla ilişkili değildi. Polianjiit ve mikroskobik polianjiitli granülomatozlu hastalarda nötropeni gelişiminde birden fazla MabThera kürünün etkisi klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Bazıları ölümcül olan toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu epizodları çok nadiren bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir.

04.9 Doz aşımı

MabThera'nın intravenöz formülasyonu için onaylanandan daha yüksek dozlarla insan klinik deneylerinden elde edilen sınırlı deneyim vardır.İnsanlarda bugüne kadar test edilen en yüksek intravenöz MabThera dozu 5000 mg'dır (2250 mg/m2), bir doz yükseltme çalışmasında test edilmiştir. kronik lenfositik lösemili hastalar. Daha fazla güvenlik işareti tanımlanmadı.

Doz aşımı yaşayan hastalar infüzyonu derhal durdurmalı ve yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası beş MabThera doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Bu vakalardan üçü herhangi bir yan etki bildirmedi. Bildirilen iki yan etki, 1.8 g doz rituksimab ile grip benzeri semptomlar ve 2 g doz rituksimab ile ölümcül solunum yetmezliğiydi.

05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01X C02.

Rituximab, pre-B lenfositlerinde ve olgun B lenfositlerinde bulunan glikosile edilmemiş bir fosfoprotein olan CD20 transmembran antijenine spesifik olarak bağlanır Antijen, Hodgkin olmayan hücreli lenfomalar B'nin (NHL'ler) %95'inden fazlasında eksprese edilir.

CD20 normal ve neoplastik B hücrelerinde bulunur, ancak hematopoietik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokularda bulunmaz. Antijen, antikor bağlanmasından sonra içselleştirilmez ve hücre yüzeyinden yayılmaz CD20 kanda serbest bir antijen olarak dolaşmaz ve bu nedenle antikor bağlanması ile rekabet etmez Rituksimabın Fab alanı, B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı, B hücrelerinin parçalanmasına neden olmak amacıyla bağışıklık sisteminin efektör fonksiyonlarını aktive edebilir Efektör aracılı hücre lizizinin olası mekanizmaları, C1q'ye bağlanma yoluyla komplemana bağlı sitotoksisiteyi (CDC) ve antikora bağlı hücresel sitotoksisiteyi (ADCC) içerir. ) granülositler, makrofajlar ve NK hücrelerinin yüzeyindeki bir veya daha fazla Fcy reseptörü tarafından aracılık edilen rituksimabın B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanmasının da apoptoz yoluyla hücre ölümünü indüklediği gösterilmiştir.

MabThera'nın ilk dozunun uygulanmasının ardından periferik B hücre sayıları normalin altına düştü. Hematolojik kanserler için tedavi edilen hastalarda, B hücresi iyileşmesi tedaviden sonraki 6 ay içinde başlar ve bazı hastalarda iyileşme daha uzun olabilir (indüksiyondan sonra ortalama iyileşme 23 ay ile) olsa da, genellikle tedavinin tamamlanmasından sonraki 12 ay içinde normal seviyelere döner. terapi). Romatoid artritli hastalarda, 14 gün arayla her biri 1000 mg'lık iki MABTHERA infüzyonunun ardından periferik kan B hücrelerinin hemen tükenmesi gözlendi. Periferik B hücre sayıları 24. haftadan itibaren artmaya başlar ve 40. haftadan itibaren hastaların çoğunda hem MABTHERA monoterapi hem de metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde iyileşme belirtileri görülür.Hastaların küçük bir yüzdesi, son MABTHERA dozundan sonra 2 yıl veya daha fazla süreyle uzun süreli periferik B hücre deplesyonu yaşadı Polianjitli veya mikroskobik polianjitli granülomatozlu hastalarda, periferik kan B hücrelerinin sayısı 2'ye düştü ve bu seviyede kaldı. kadar çoğu hasta zaman noktası 6 ay. Çoğu hasta (%81), 12 ay içinde sayım> 10 hücre / µl ile B hücresi rekonstitüsyonu belirtileri gösterdi ve 18. ayda hastaların %87'sine ulaştı.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyim

Foliküler lenfoma

monoterapi

Başlangıç ​​tedavisi, haftalık 4 doz

Pivotal çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 166 hasta, dört hafta boyunca haftada bir kez intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m2 MABTHERA almıştır. "'ne göre değerlendirilen popülasyondaki genel yanıtların (ORR) yüzdesianalizi tedavi etme niyeti (ITT), %6 tam yanıt (CR) ve %42 kısmi yanıt (PR) ile %48 (%95 GA %41 - %56) idi. Yanıt veren hastalar için medyan progresyon süresi (TTP) projeksiyonu 13.0 aydı. Bir alt grup analizinde, IWF histolojik alt tipleri B, C ve D olan hastalarda ORR, IWF histolojik alt tip A'ya sahip olanlara kıyasla (%58'e karşı %12), lezyon çapı 7 cm'den büyük olan hastalarda (%53'e karşı %38) daha yüksekti. ) ve kemosensitif nüksü olan hastalarda kemoreztant nüksü olanlara karşı (yanıt süresi olarak tanımlanır)

Daha önce otolog kemik iliği nakli (ABMT) ile tedavi edilen hastalarda ORR %78 iken, daha önce ABMT ile tedavi edilmemiş hastalarda %43 idi Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, ilk tanı, hacimli hastalık varlığı veya yokluğu, Normal veya yüksek LDH , ekstranodal hastalık varlığının MabThera'ya yanıt üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi yoktu (Fisher'ın kesin testi).Yanıt oranı ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edildi.Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, hastaların %59'u yanıt verdi kemik iliği tutulumu olmadan (p = 0.0186) Bu bulgu, aşağıdaki faktörlerin prognostik faktörler olarak tanımlandığı "adımsal lojistik regresyon" analizi ile desteklenmemiştir: histolojik tip, bazal bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye direnç ve hantal hastalık.

Başlangıç ​​tedavisi, haftalık 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hasta, sekiz doz için haftalık intravenöz infüzyon olarak MabThera 375 mg/m2 almıştır. ORR %57 idi (%95 Güven Aralığı (GA): %41 - %73; CR %14, PR %43), yanıt verenler için medyan TTP projeksiyonu 19,4 ay (5,3 ila 38,9 ay aralığı).

İlk tedavi, hantal hastalık, 4 doz için haftalık

3 çalışmadan oluşan bir veri havuzunda, nüksetmiş veya kemorezistan NHL, hacimli hastalık (tek lezyon ≥ 10 cm çapında), düşük dereceli veya foliküler B hücre hastalığı olan 39 hasta, dört gün boyunca haftalık intravenöz infüzyon olarak MABTHERA 375 mg/m2 almıştır. dozlar. ORR %36 (%95 GA %21 - %51; CR %3, PR %33) idi ve yanıt veren hastalar için medyan TTP 9,6 ay (aralık 4,5 - 26,8 ay) idi.

Yeniden tedavi, 4 doz için haftalık

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir MABTHERA tedavisine nesnel bir klinik yanıt elde etmiş, nüksetmiş veya kemorezistan düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58 hasta, tedavi amaçlı olarak 375 mg/m2 MabThera ile yeniden tedavi edilmiştir. dört doz için haftalık intravenöz infüzyon. Bu hastalardan üçü kayıttan önce iki kür MabThera almış ve bu nedenle çalışmada üçüncü bir kür almıştır. Çalışmada iki hasta iki kez tekrar tedavi edildi. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi için ORR %38 (%95 GA %26 - %51; %10 CR, %28 PR) idi ve yanıt veren hastalar için medyan TTP projeksiyonu 17.8 aylıktı (aralık 5 , 4-26.6) . Bu veriler, ilk MabThera küründen (12.4 ay) sonra elde edilen TTP'den daha iyidir.

İlk tedavi, kemoterapi ile kombinasyon halinde

Randomize açık etiketli bir klinik çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfomalı toplam 322 hasta CVP kemoterapisine (siklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1.4 mg/m2, 1. günde maksimum 2 mg'a kadar) ve prednizolon tedavisine randomize edilmiştir. 1-5. günlerde her 3 haftada bir 8 siklus için 40 mg/m2/gün veya CVP (R-CVP) ile birlikte MabThera 375 mg/m2. MabThera, her tedavi döngüsünün ilk gününde uygulandı. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi gördü ve etkinlik açısından analiz edildi. Hastaların medyan takip süresi 53 aydı. R-CVP, birincil sonlanım noktası, yani tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (27 aya karşı 6.6 ay, p

Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki fark, önemli bir klinik farklılık gösterdi (p = 0.029, merkeze göre sınıflandırılan log-rank testi): R- grubundaki hastalar için 53 aylık sağkalım oranı %80,9 idi. CVP grubundaki hastalar.

MabThera'yı CVP olmayan kemoterapi rejimleri (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) ile kombinasyon halinde kullanan diğer üç randomize çalışmanın sonuçları da yanıt oranlarında, zamana bağlı parametrelerde ve genel sağkalımda önemli gelişmeler olduğunu göstermiştir. Dört çalışmanın hepsinden elde edilen en önemli sonuçlar Tablo 4'te özetlenmiştir.

Tablo 4 Foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle MabThera'nın yararını değerlendiren dört randomize faz III çalışmasından elde edilen önemli bulguların özeti.

Ders çalışma Tedavi, Hayır. FU medyan, ay VEYA,% CR,% Medyan TTF / PFS / EFS ayları İşletim sistemi yüzdeleri,% M & SUP3; 9021 Özgeçmiş, 159 53 57 10 Medyan TTP: 53-ay 14,7 71,1 R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9 P p = 0.029 GLSG "00 CHOP, 205 18 90 17 TTF medyanı: 18 ay 2.6 yıl 90 R-CHOP, 223 96 20 ulaşılamadı 95 P p = 0.016 OSHO-39 MHP, 96 47 75 25 Medyan 48 ay PFS: 28.8 74 R-MCP, 105 92 50 p'ye ulaşılamadı 87 p = 0.0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 42 85 49 Medyan 42 ay EFS: 36 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 ulaşılamadı 91 P p = 0.029

EFS - Olaysız Hayatta Kalma

TTP - İlerleme veya ölüm zamanı

PFS - İlerlemesiz Hayatta Kalma

TTF - Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre

İşletim sistemi yüzdeleri - analiz sırasında hayatta kalma oranları

Bakım tedavisi

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli, faz III bir çalışmada, daha önce tedavi edilmemiş ilerlemiş foliküler lenfomalı 1193 hasta, R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) veya R-FCM (n) ile indüksiyon tedavisi almıştır. = 44), araştırmacı seçimine göre. 1018'i MabThera idamesine (n = 505) veya gözleme (n = 513) randomize edilen toplam 1078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt verdi. İki tedavi grubu, temel özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. MabThera ile idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya 2 yıla kadar her 2 ayda bir 375 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda uygulanan tek bir MabThera infüzyonundan oluşuyordu.

Randomizasyondan itibaren 25 aylık bir medyan gözlem süresinden sonra, MabThera ile idame tedavisi, daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfomalı hastalarda gözlemle karşılaştırıldığında, araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil son noktasında klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağlamıştır. (tablo 5).

MabThera idame tedavisinden, ikincil sonlanım noktaları olaysız sağkalım (EFS), sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), sonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve genel yanıt oranı (ORR) için de önemli fayda gözlendi (tablo 5) . Birincil analizin sonuçları daha uzun bir takip ile doğrulandı (medyan gözlem süresi: 48 ay ve 73 ay) ve güncellenen sonuçlar 25, 48 ve 73 takip periyodu arasındaki karşılaştırmayı göstermek için Tablo 5'e eklendi. aylar.

Tablo 5 Bakım Aşaması: MabThera'ya karşı MABTHERA'nın Etkililik Sonuçlarının Özeti 73 aylık medyan gözlem süresinden sonra gözlem (25 aylık medyan gözlem süresine dayalı birincil analizin sonuçları ve 48 aylık medyan gözlem süresine dayanan güncellenmiş analizin sonuçlarıyla karşılaştırıldığında)

Gözlem N = 513 MabThera N = 505 Log-rank P değeri Risk azaltma Birincil Etkinlik PFS (ortanca) 48,5 ay NUMARA 42% [48,4 ay] [NUMARA] [] [45%] (NR) (NR) ( (50%) İkincil Etkinlik EFS (ortanca) 48,4 ay NUMARA 39% [47.6 ay] [NR] [ [42%] (37,8 ay) (NR) ( (46%) işletim sistemi (ortanca) NUMARA NUMARA -2% [NUMARA] [NUMARA] [0,9298] [-2%] (NR) (NR) (11%) TNLT (ortanca) 71.0 ay NUMARA 37% [60,2 ay] [NUMARA] [] [39%] (NR) (NR) (39%) TNCT (ortanca) 85,1 ay NUMARA 0,0006 30% [NUMARA] [NUMARA] [0,0006] [34%] (NR) (NR) (40%) ORR * 60,7% 79,0% VEYA = 2.43 [60,7%] [79,0%] [] [VEYA = 2.43] (55,0%) (74,0%) ( (VEYA = 2.33) Tam Yanıt (CR / CRu) yüzdesi * 52,7% 66,8% VEYA = 2, 34 [52,7%] [72,2%] [] [VEYA = 2, 34] (47,7%) (66,8%) ( (VEYA = 2.21)

* Bakım/gözlem sonunda; # ki-kare testinden p değerleri.

Ana değerler 73 aylık medyan gözlem süresine, parantez içindeki değerler 48 aylık medyan gözlem süresine ve parantez içindeki değerler 25 aylık medyan gözlem süresine (birincil) karşılık gelmektedir. analiz).

PFS: progresyonsuz sağkalım; EFS: olaysız hayatta kalma; OS: genel hayatta kalma; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre; TNCT: bir sonraki kemoterapi tedavisine kadar geçen süre; ORR: genel yanıt oranı: NR: şu anda ulaşılamıyor ayırmak klinik; VEYA: oran oranı.

MabThera ile idame tedavisi, test edilen tüm alt gruplarda tutarlı yarar sağlamıştır: cinsiyet (erkek, kadın), yaş (= 60 yıl), FLIPI skoru (= 3), indüksiyon tedavisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM) ve ne olursa olsun indüksiyon tedavisine yanıtın kalitesi (CR, CRu veya PR). İdame tedavisinin yararına ilişkin keşif analizleri, yaşlı hastalarda (> 70 yaş) daha az belirgin bir etki gösterdi, ancak örneklem boyutu küçüktü.

Nükseden / dirençli foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli, faz III bir çalışmada, nüksetmiş/dirençli foliküler lenfomalı 465 hasta birinci aşamada CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizolon; n = 231) ile indüksiyon tedavisine randomize edilmiştir. artı CHOP (R-CHOP, n = 234). İki tedavi grubu, temel özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam veya kısmi remisyona ulaşan toplam 334 hasta, MabThera idame tedavisi (n=167) veya gözlem (n=167) için ikinci bir aşamaya randomize edilmiştir.MabThera ile idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya iki yıla kadar her 3 ayda bir uygulanan 375 mg/m2 vücut yüzey alanında tek bir MabThera infüzyonundan oluşuyordu.

Nihai etkililik analizi, çalışmanın her iki bölümünde randomize edilen tüm hastaları içermiştir. İndüksiyon fazında randomize edilen hastalar için 31 aylık medyan gözlem süresinden sonra, R-CHOP, lenfoma hastalarının prognozunu önemli ölçüde iyileştirmiştir. CHOP (bkz. tablo 6).

Tablo 6 Başlatma aşaması: R-CHOP ile karşılaştırıldığında CHOP'un etkinlik sonuçlarının listesi (ortalama gözlem süresi 31 ay).

KESMEK pırasa p değeri Risk azaltma1) Etkinliğin birincil değişkenleri ORR2) 74% 87% 0,0003 NA CR2) 16% 29% 0,0005 NA PR2) 58% 58% 0,9449 NA

1) Tahmin, göreceli risk ile hesaplanmıştır.

2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen en son tümör yanıtı. "Yanıt" için "birincil" istatistiksel test, CR'ye karşı PR'ye karşı yanıt vermeme eğilimi testiydi (p

Kısaltmalar: NA, mevcut değil; ORR: genel yanıtların yüzdesi; CR: tam cevap; PR: kısmi yanıt.

Çalışmanın idame aşamasına randomize edilen hastalar için, randomizasyondan idameye kadar medyan gözlem süresi 28 aydı. MABTHERA ile idame tedavisi, tek başına gözlemle karşılaştırıldığında, birincil son nokta olan PFS'de (idame için randomizasyondan relapsa, hastalık ilerlemesine veya ölüme kadar geçen süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlandı ( p

Tablo 7 Bakım aşaması: gözleme göre MabThera etkinlik sonuçlarının listesi (28 aylık medyan gözlem süresi).

Etkinlik parametreleri Olaya kadar geçen medyan sürenin Kaplan-Meier tahmini (ay) Risk azaltma Gözlem (N = 167) MabThera (N = 167) Log-Rank p-değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 14,3 42,2 61% Genel hayatta kalma NUMARA NUMARA 0,0039 56% Yeni bir anti-lenfoma tedavisi zamanı 20,1 38,8 50% Hastalıksız hayatta kalma 16,5 53,7 0,0003 67% Alt grup analizi PFS KESMEK 11,6 37,5 71% pırasa 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% halkla ilişkiler 14,3 37,8 54% işletim sistemi KESMEK NUMARA NUMARA 0,0348 55% pırasa NUMARA NUMARA 0,0482 56%

NR: ulaşılamadı; a: Yalnızca CR'ye ulaşan hastalar için geçerlidir.

MabThera idame tedavisinin yararı, indüksiyon rejimine (CHOP veya R-CHOP) veya indüksiyon tedavisine yanıtın kalitesine (CR veya PR) bakılmaksızın analiz edilen tüm alt gruplarda doğrulandı (tablo 7). MABTHERA ile idame tedavisi, CHOP ile indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır (ortanca PFS 37.5 aya karşılık 11.6 ay, p

Diffüz büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfoma

Randomize, açık etiketli bir çalışmada, diffüz büyük B hücreli lenfomalı toplam 399 daha önce tedavi görmemiş yaşlı hasta (60-80 yaş arası) standart CHOP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m2, doksorubisin 50 mg/m2, 1. günde maksimum 2 mg vinkristin 1,4 mg/m2 ve 1-5. günlerde her 3 haftada bir 40 mg/m2/gün prednizolon veya CHOP ile birlikte MabThera 375 mg/m2 (R -KESMEK).

MabThera tedavi döngüsünün ilk gününde uygulandı.

Etkililik verilerinin son analizi, tüm randomize hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) içermiştir ve yaklaşık 31 aylık bir medyan takip süresi sunmuştur.İki tedavi grubu, başlangıçtaki hastalık özellikleri ve durumu açısından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysız sağkalım süresinde (birincil etkinlik parametresi; olaylar ölüm, nüks veya lenfoma ilerlemesi veya yeni bir antibiyotiğe geçiş) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile ilişkili olduğunu doğruladı. lenfoma tedavisi) (p = 0.0001). Olaysız sağkalımın medyan süresine ilişkin Kaplan-Meier tahmini, R-CHOP kolunda 35 aya karşılık CHOP kolunda 13 aydı ve bu da %41'lik bir risk azalmasını temsil ediyordu. 24 ayda, genel sağkalım tahmini, R-CHOP kolunda %68,2 iken, CHOP kolunda %57.4 idi. 60 aylık medyan takip süresinde gerçekleştirilen genel sağkalım süresinin müteakip analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP'a göre faydasını doğruladı (p = 0.0071), bu da %32'lik bir risk azalmasını temsil ediyor.

Tüm ikincil parametrelerin analizi (yanıt oranı, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkinliğini doğruladı. 8 döngüden sonra tam yanıt oranı R-CHOP grubunda %76.2 ve CHOP grubunda %62.4 idi (p = 0.0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 azaldı.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albümin, B semptomları, hacimli hastalık, ekstranodal bölgeler, kemik iliği tutulumu), tehlike oranları olaysız sağkalım ve genel sağkalım (CHOP'a kıyasla RCHOP) sırasıyla 0.83 ve 0.95'ten azdı. R-CHOP, yaşa göre düzeltilmiş IPI'ye göre hem yüksek hem de düşük riskli hastalarda iyileştirilmiş prognoz ile ilişkilendirildi.

Klinik laboratuvar verileri

Fareye karşı insan antikoru (HAMA) testi uygulanan 67 hastadan hiçbir yanıt gözlenmedi HACA testi uygulanan 356 hastanın %1,1'i (4 hasta) pozitif çıktı.

Kronik lenfositik lösemi

İki randomize açık etiketli çalışmada, daha önce tedavi edilmemiş KLL'li toplam 817 hasta ve relaps / refrakter KLL'li 552 hasta, her biri KF kemoterapisi (fludarabin 25 mg/m2, siklofosfamid 250 mg/m2, 1-3. günler) almak üzere randomize edilmiştir. 6 döngü için 4 hafta veya FC (R-FC) ile birlikte MabThera. MabThera ilk kür sırasında 375 mg/m2 dozunda, kemoterapiden bir gün önce ve sonraki her tedavi döngüsünün 1. gününde 500 mg/m2 dozunda uygulandı. Hastalar, daha önce monoklonal antikorlarla tedavi edilmişlerse veya fludarabin veya herhangi bir nükleozid analoğuna dirençli (en az 6 ay boyunca kısmi remisyona ulaşamama olarak tanımlanan) ise, relaps/refrakter KLL çalışmasından çıkarıldı. Birinci basamak çalışma (Tablo 8a ve Tablo 8b) için toplam 810 hasta (403 R-FC, 407 FC) ve relaps / refrakter çalışma için 552 hasta (276 R-FC, 276 FC) (Tablo 9) , etkinlik açısından analiz edildi.

Birinci basamak çalışmada, 48.1 aylık medyan gözlem süresinden sonra, PFS'nin medyanı R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 aydı (p

Genel sağkalım analizi, tek başına CF kemoterapisine kıyasla RFC tedavisinin önemli bir faydasını göstermiştir (p = 0.0319, log-rank testi) (tablo 8a) Temel hastalık riskine göre analiz edilen çoğu hasta alt grubunda (özellikle Binet AC evreleri) PFS faydası tutarlı bir şekilde gözlemlenmiştir. ) (tablo 8b).

Tablo 8a Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi MabThera plus CF ve CF'nin etkililik sonuçlarının açıklaması Tek başına HR - 48,1 ay medyan gözlem süresi.

Etkinlik parametreleri Olaya kadar geçen medyan sürenin Kaplan-Meier tahmini (ay) Risk azaltma FC (N = 409) R-FC (N = 408) Log-Rank p-değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 32,8 55,3 45% Genel hayatta kalma NUMARA NUMARA 0,0319 27% Olaysız hayatta kalma 31,3 51,8 44% Yanıt oranı (CR, nPR veya PR) 72,6% 85,8% yok CR yüzdesi 16,9% 36,0% yok Yanıt süresi * 36,2 57,3 44% Hastalıksız Sağkalım (DFS) ** 48,9 60,3 0,0520 31% Yeni tedavi zamanı 47,2 69,7 42%

Ki-kare testine göre analiz edilen yanıtların yüzdesi ve CR yüzdesi. NR: ulaşılamadı; yok

uygulanabilir.

*: Yalnızca CR, nPR, PR alan hastalar için geçerlidir.

**: Yalnızca CR'ye ulaşan hastalar için geçerlidir.

Tablo 8b Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi Binet evresine (ITT) göre progresyonsuz sağkalım tehlike oranı - 48,1 ay medyan gözlem süresi

Progresyonsuz sağkalım (PFS) hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p değeri (Wald testi, yanlış) FC R-FC Binet Stadyumu A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Binet Stadyumu B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) Binet C Stadı 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

CI: Güven aralığı.

Nüks/refrakter çalışmada, progresyonsuz medyan sağkalım (birincil son nokta) R-FC grubunda 30.6 ay ve FC grubunda 20.6 aydı (p = 0.0002, log-rank testi).

PFS yararı, temel hastalık riski ile analiz edilen hemen hemen tüm hasta alt gruplarında gözlendi. FC koluna kıyasla R-FC kolunda genel sağkalımda hafif fakat önemli olmayan bir iyileşme bildirilmiştir.

Tablo 9 Nükseden / refrakter kronik lenfositik lösemi tedavisi - MabThera artı HR ve tek başına HR'nin etkililik sonuçlarının açıklaması (ortalama 25,3 aylık gözlem süresi).

Etkinlik parametreleri Olaya kadar geçen medyan sürenin Kaplan-Meier tahmini (ay) Risk azaltma İK (N = 276) R-FC (N = 276) Log-Rank p-değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Genel hayatta kalma 51,9 NUMARA 0,2874 17% Olaysız hayatta kalma 19,3 28,7 0,0002 36% Yanıt oranı (CR, nPR veya PR) 58,0 69,9% 0,0034 yok CR yüzdesi 13,0% 24,3% 0,0007 yok Yanıt süresi * 27,6 39,6 0,0252 31% Hastalıksız Sağkalım (DFS) ** 42,2 39,6 0,8842 -6% Yeni tedavi zamanı 34,2 NUMARA 0.0024 35%

Ki-kare testine göre analiz edilen yanıtların yüzdesi ve CR yüzdesi.

*: sadece CR, nPR, PR alan hastalar için geçerlidir; NR = ulaşılamadı; yok = geçerli değil.

**: Yalnızca CR'ye ulaşan hastalar için geçerlidir.

Ayrıca, daha önce tedavi edilmemiş ve/veya nüksetmiş KLL/refrakter hastaların tedavisi için diğer kemoterapi rejimleri (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil) ile kombinasyon halinde MabThera'nın kullanıldığı diğer destekleyici çalışmaların sonuçları, "yüksek yüzde" göstermiştir. biraz daha yüksek bir toksisite (özellikle miyelotoksisite) ile birlikte, PFS yüzdesi cinsinden faydaları olan küresel tepkilerin. Bu çalışmalar, MabThera'nın herhangi bir kemoterapi ile kullanımını desteklemektedir.

MabThera ile önceden tedavi edilen yaklaşık 180 hastadan elde edilen veriler klinik fayda (CR dahil) göstermiştir ve MabThera ile tekrar tedaviyi desteklemektedir.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, foliküler lenfoma ve kronik lenfositik lösemide pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında MabThera ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir Pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2.

Romatoid artritte klinik deneyim

MabThera'nın TNF inhibitörlerine yetersiz yanıt veren hastalarda romatoid artrit semptom ve belirtilerini hafifletmedeki etkinliği ve güvenilirliği, önemli, randomize, kontrollü, çift kör, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir (Çalışma 1).

Çalışma 1, bir veya daha fazla TNF inhibitörü ilacına yetersiz yanıt veya intoleransı olan 517 hastayı değerlendirdi. Uygun hastalarda "Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) kriterlerine göre teşhis edilen aktif romatoid artrit" vardı.MabThera 2 i.v. infüzyon olarak uygulandı. 15 gün ara ile ayrılmıştır. Hastalara MTX ile kombinasyon halinde 2 x 1000 mg intravenöz MabThera infüzyonu veya plasebo verildi. Tüm hastalara, ilk infüzyondan sonra 2-7. günlerde oral olarak 60 mg ve 8 ila 14. günlerde 30 mg eş zamanlı olarak prednizolon verildi. Birincil son nokta, 24. haftada bir ACR20 yanıtına ulaşan hastaların oranıydı. Hastalar, 56 hafta ve 104 haftada radyografik değerlendirmeyi içeren uzun vadeli hedefler için 24 haftanın ötesinde takip edildi. Bu süre boyunca, hastaların "%81'i Orijinal plasebo grubundan, bir "açık etiketli" protokol genişletme çalışmasının parçası olarak 24 ve 56. haftalar arasında MabThera aldı.

Evre artritli hastalarda MABTHERA ile yapılan çalışmalar erken (daha önce metotreksat ile tedavi edilmemiş hastalar ve metotreksata yetersiz yanıt veren ancak henüz TNF-alfa inhibitörleri ile tedavi edilmemiş hastalar) birincil son noktalarına ulaşmıştır. MabThera ile uzun süreli tedaviye ilişkin güvenlik verileri, özellikle kanser veya PML geliştirme riski açısından yetersiz olduğundan, MABTHERA bu hastalar için endike değildir.

Hastalık aktivitesinin sonuçları

MABTHERA, metotreksat ile kombinasyon halinde, tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla ACR yanıtında en az %20 iyileşme elde eden hastaların oranını önemli ölçüde artırmıştır (tablo 10). Tüm önemli çalışmalarda, yaş, cinsiyet, vücut yüzey alanı, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumuna bakılmaksızın hastalarda tedavi yararı benzerdi.

ACR yanıtının tüm bireysel bileşenlerinde de (ağrılı ve şişmiş eklem sayısı, hasta ve doktor genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi (HAQ), ağrı ve C reaktif protein (mg/dl)) klinik ve istatistiksel olarak anlamlı gelişmeler gözlendi.

Tablo 10 Çalışma 1 birincil sonlanım noktasındaki klinik yanıt sonuçları (ITT popülasyonu).

Sonuç† Plasebo + MTX MabThera + MTX (2 x 1000 mg) çalışma 1 N = 201 N = 298 ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)*** EULAR yanıtı (iyi / orta) 44 (22%) 193 (65%)*** DAS'taki ortalama değişim -0,34 -1,83***

† 24 haftada sonuç.

Plasebo + MTX al'den önemli fark zaman noktası birincil: *** p ≤ 0.0001.

Metotreksat ile kombinasyon halinde MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda DAS28'de önemli ölçüde daha fazla azalma olmuştur (Hastalık Aktivite Skoru) tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında (tablo 9). Benzer şekilde, tüm çalışmalarda bir EULAR yanıtı (Romatizmaya Karşı Avrupa Ligi), tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla, MABTHERA ve metotreksat ile tedavi edilen hastalardan önemli ölçüde daha fazla sayıda hasta tarafından iyi ila orta düzeyde elde edilmiştir (Tablo 10).

radyolojik yanıt

Yapısal eklem hasarı radyolojik olarak belirlendi ve modifiye toplam keskin skor (mTSS) ve bileşenleri, erozyon skoru ve eklem aralığı daralma skorundaki değişiklik olarak ifade edildi.

MabThera'yı metotreksat ile kombinasyon halinde alan bir veya daha fazla TNF antagonisti ile tedavilere yetersiz yanıt veya intoleransı olan deneklerde gerçekleştirilen Çalışma 1'de, hastalar başlangıçta tek başına metotreksat alan hastalara göre 56. haftada önemli ölçüde daha az radyografik progresyon göstermiştir. Başlangıçta tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastaların %81'i 16 ve 24. haftalar arasında kurtarma tedavisi olarak veya 56. haftadan önce çalışmanın bir uzantısı olarak MabThera'yı almıştır. / MTX, 56 hafta boyunca eroziv lezyonlarda ilerleme göstermedi (tablo 11).

Tablo 11 1 yıl sonra radyolojik sonuçlar (mITT popülasyonu)

Plasebo + MTX MabThera + MTX 2 x 1000 mg çalışma 1 (n = 184) (n = 273) Başlangıçtan ortalama değişiklik: Toplam değiştirilmiş Sharp puanı 2,30 1,01* erozyon puanı 1,32 0,60* Ortak hat daraltma puanı 0,98 0,41** Radyolojik değişiklik olmayan hastaların yüzdesi 46% %53, NS Eroziv ilerlemesi olmayan hastaların yüzdesi 52% %60, NS

Çalışma 1'de başlangıçta plasebo + MTX için randomize edilen 150 hasta en az bir RTX + MTX kürü aldı

bir yıl içinde.

* P

Uzun vadede eklem hasarı ilerleme hızının inhibisyonu da gözlenmiştir Çalışma 1'deki 2 yıllık radyografik analiz, metotreksat ile kombinasyon halinde MABTHERA alan hastalarda metotreksat alanlara kıyasla yapısal eklem hasarının ilerlemesinde önemli bir azalma olduğunu göstermiştir. tek başına ve 2 yıldan fazla eklem hasarı ilerlemesi olmayan hastaların önemli ölçüde daha yüksek bir yüzdesi.

Fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi sonuçları

Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla MabThera ile tedavi edilen hastalarda sakatlık indeksinde (HAQ-DI) ve astenide (FACIT-Yorgunluk) önemli azalmalar gözlenmiştir. HAQ-DI'de klinik olarak önemli bir minimal farklılık (MCID) gösteren (bireysel toplam puanda > 0.22 bir azalma olarak tanımlanır) MabThera ile tedavi edilen hastaların oranı da tek başına metotreksat alan hastalarda görülenden daha yüksekti (tablo 12). .

SF-36'nın hem fiziksel sağlık skorunda (PHS) hem de mental sağlık skorunda (MHS) önemli bir iyileşme ile yaşam kalitesi açısından sağlıkta önemli bir iyileşme gösterilmiştir.Ayrıca, önemli ölçüde daha yüksek bir hasta yüzdesi bu puanlar için MCID elde etti (Tablo 12).

Tablo 12 Çalışma 1'de 24. haftada fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi sonuçları.

Sonuçlar† Plasebo + MT X MabThera + MTX (2 x 1000 mg) sayı = 201 sayı = 298 HAQ-DI'deki ortalama değişiklik 0,1 -0,4*** % HAQ-DI MCID 20% 51% FACIT-T'nin ortalama varyasyonu -0,5 -9,1*** sayı = 197 sayı = 294 SF-36'nın ortalama varyasyonu 0,9 5,8*** PHS % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** SF-36 MHS'nin ortalama varyasyonu 1,3 4,7** % SF-36 MHS MCID 20% 38%*

† 24. haftadaki sonuçlar.

Plasebodan önemli fark zaman noktası birincil: * p

MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33.

Otoantikorları olan (RF ve/veya anti-CCP) seropozitif hastalarda etkinlik

Metotreksat ile kombinasyon halinde MabThera ile tedavi edilen Romatoid Faktör (RF) ve/veya Siklik Peptid Citrullinate (anti-CCP) seropozitif hastalar, her ikisine de negatif olan hastalardan daha iyi yanıt gösterdi.

MABTHERA ile tedavi edilen hastalardaki etkililik sonuçları, tedaviye başlamadan önce otoantikor durumuna göre analiz edilmiştir.24. haftada, başlangıçta RF ve/veya anti-CCP'lere karşı seropozitif olan hastalarda, seronegatif olanlara göre ACR20 ve 50 yanıtı elde etmek için anlamlı derecede daha yüksek olmuştur. hastalar (p=0.0312 ve p=0.0096) (tablo 13). Bu sonuçlar, otoantikor seropozitifliğinin ACR70'e ulaşma olasılığını önemli ölçüde artırdığı 48. haftada tekrarlanmıştır.48. haftada, seropozitif hastaların bir ACR yanıtı elde etme olasılığı, seronegatif hastalara göre 2-3 kat daha fazladır. -ESR seronegatif hastalardan daha fazladır.

Tablo 13 Başlangıçtaki otoantikor durumuna dayalı etkinlik özeti.

24. Hafta 48. Hafta HIV pozitif (n = 514) Seronegatif (n = 106) HIV pozitif (n = 506) Seronegatif (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 EULAR yanıtı (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 DAS28-VES'in ortalama varyasyonu -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

Önemli seviyeler şu şekilde tanımlandı: * P

Tekrarlanan tedavi kursları ile uzun süreli etkinlik

Çoklu sikluslar için metotreksat ile kombinasyon halinde MabThera ile tedavi, ACR, DAS28-VES ve incelenen tüm popülasyonlarda belirgin olan EULAR yanıtlarının gösterdiği gibi, romatoid artritin klinik belirti ve semptomlarında çarpıcı iyileşmeler sağladı. HAQ-DI skoru ve HAQ-DI için MCID'ye ulaşan hastaların yüzdesi ile gösterilen fiziksel fonksiyon.

Klinik laboratuvar sonuçları

Klinik çalışmalarda, romatoid artritli 3095 hastanın toplam 392'sinin (%12.7) MABTHERA tedavisini takiben HACA testi pozitif çıkmıştır. Çoğu hastada, HACA'nın başlangıcı, klinik kötüleşme veya sonraki infüzyonlara karşı artan reaksiyon riski ile ilişkili değildi.HACA'nın varlığı, sonraki kürlerin ikinci infüzyonundan sonra infüzyon veya alerjik reaksiyonların kötüleşmesi ile ilişkili olabilir.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, otoimmün artritte pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında MabThera ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir.Pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2.

Polianjiitisli (Wegener's) ve mikroskobik polianjitli granülomatozda klinik deneyim Aktif ve şiddetli polianjiitisli polianjitli (%75) ve mikroskobik polianjitli (%24) 15 yaş ve üzeri toplam 197 hasta kaydedildi ve çok merkezli, randomize olarak tedavi edildi. , çift kör, aktif karşılaştırmalı aşağılık olmayan çalışma.

Hastalar, 3-6 ay boyunca günlük oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) veya 4 hafta boyunca haftada bir kez MabThera (375 mg/m2) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Siklofosfamid kolundaki tüm hastalar, takip sırasında azatioprin idame tedavisi almıştır. Her iki koldaki hastalara 1 ila 3 gün boyunca günde 1000 mg intravenöz bolus metilprednizolon (veya başka bir eşdeğer dozda glukokortikoid) ve ardından oral prednizon (1 mg / kg / gün, 80 mg / günü aşmayan) verildi. Prednizon azaltımı, çalışma tedavisinin başlamasından sonraki 6 ay içinde tamamlandı.Birincil son nokta ölçüsü, Birmingham Vaskülit Aktivitesi Wegener granülomatozu (BVAS / WG) 0 ve glukokortikoid tedavisi yokluğu için. Tedaviler arasındaki fark için varsayılan aşağı olmama marjı %20 idi. Çalışma, 6. ayda tam remisyon (CR) için MabThera'nın siklofosfamide göre aşağı olmadığını göstermiştir (tablo 14). Hem yeni tanı konmuş hastalarda hem de nükseden hastalığı olan hastalarda etkinlik gözlenmiştir (tablo 15).

Tablo 14 6 ayda tam remisyona ulaşan hastaların yüzdesi (Tedavi Amaçlı Popülasyon *).

MabThera (n = 99) Siklofosfamid (n = 98) Tedaviler arasındaki fark (MabThera-Siklofosfamid) Porsuk 63,6% 53,1% 10,6% %95,1 GA b (-%3.2, %24.3) bir - CI = güven aralığı. - * En kötü durum değerlendirmesi. a Alt sınır (- %3,2) önceden tanımlanmış aşağılık olmayan marjdan (- %20) daha büyük olduğunda aşağılık gösterilmemiştir. b %95,1 güven düzeyi, bir analizi dikkate almak için ek bir 0,001 alfayı yansıtır geçici reklam etkililik.

Tablo 15 Hastalık durumuna göre 6 ayda tam remisyon.

MabThera siklofosfamid Fark (%95 GA) Tüm hastalar sayı = 99 sayı = 98 Yeni teşhis sayı = 48 sayı = 48 tekrarlayanlar sayı = 51 sayı = 50 Tam remisyon Tüm hastalar 63,9% 53,1% 10,6% (-3,2, 24,3) Yeni teşhis 60,4% 64,6% - 4,2% (- 23,6, 15,3) tekrarlayanlar 66,7% 42,0% 24,7%

Verileri eksik olan hastalara en kötü durum atfı uygulanır.

12 ve 18 ayda tam remisyon

MabThera grubunda hastaların %48'i 12 ayda CR'ye ve hastaların %39'u 18 ayda CR'ye ulaştı. Siklofosfamid ile tedavi edilen hastalarda (ardından tam remisyonun idamesi için azatioprin), hastaların %39'u 12 ayda CR'ye ve hastaların %33'ü 18 ayda CR'ye ulaşmıştır. 12. aydan 18. aya kadar, siklofosfamid grubunda 4'e kıyasla MabThera grubunda 8 nüks gözlendi.

MabThera ile yeniden tedavi

Araştırıcının kararına göre, 15 hasta, ilk MABTHERA küründen 6 ila 18 ay sonra meydana gelen hastalık aktivitesinin nüksetmesinin tedavisi için ikinci bir MabThera tedavisi kürü aldı.Mevcut çalışmadan elde edilen sınırlı veriler, Polianjiitis ve mikroskobik polianjiitisli granülomatozlu hastalarda sonraki MABTHERA kürleri.

Sürekli immünosupresif tedavi, nüks riski olan hastalarda özellikle uygun olabilir (örn., daha önce nüks öyküsü ve polianjit ile granülomatoz öyküsü olan veya izleme sırasında PR3-ANCA'ya ek olarak B-hücresi yeniden yapılanması olan hastalar). MABTHERA ile remisyon sağlandığında, nüksü önlemek için immünosupresif tedaviye devam edilmesi düşünülebilir. MabThera'nın idame tedavisindeki etkinliği ve güvenliği belirlenmemiştir.

Laboratuvar testleri

Çalışmada MabThera ile tedavi edilen hastaların toplam 23/99'unda (%23) 18 ay içinde HACA pozitif çıkmıştır. MabThera ile tedavi edilen 99 hastanın hiçbiri tarama sırasında HACA pozitif değildi. MabThera ile tedavi edilen hastalarda HACA gelişiminin klinik önemi belirsizdir.

05.2 "Farmakokinetik özellikler

Non-Hodgkin lenfoma

Tek bir ajan olarak veya CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde (100 ila 500 mg/m2 arasında değişen MabThera dozları) tekli veya çoklu MabThera infüzyonu alan 298 NHL hastasının "popülasyon farmakokinetik analizine" dayanarak, aşağıdakiler için tipik popülasyon tahminleri: spesifik olmayan klirens (CL1), B hücrelerinin veya tümör kütlesinin muhtemel katkısı olan spesifik klirens (CL2) ve merkezi bölme dağılım hacmi (V1) sırasıyla 0.14 l/gün, 0.59 L/gün ve 2.7 L idi. MabThera'nın medyan tahmini terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündü (aralık: 6.1 - 52 gün) Başlangıç ​​CD19-pozitif hücre sayısı ve ölçülebilir tümör lezyonlarının çapı, 161'den elde edilen verilerden görüldüğü gibi MabThera'nın CL2'sindeki değişkenliğe kısmen katkıda bulunmuştur. 4 haftalık dozlar için intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m2 alan hastalar Daha yüksek CD19-pozitif hücre sayıları veya daha büyük tümör lezyonları olan hastalar daha yüksek CL2'ye sahipti.Ancak, CD19 için düzeltmeden sonra CL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük bir bileşeni kaldı -pozitif hücre sayısı ve tümör lezyon çapı V1 vücut yüzey alanına göre değişir (Vücut Yüzey Alanı, BSA) ve CHOP tedavisi. BSA aralığı (1,53 ila 2,32 m2) ve eşzamanlı CHOP tedavisi ile belirlenen V1'deki bu değişkenlik (%27,1 ve %19,0) nispeten küçüktü Yaş, cinsiyet ve performans DSÖ statüsünün MabThera'nın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu. analiz, değerlendirilen ortak değişkenlerden herhangi biri ile MABTHERA dozunun ayarlanmasının, farmakokinetik değişkenliğinde önemli bir azalmaya yol açmasının muhtemel olmadığını göstermektedir.

Daha önce MABTHERA kullanmamış 203 NHL hastasına 4 doz için haftalık aralıklarla 375 mg/m2'lik bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan MabThera, dördüncü infüzyondan sonra 486 mcg/ml (aralık: 77.5 - 996 , 6 mcg / ml). Rituximab, son tedavinin tamamlanmasından 3 - 6 ay sonra hasta serumunda saptanabilir durumdaydı.

MabThera'nın i.v. olarak 375 mg/m2 dozunda uygulanmasından sonra. 8 doz için 37 NHL hastası için haftalık aralıklarla, ilk infüzyondan sonra ortalama 243 mcg / mL (aralık: 16 - 582 mcg / mL) ile 550 mcg / mL ( aralık: 171 - 1177 mcg / ml) sekizinci infüzyondan sonra.

6 döngü CHOP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 375 mg/m2'lik 6 infüzyon halinde uygulandığında MabThera'nın farmakokinetik profili, tek başına MabThera ile görülene benzerdi.

Kronik lenfositik lösemi

MabThera, KLL hastalarında fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde 5 doz için, 375 mg/m2'lik ilk döngü dozu, sonraki her döngü için 500 mg/m2'ye yükseltilmiş intravenöz infüzyon yoluyla uygulandı. Beşinci 500 mg/m2 infüzyonundan sonra ortalama Cmax (N=15) 408 mcg/ml (97-764 mcg/ml aralığı) ve ortalama terminal yarılanma ömrü 32 gün (aralık 14-62 gün) idi.

Romatizmal eklem iltihabı

İki hafta arayla 1000 mg'lık bir dozda iki intravenöz MABTHERA infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20,8 gün (aralık 8,58 ila 35,9 gün), ortalama sistemik klerens 0,23 L/gün (aralık 0,091 ila 0,67 L/gün) olmuştur. gün) ve ortalama kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L (aralık 1,7 ila 7,51 L) idi.Aynı verilerin popülasyonu, sistemik klirens ve yarı ömür için 0,26 l/gün ve 20.4 günlük benzer ortalama değerler verdi, sırasıyla. Popülasyon farmakokinetik analizleri, farmakokinetik parametrelerde bireyler arası değişkenliği açıklamada en önemli kovaryantların BSA ve cinsiyet olduğunu ortaya koydu. BSA için ayarlama yapıldıktan sonra, erkek denekler, kadın deneklerden daha yüksek bir dağılım hacmine ve daha hızlı klirense sahipti. Cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Rituksimabın farmakokinetiği, dört çalışmada 1. ve 15. günlerde 500 mg ve 1000 mg'lık iki intravenöz (i.v.) dozun ardından değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların tümünde, rituksimabın farmakokinetiği, incelenen sınırlı doz aralığı üzerinde dozla orantılıydı.İlk infüzyondan sonra rituksimabın ortalama serum Cmax'ı, 2 x 500 doz için 157 ila 171 mcg / mL arasında değişiyordu. mg ve 298 ila 298 ila 2 x 1000 mg doz için 341 mcg / mL İkinci infüzyondan sonra, ortalama Cmax değeri 2 µ 500 mg doz için 183 ile 198 mcg / mL arasında ve 2 doz için 355 ile 404 mcg / ml arasında 1000'dir. Ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2 x 500 mg doz için 15 ila 16 gün arasında ve 2 doz için 1000 mg için 17 ila 21 gün arasındaydı Cmaks %16 ila 19 arasındaydı, ikinci infüzyondan sonra karşılaştırıldığında daha yüksek her iki dozaj için ilk infüzyona kadar.

Rituksimabın farmakokinetiği, iki i.v. İkinci döngüde yeniden işlendikten sonra 500 mg ve 1000 mg. İlk infüzyondan sonra rituksimabın ortalama serum Cmax'ı, 2 x 500 mg doz için 170 ila 175 mcg / mL ve 2 x 1000 mg doz için 317 ila 370 mcg / mL arasında değişmiştir. İkinci infüzyondan sonra, ortalama Cmax değeri 2 x 500 mg doz için 207 mcg / mL ve 2 x 1000 mg doz için 377 ile 386 mcg / mL arasındadır. İkinci infüzyondan sonra, ikinci döngüden sonra ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü, 2 x 500 mg doz için 19 gün ve 2 x 1000 mg doz için 21 ile 22 gün arasındaydı. Rituksimabın farmakokinetik parametreleri, iki tedavi küründe karşılaştırılabilirdi.

Aynı doz rejimine (2 x 1000 mg iv, 2 hafta arayla) tabi tutulan TNF antikorlarına yetersiz yanıt veren denek popülasyonundaki farmakokinetik parametreler, ortalama maksimum serum konsantrasyonu 369 mcg/ml ve "yarım" ile benzerdi. life" ortalama terminali 19.2 gündür.

Polianjiit ve mikroskobik polianjit ile granülomatoz Dört hafta boyunca haftada bir 375 mg/m2 MABTHERA alan, polianjitli granülomatoz ve mikroskobik polianjiitisli 97 hastadan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, tahmini ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 23 gündür (aralık 9 ila 49 gün). Rituksimabın ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün aralığında) ve 4,50 L (2,25 ila 7,39L aralığında) olmuştur. Bu hastalarda rituksimabın farmakokinetik parametreleri, romatoid artritli hastalarda görülenlere benzer görünmektedir.

05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Rituksimabın B hücreleri üzerindeki CD20 antijeni için oldukça spesifik olduğu gösterilmiştir. sinomolgus periferik kan ve lenf nodu dokusunda B hücrelerinin beklenen farmakolojik tükenmesi dışında hiçbir etki göstermediler.

Maymunlarda evrimsel toksisite çalışmaları yapıldı sinomolgus 100 mg/kg'a kadar dozlarda (gebeliğin 20-50. günlerinde tedavi) ve rituksimaba bağlı fetal toksisite kanıtı olmadığını göstermiştir.Ancak, fetüsün doza bağımlı B hücresinin lenfoid organlarında deplesyon gözlenmiştir. doğum sonrasına kadar sürdürülen ve etkilenen yenidoğan hayvanlarda düşük IgG seviyeleri ile ilişkili olan farmakoloji, bu hayvanlarda doğumdan sonraki 6 ay içinde B hücre sayıları normale döndü ve immünizasyon reaksiyonlarını bozmadı.

Mutajeniteyi araştırmak için standart testler yapılmamıştır, çünkü bu testler bu molekül için ilgili değildir. Rituksimabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Rituksimabın doğurganlık üzerindeki etkilerini belirlemek için özel bir çalışma yapılmamıştır. Genellikle maymun toksisite çalışmalarındasinomolgus erkek veya dişi üreme organları üzerinde hiçbir zararlı etki gözlenmemiştir.

06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER

06.1 Yardımcı maddeler

Sodyum sitrat

polisorbat 80

Sodyum klorit

Sodyum hidroksit

Hidroklorik asit

Enjeksiyonluk su

06.2 Uyumsuzluk

MabThera ile polivinil klorür veya polietilen torbalar veya infüzyon ekipmanı arasında herhangi bir uyumsuzluk gözlemlenmemiştir.

06.3 Geçerlilik süresi

30 ay

İnfüzyon için hazırlanan MabThera çözeltisi fiziksel ve kimyasal olarak 2 °C ile 8 °C arasındaki bir sıcaklıkta 24 saat ve ardından oda sıcaklığında 12 saat boyunca stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan infüzyon solüsyonu hemen kullanılmalıdır.Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normalde aşılmamalıdır.Bir sıcaklıkta 24 saat. Seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleşmediği sürece 2°C ile 8°C arasında.

06.4 Depolama için özel önlemler

Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız. Kabı ışıktan korumak için dış ambalajında ​​saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği

10 ml'de 100 mg rituksimab içeren bütil kauçuk tıpalı Tip I şeffaf cam flakonlar. 2 şişelik paketler.

06.6 Kullanım ve kullanım talimatları

MabThera steril, koruyucu içermeyen, pirojenik olmayan, tek kullanımlık şişelerde sağlanır.

Gerekli miktarda MabThera'yı steril koşullar altında aspire edin ve 1 ila 4 mg/ml rituksimabı hesaplanan konsantrasyona kadar seyreltin, steril, pirojenik olmayan sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) enjeksiyonluk çözelti içeren bir infüzyon torbasına koyun. ) veya suda %5 D-glukoz. Çözeltiyi karıştırmak için, köpüklenmeyi önlemek için torbayı yavaşça ters çevirin. Hazırlanan solüsyonların steril olmasına özen gösterilmelidir. Tıbbi ürün antimikrobiyal koruyucular veya bakteriyostatik maddeler içermediğinden aseptik tekniklere uyulmalıdır. Parenteral tıbbi ürünler, uygulanmadan önce partikül veya renk değişikliği açısından görsel olarak kontrol edilmelidir.

Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.

07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ

Roche Kayıt Sınırlı

6 Şahin Yolu

Shire Parkı

Welwyn Bahçe Şehri

AL7 1TW

Birleşik Krallık

08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI

AB / 1/98/067/001

033315019

09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ

İlk izin tarihi: 2 Haziran 1998

Son yenileme tarihi: 2 Haziran 2008

10.0 METİN REVİZYON TARİHİ

11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER

12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA EK DETAYLI TALİMATLAR