Aktif maddeler: Metotreksat
Metotreksat 2.5 mg tabletler
METHOTREXATE 5 mg enjeksiyonluk çözelti için toz
METOTREXATE 7.5 mg/ml enjeksiyonluk çözelti
METHOTREXATE 10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti
METHOTREXATE 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti
METHOTREXATE 20 mg / 2.66 ml enjeksiyonluk çözelti.
Paket boyutları için metotreksat prospektüsleri mevcuttur: - METHOTREXATE 50 mg enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 500 mg enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 1 g enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti, METOTREXATE 1 g / 10 ml enjeksiyonluk solüsyon , METHOTREXATE 5 g / 50 ml enjeksiyonluk solüsyon
- METHOTREXATE 2.5 mg tabletler, METHOTREXATE 5 mg enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 7.5 mg / ml enjeksiyonluk çözelti, METHOTREXATE 10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti, METOTREXATE 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti, METOTREXATE 20 mg / 2 , 66 Enjeksiyon için ml çözelti.
Metotreksat neden kullanılır? Bu ne için?
FARMAKOTERAPÖTİK KATEGORİ
Antineoplastik ve antiromatizmal.
TEDAVİ ENDİKASYONLARI
Onkolojik endikasyonlar
Metotreksat akut lösemi tedavisinde endikedir.
Klinik araştırmalar, çocukluk lösemisinde yetişkin lösemisine göre çok daha etkili olduğunu göstermiştir.Bazı akut lösemi vakalarında, klinik iyileşme ve birkaç haftadan 2 yıla kadar değişen bir süre boyunca uzun süreli hayatta kalma süresi sağlamıştır.Elde edilen hematolojik tablo Metotreksat uygulamasından sonra kan testleri ve kemik iliği yaymalarından elde edilen sonuçlar, değişken süreler için normalden neredeyse ayırt edilemez hale gelebilir. En iyi etkiler, kemik iliği ve kanda oldukça olgunlaşmamış formların varlığı ile karakterize edilen akut lösemilerde gözlendi. Kadın koryokarsinomunda Metotreksat ile elde edilen olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Kullanılan dozaj, rutin olarak kullanılandan oldukça yüksekti. Tedavi, intramüsküler ve oral yoldan uygulanan 10 - 30 mg'lık bir günlük dozajda 5 günlük bir tedaviden oluşuyordu. Vakanın ihtiyaçlarına göre tekrarlanan döngüler uygulanabilir. Döngüler arasındaki olağan aralık 7 ila 12 gün arasında değişebilir ve ilacın uygulanması, önceki döngünün neden olduğu herhangi bir toksisite belirtisi ortadan kalkana kadar askıya alınmalıdır.
Romatizmal eklem iltihabı
Metotreksat 2.5 mg tabletler, Metotreksat 5 mg liyofilize toz ve kullanıma hazır şırıngada enjeksiyon için Metotreksat çözeltileri de "yetişkinlerde romatoid artrit" tedavisinde endikedir. Bu tedaviye başvuru, birinci basamak tedaviye yetersiz yanıt veya intoleransı durumunda endikedir.
psoriatik artrit
Metotreksat 2.5 mg tabletler, Metotreksat 5 mg liyofilize toz ve kullanıma hazır şırınga içinde enjeksiyon için Metotreksat çözeltileri de yetişkin psoriatik artrit tedavisinde endikedir. Bu tedavinin kullanımı, birinci basamak tedaviye yetersiz yanıt veya intolerans durumunda endikedir.
Metotreksatın parenteral uygulaması, bağırsak toksisitesinin geri dönüşümlü nedenleri ve herhangi bir folat tedavisinin doğru kullanımı akılda tutularak, oral doz artışına yanıt alınamaması durumunda endikedir.
Poliartiküler jüvenil romatoid artrit
Metotreksat, çocuklarda aktif poliartiküler jüvenil romatoid artrit tedavisinde endikedir.Bu tedavi, birinci basamak tedaviye (NSAID'ler dahil) yetersiz yanıt veya intolerans durumunda endikedir.
Sedef hastalığı
Kullanıma hazır şırıngada Metotreksat 2.5 mg tabletler, Metotreksat 5 mg liyofilize toz ve enjeksiyonluk Metotreksat çözeltileri, diğer tedavi biçimlerine yeterince yanıt vermeyen şiddetli, tekrarlayan ve engelleyici sedef hastalığı semptomlarının kontrolü için endikedir. Sedef hastalığının alevlenmesinin eşlik eden bir bağışıklık hastalığına bağlı olmadığından emin olmak önemlidir.
Metotreksatın parenteral uygulaması, bağırsak toksisitesinin geri dönüşümlü nedenleri ve herhangi bir folat tedavisinin doğru kullanımı akılda tutularak, oral doz artışına yanıt alınamaması durumunda endikedir.
Kontrendikasyonlar Metotreksat kullanılmamalıdır
Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir. Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Metotreksat, şiddetli böbrek yetmezliği, sedef hastalığı veya romatoid artriti olan hamile hastalarda kontrendikedir ve yalnızca potansiyel yararları fetusun riskinden daha ağır basıyorsa neoplastik hastalıkların tedavisinde kullanılmalıdır.
Doğurganlık çağındaki kadınlar, gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Methotrexate ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden herhangi birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. "Özel Uyarılar"). Yayınlanmış literatürdeki zaman aralığı önerileri 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir Metotreksat anne sütünde bulunur. Metotreksat, bebekte ciddi yan etkiler oluşturma potansiyeli nedeniyle emziren kadınlarda kontrendikedir.
Anne sütündeki en yüksek Metotreksat konsantrasyonlarının plazmaya oranı 0.08:1 idi.
Metotreksat formülasyonları ve koruyucu içeren seyrelticiler intratekal uygulama veya Metotreksat'ın yüksek doz tedavisi için kullanılmamalıdır. Alkolizm, alkolik karaciğer hastalığı, diğer kronik karaciğer hastalıkları, laboratuvar incelemeleri ile kendini gösteren veya kanıtlanan immün yetmezlik sendromları, kemik iliği hipoplazisi gibi önceden var olan kan diskrazileri varsa, metotreksat romatoid artrit tedavisinde kullanılmamalıdır. lökopeni , trombositopeni veya önemli anemi veya hamileyseniz.
Kullanım Önlemleri Metotreksat kullanmadan önce bilmeniz gerekenler
Hekim, ilacın çeşitli özellikleri ve klinik kullanımı hakkında iyi bilgilendirilmelidir.
Metotreksat tedavisi gören hastalar, olası toksik veya yan etkilerin belirti ve semptomlarını mümkün olan en kısa sürede belirlemek ve değerlendirmek için yakından izlenmelidir. Metotreksatın kemoterapide kullanımı için ilaca bağlı hematopoietik fonksiyon üzerindeki olası baskılayıcı etki nedeniyle tedavi öncesi kontrol ve periyodik hematolojik kontroller gereklidir.
Herhangi bir zamanda ve hatta düşük dozlarda aniden ortaya çıkabilir.
Kan hücresi sayımlarında herhangi bir keskin düşüş, ilaç uygulamasının derhal durdurulması ve uygun tedavinin başlatılması gerektiğini gösterir.Kanser ve önceden var olan kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi olan hastalarda, ürün dikkatle ve sadece kesinlikle gerekliyse kullanılmalıdır. Metotreksat esas olarak böbrekler yoluyla atılır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu varlığında metotreksat aşırı dikkatle ve azaltılmış dozda alınmalıdır, çünkü azalmış böbrek fonksiyonu metotreksatın eliminasyonunu geciktirir. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunursa, hastanın böbrek fonksiyonu Metotreksat tedavisi öncesinde ve sırasında çok dikkatli bir şekilde belirlenmelidir. Bu durumda, doz azaltılmalı veya böbrek fonksiyonu düzelene kadar ilaç askıya alınmalıdır.
Metotreksat hepatotoksisite, karaciğer fibrozu ve siroza neden olur, ancak genellikle uzun süreli kullanımdan sonra.
Karaciğer enzimlerinde akut başlangıçlı artışlar sıklıkla gözlenmiştir; bunlar genellikle geçicidir ve asemptomatiktir ve ayrıca sonraki bir karaciğer hastalığını öngörmemektedir. Uzun süreli kullanımdan sonra, karaciğer biyopsisi sıklıkla histolojik değişiklikler gösterir ve fibroz ve siroz bildirilmiştir; psoriazis popülasyonundaki semptomların veya anormal karaciğer fonksiyon testlerinin öncesinde de olmayabilir.
Periyodik karaciğer biyopsileri genellikle uzun süreli tedavi gören sedef hastaları için önerilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artrit popülasyonunda fibroz veya siroz başlangıcından önce gelebilir.
Metotreksat, hepatit B enfeksiyonunun yeniden etkinleştirilmesine veya hepatit C enfeksiyonunun kötüleşmesine neden olarak bazı durumlarda ölümle sonuçlanmıştır. Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir. Daha önce hepatit B ve C enfeksiyonu olan hastalarda önceden var olan karaciğer hastalığını değerlendirmek için klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır.Bu değerlendirmelere dayanarak, bazı hastalarda Metotreksat tedavisi endike olmayabilir.
Toksik etkileri erken teşhis etmek için metotreksat tedavisi gören hastalar yakından izlenmelidir.
Metotreksat ile tedavi edilen hastalar çok yakından izlenmelidir. Metotreksat ciddi toksisiteye neden olabilir. Her durumda, Metotreksat kemoterapide kullanıldığında, hekim, ilacın gerekliliğini ve yararlılığını toksik etki veya yan etki riskine karşı değerlendirmelidir.Toksik etkiler, sıklık ve şiddet, doz veya uygulama sıklığı ile ilişkili olabilir. , ancak toksisite tüm dozlarda gözlenmiştir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Advers reaksiyonların çoğu erken teşhis edilirse geri dönüşümlüdür Bu tür reaksiyonlar meydana geldiğinde, doz azaltılmalı veya ilaç kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır (bkz. Gerekirse, bu tür tedaviler kalsiyum folinat kullanımını ve/veya yüksek akışlı diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz kullanımını içerebilir. olası tekrarına karşı artan bir ilgi fiziksellik.
Romatoid artrit, psoriatik artrit ve psoriazis için önerilen dozun haftalık olduğu ve yanlışlıkla günlük aynı dozların alınmasının ölümcül toksisiteye neden olduğu hastaya anlatılmalıdır.
Romatoid artritli hastalar, sıklıkla interstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili romatoid artrit akciğer hastalığı geliştirme riski altındadır.
Kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı ve kan grubu tayini transfüzyon veya ameliyattan önce yapılmalıdır.
Metotreksat, hastaya tek seferde, 6-7 günlük tedavi için gereken dozdan daha fazla miktarlarda reçete yazmaması gereken hekimin kişisel ve yakın gözetimi altında uygulanmalıdır. Haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. İlk ülserasyon, kanama, diyare veya belirgin depresyon belirtileri ortaya çıktıktan hemen sonra dozlama durdurulmalı veya doz azaltılmalıdır.
Metotreksat, antikanser ve immünosupresif ilaçların çoğu gibi, belirli deneysel koşullar altında hayvanlarda kanserojen özellikler göstermiştir. Metotreksat sadece antimetabolitler alanında deneyimi olan doktorlar tarafından kullanılmalıdır.
Hastalar, metotreksat kullanımının potansiyel riskleri ve yararları (ilk semptomlar ve toksisite belirtileri dahil), gerekirse hemen doktorlarına başvurma ihtiyacı ve tıbbi testler dahil olmak üzere yakın takip gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir. toksisite Üreme kapasitesi üzerindeki etkilerin riskleri, metotreksat ile tedavi edilen hem kadın hem de erkek hastalarla tartışılmalıdır.
Folat eksikliği durumları metotreksatın toksisitesini artırabilir.
tolere edilebilirlik
Mide bağırsak sistemi
Dehidratasyonla sonuçlanan kusma, ishal, stomatit meydana gelirse, destekleyici tedavi başlatılmalı ve semptomlar düzelene kadar metotreksat kesilmelidir.
hematopoietik sistem
Metotreksat hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve/veya trombositopeniye neden olabilir Metotreksat, önceden hematopoetik eksikliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5) En düşük lökosit, nötrofil ve dolaşımdaki trombositlere tipik olarak IV bolus doz uygulamasından 5-13 gün sonra ulaşılır (14-28 gün içinde iyileşme ile) Lökositler ve nötrofiller bazen iki azalma gösterebilir: ilki 4-7 günde ve ikinci en düşük değer 12-21 gün sonra Ateş, enfeksiyon ve çeşitli bölgelerden kanama gibi klinik sekeller meydana gelebilir.Malignitelerin tedavisinde metotreksat sadece potansiyel faydaların şiddetli miyelosupresyon riskinden daha fazla olması durumunda devam etmelidir. kan sayımında önemli bir düşüş olması durumunda derhal durdurulur. kan hücrelerinin.
karaciğer sistemi
Metotreksat, akut hepatite ve kronik hepatotoksisiteye (fibrozis ve siroz) neden olur. Kronik toksisite yaşamı tehdit edicidir ve genellikle uzun süreli kullanımdan sonra (genellikle 2 yıl veya daha fazla) ve en az 1.5 gramlık kümülatif kümülatif dozdan sonra meydana gelmiştir.Psoriasisli hastalarda yapılan çalışmalarda hepatotoksisite toplam kümülatif dozun ve alkolizm, obezite, diyabet ve yaşlılık ile arttığı görülmektedir. Metotreksat uygulamasından sonra karaciğer parametrelerinde geçici anormallikler sıklıkla gözlenir ve genellikle tedaviyi değiştirmek için bir neden oluşturmaz. Kalıcı karaciğer anormallikleri ve/veya serum albüminindeki azalmalar ciddi karaciğer toksisitesini gösterebilir.
Sedef hastalığı durumunda, serum albümin ölçümü ve protrombin zamanı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon ve karaciğer hasarı testleri uygulamadan önce tekrar tekrar yapılmalıdır.Karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle fibroz veya siroz gelişimi sırasında normaldir.
Bu lezyonlar ancak biyopsi ile tespit edilebilir. Karaciğer biyopsisi önerilir:
4) tedaviye başlamadan önce veya tedaviye başladıktan hemen sonra (2-4 ay);
5) 1,5 g'lık kümülatif toplam doza ulaşıldığında;
6) her ilave 1.0 ila 1.5 g dozdan sonra.
Orta derecede fibroz veya herhangi bir siroz tipi durumunda tedaviyi bırakın. Hafif fibroz için genellikle biyopsinin 6 ay içinde tekrarlanması önerilir. Yağlı karaciğer ve düşük dereceli portal inflamasyon gibi daha hafif histolojik değişiklikler tedaviye başlamadan önce nispeten yaygındır. Bu küçük değişiklikler genellikle metotreksat tedavisinin kesilmesi veya reçete edilmemesi için bir neden teşkil etmese de, ilaç dikkatli kullanılmalıdır.
Romatoid artritte, metotreksatın ilk uygulama anındaki hastanın yaşı ve tedavi süresi hepatotoksisite için risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artrit popülasyonunda fibroz veya siroz başlangıcından önce gelebilir. Metotreksat ile tedavi edilen romatoid artritli hastalarda karaciğer fonksiyon testleri başlangıçta ve 4-8 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.
Aşırı alkol tüketimi öyküsü olan hastalarda tedaviden önce karaciğer biyopsisi yapılmalıdır; Kalıcı olarak anormal karaciğer fonksiyon testleri veya kronik hepatit tip B veya C'nin temel değerleri. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri durumunda veya serum albümin seviyelerinin normal değerlerin altına düşmesi durumunda tedavi sırasında bir karaciğer biyopsisi yapılmalıdır ("" "İyi kontrol edilen bir romatoid artrit bağlamı).
Karaciğer biyopsi sonuçları hafif değişiklikler gösteriyorsa (Roenigk skalası I, II, IIIa), yukarıdaki önerilere göre hasta izlenerek Metotreksat tedavisine devam edilebilir. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gösteren ve karaciğer biyopsisi yaptırmayı reddeden tüm hastalarda ve karaciğer biyopsisinde orta ila şiddetli değişiklikler gösteren tüm hastalarda (Roenigk IIIb ölçeği veya IV) metotreksat tedavisi kesilmelidir.
immünolojik durumlar
Metotreksat, aktif enfeksiyonların varlığında çok dikkatli kullanılmalıdır ve genellikle açık veya laboratuvarda kanıtlanan immün yetmezlik sendromları olan hastalarda kontrendikedir.
bağışıklama
Metotreksat tedavisi sırasında aşılar daha az immünojenik olabilir. Canlı virüs aşıları ile bağışıklama genellikle tavsiye edilmez Metotreksat alan hastalarda çiçek hastalığı virüsü bağışıklamasının ardından yayılmış aşı enfeksiyonu raporları vardır.
Enfeksiyonlar
Pnömoni oluşabilir (bazı durumlarda solunum yetmezliğine yol açabilir). Metotreksat tedavisi ile hayatı tehdit eden fırsatçı enfeksiyonlar, özellikle Pneumocystis carinii pnömonisi ortaya çıkabilir. Bir hasta pulmoner semptomlarla başvurduğunda, Pneumocystis carinii pnömonisi olasılığı her zaman düşünülmelidir.
Gergin sistem
Kraniospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat uygulamasını takiben lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Akut lenfoblastik lösemili pediyatrik hastalarda, intravenöz olarak uygulanan orta dozlarda (1 g / m2) metotreksat ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, sıklıkla fokal veya jeneralize nöbetler olarak ortaya çıkan şiddetli nörotoksisite, beklenmedik şekilde artan bir sıklıkta bildirilmiştir. Semptomatik hastalarda tanısal görüntüleme yöntemlerinin kullanıldığı çalışmalarda yaygın olarak mikroanjiyopatik lökoensefalopati ve/veya kalsifikasyonlar gözlenmiştir. Kronik lökoensefalopati, kafatasına ışınlama yapılmasa bile, kalsiyum folinat kurtarma ile tekrar tekrar yüksek doz metotreksat alan hastalarda da bildirilmiştir. Oral metotreksat alan hastalarda lökoensefalopati vakaları da olmuştur. Metotreksatın geri çekilmesi her zaman tam iyileşmeye yol açmaz.
Yüksek doz rejimlerle tedavi edilen hastalarda geçici bir akut nörolojik sendrom gözlenmiştir. Bu nörolojik sendromun belirtileri arasında davranışsal anormallikler, geçici körlük dahil olmak üzere fokal duyusal-motor belirtiler ve anormal refleksler yer alabilir. Kesin nedeni bilinmiyor. Metotreksatın intratekal kullanımından sonra, merkezi sinir sisteminde oluşabilecek toksisite şu şekilde sınıflandırılabilir: baş ağrısı, sırt ağrısı, boyun sertliği ve ateş gibi semptomlarla kendini gösteren akut kimyasal araknoidit; bir veya daha fazla spinal sinir kökü tutulumu, örneğin konfüzyon, irritabilite, uyuşukluk, ataksi, demans, nöbetler ve koma ile kendini gösteren kronik lökoensefalopati Merkezi sinir sistemi ilerleyici ve hatta ölümcül olabilir. lökoensefalopati insidansını arttırır Metotreksatın intratekal uygulamasını takiben nörotoksisite belirtileri (meningeal irritasyon, kalıcı veya geçici parezi, ensefalopati) izlenmelidir.
Metotreksatın intratekal ve intravenöz uygulaması, ölümcül bir sonuçla akut ensefalite ve akut ensefalopatiye neden olabilir.
İntratekal Metotreksat uygulaması ile beyin herniasyonu gelişen periventriküler merkezi sinir sistemi lenfomalı hastaların raporları vardır.
Baş ağrısından felce, koma ve felç benzeri epizodlara kadar değişen ciddi nörolojik advers reaksiyon vakaları, esas olarak sitarabin ile Methotrexate alan genç insanlar ve ergenlerde bildirilmiştir.
Solunum sistemi
Kuru ve kuru olmayan öksürük, ateş, öksürük, göğüs ağrısı, dispne, hipoksemi ve göğüs röntgeni sızıntısı gibi pulmoner belirti ve semptomlar veya metotreksat ile tedavi sırasında ortaya çıkan spesifik olmayan pnömoni, potansiyel olarak zararlı yaralanmayı gösterebilir ve tedavinin kesilmesini gerektirebilir. dikkatli izleme Herhangi bir dozda akciğer lezyonları oluşabilir Enfeksiyon (pnömoni dahil) ekarte edilmelidir.
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
İdrar sistemi
Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine yol açabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yeterli hidrasyon, idrarın alkalinizasyonu, metotreksata dozu ve böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi dahil olmak üzere böbrek fonksiyonuna aşırı dikkat gösterilmesi tavsiye edilir.
Mümkünse proton pompası inhibitörlerinin (PPI'ler) ve yüksek doz metotreksatın birlikte kullanımından kaçınılmalı ve böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Deri
Tek veya çoklu metotreksat dozlarını takiben Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve eritema multiforme gibi ciddi, bazen ölümcül cilt reaksiyonları bildirilmiştir.
Metotreksatın oral, intramüsküler, intravenöz veya intratekal uygulamasından birkaç gün sonra reaksiyonlar meydana geldi. Tedavinin kesilmesiyle iyileşme bildirildi
Sedef hastalığı lezyonları, aynı anda ultraviyole radyasyona maruz kalma ile şiddetlenebilir.Radyasyon dermatiti ve güneş yanığı metotreksat tedavisi ile şiddetlenebilir.
Laboratuvar testleri
Genel
Metotreksat tedavisi gören hastalar, herhangi bir toksik etkiyi hemen saptamak için dikkatle izlenmelidir.
Metotreksat tedavisi görecek veya tedavi görecek hastaların uygun klinik değerlendirmesi için aşağıdaki laboratuvar testleri yapılmalıdır: trombosit sayımı ile tam kan sayımı, hematokrit, idrar tahlili, böbrek fonksiyon testi ve karaciğer fonksiyon testi, "Hepatit B ve hepatit C enfeksiyonu. Göğüs Röntgen de çekilmelidir.Bu testlerin amacı, herhangi bir işlev bozukluğunun varlığını belirlemektir ve tedavi öncesinde, sırasında ve sonunda yapılması gerekir.Daha sık izleme, hastalığın başlangıcında da endike olabilir. tedavide veya dozaj değiştirildiğinde veya Metotreksat'ın kanda yüksek düzeylerde yüksek risk (örn. dehidratasyon) olduğu dönemlerde. Tedavinin ilk ayında günlük olarak ve sonrasında haftada 3 kez tam kan sayımı yapılmalıdır.Uzun süreli veya yüksek doz tedavi sırasında karaciğer biyopsisi veya kemik iliği biyopsisi yararlı veya önemli olabilir.
Romatoid artrit, psoriatik artrit ve sedef hastalığı tedavisi sırasında, aşağıdaki parametrelerin izlenmesi önerilir: en az ayda bir hematoloji, karaciğer enzim seviyeleri ve 1-2 ayda bir böbrek fonksiyonu. Kanser tedavisi sırasında daha sık izleme önerilir. Tedavinin başlangıcında veya doz değiştirildiğinde veya Metotreksat'ın yüksek kan düzeyleri riskinin yüksek olduğu dönemlerde (örn. dehidratasyon) daha sık izleme önerilir.
Pulmoner fonksiyon testi
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
Metotreksat serum seviyeleri
Metotreksatın serum seviyelerinin izlenmesi, toksisitesini ve mortalitesini önemli ölçüde azaltabilir. Aşağıdaki koşullara sahip hastalar, yüksek veya uzun süreli Metotreksat düzeyleri geliştirmeye yatkındır ve periyodik düzey izlemeden yarar sağlar: plevral efüzyon, asit, gastrointestinal sistem tıkanıklığı, önceki sisplatin tedavisi, dehidratasyon, asidüri, bozulmuş böbrek fonksiyonu.
Bu özelliklerin yokluğunda bazı hastalarda Metotreksat klerensi uzayabilir. Kalsiyum folinat kurtarma 42-48 saatten fazla ertelenirse Metotreksatın toksisitesi geri döndürülemez olabileceğinden, bu tür hastaların 48 saat içinde tanımlanması önemlidir.
Metotreksat konsantrasyonlarını izleme yöntemi merkezden merkeze değişir.
Metotreksat konsantrasyonlarının izlenmesi, 24, 48 veya 72 saatte metotreksat düzeylerinin belirlenmesini ve Metotreksat konsantrasyonlarındaki azalma oranının değerlendirilmesini (kalsiyum folinat kurtarmaya ne kadar süreyle devam edileceğini belirlemek için) içermelidir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Metotreksatın etkisini değiştirebilir?
Yakın zamanda başka ilaçlar aldıysanız, hatta reçetesiz bile olsa, doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Oral olarak uygulanan neomisin, Metotreksat dahil birçok maddenin emilim bozukluğu fenomenine neden olur. Neomisin ile aynı mekanizmaya sahip olan aminoglikozitler, Metotreksatın bağırsaktan emiliminin azalmasına neden olabilir. Salisilatlar, bazı sülfonamidler, para-amino-benzoik asit (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetrasiklinler ve kloramfenikol, Metotreksatı plazma protein bağlanmasından uzaklaştırabilir. salisilatlar, fenilbutazon, fenitoin ve sülfonamidler gibi plazma proteinlerine ve penisilinler, tetrasiklin, pristinamisin, probenesid ve kloramfenikol gibi bazı antibiyotiklere bağlanma.
Metotreksat, glomerüler filtrasyon, aktif tübüler sekresyon ve pasif tübüler reabsorbsiyondan sonra renal atılımla değişmeden elimine edildiğinden, herhangi bir nefrotoksik ilaç Methotrexate'in renal atılımını azaltabilir, bu nedenle Methotrexate ile tedavi sırasında bu ilaçların uygulanmaması iyi bir uygulamadır. Metotreksatın renal tübüler taşınması probenesid tarafından azaltılır, bu ilaçla metotreksatın kullanımı dikkatle izlenmelidir. Fenilbutazon, Metotreksat ile kombinasyon halinde bazı durumlarda ateş ve cilt ülserasyonu, kemik iliği depresyonu ve septisemide ölüm ile toksisiteye neden olmuştur. Bu etkinin mekanizması üç katlıdır: Metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasından yer değiştirmesi, renal tübüler sekresyonun inhibisyonu ve kemik iliği depresyonu. Ayrıca, fenilbutazon ayrıca Metotreksat birikmesine yol açabilen böbrek hasarına neden oluyor gibi görünmektedir.
Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), osteosarkom tedavisinde kullanılanlar gibi yüksek doz Metotreksat rejimlerinden önce veya bunlarla kombinasyon halinde verilmemelidir.NSAİİ'lerin yüksek doz ile birlikte uygulanması bildirilmiştir. Metotreksat tedavisi zamanla şiddetli hematolojik ve gastrointestinal toksisite nedeniyle ölüme neden olacak şekilde Metotreksat serum seviyelerini arttırır ve uzatır (bkz. "ÖZEL UYARILAR") NSAID'lerin ve salisilatların bir hayvan modelinde metotreksatın tübüler sekresyonunu azalttığı ve bunu güçlendirebileceği bildirilmiştir. metotreksatemiyi artırarak toksisite Bu nedenle, NSAID'lerin veya salisilatların daha düşük dozlarda Metotreksat ile birlikte uygulanması durumunda dikkatli olunmalıdır (bkz. "ÖZEL UYARILAR").
Romatoid artrit ve psoriatik artritin Metotreksat ile tedavisi sırasında düşük doz aspirin, NSAİİ ve/veya steroid alımına devam edilebilir.
Salisilatlar dahil NSAİİ'lerin eşzamanlı kullanımı ile artan toksisite olasılığı tam olarak araştırılmamıştır Metotreksata yanıt veren hastalarda steroidler kademeli olarak azaltılabilir Metotreksatın altın, penisilamin, hidroksiklorokin, sülfasalazin veya sitotoksik ajanlarla birlikte kullanımı çalışılmamıştır. ve istenmeyen etkilerin insidansını artırabilir.Potansiyel etkileşimlere rağmen, romatoid artritli hastalarda Metotreksat çalışmaları, genellikle, zorluk çekmeden sabit doz NSAID rejimlerinin eşzamanlı kullanımını içermiştir. Bununla birlikte, romatoid artrit ve psoriatik artrit için kullanılan Metotreksat dozajları, sedef hastalığı için kullanılanlardan biraz daha düşüktür ve daha yüksek dozajlar beklenmedik toksisiteye yol açabilir.
Metotreksat, leflunomid ile kombinasyon halinde pansitopeni riskini artırabilir.
Potansiyel olarak nefrotoksik kemoterapötik ajanlarla (örn. sisplatin) kombinasyon halinde uygulandığında, yüksek doz metotreksatın neden olduğu nefrotoksisitede bir artış gözlenmiştir.
Yüksek doz metotreksat, potansiyel olarak nefrotoksik kemoterapötik ajanlarla (örn. sisplatin) kombinasyon halinde uygulandığında, artan nefrotoksisite gözlemlenebilir. Sisplatin, metotreksat klirensini azaltır. Tetrasiklinler, kloramfenikol ve geniş spektrumlu gastrointestinal (emilmeyen) antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, Metotreksatın bağırsak emilimini azaltabilir veya bağırsak florasını inhibe ederek ve ilacın bakteriler tarafından metabolizmasını baskılayarak enterohepatik dolaşıma müdahale edebilir.
Penisilinler ve sülfonamidler Metotreksatın renal klerensini azaltabilir; Hem düşük hem de yüksek dozlarda, hematolojik ve gastrointestinal toksisite ile birlikte artan Metotreksat serum konsantrasyonları gözlenmiştir. Bu nedenle, metotreksatın penisilinlerle kullanımı yakından izlenmelidir.Metotreksatın diğer hepatotoksik ajanlarla birlikte uygulanmasına bağlı olarak artan hepatotoksisite potansiyeli değerlendirilmemiştir.Ancak bu gibi durumlarda hepatotoksisite bildirilmiştir.
Bu nedenle, diğer potansiyel hepatotoksik ilaçları (örn. leflunomid, azatioprin, retinoidler, sülfasalazin) alan Metotreksat hastaları, olası bir hepatotoksisite riski açısından yakından izlenmelidir.
Trimetoprim / sülfametoksazolün, nadir durumlarda, metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, muhtemelen azalmış tübüler sekresyon ve/veya ilave bir antifolik etki nedeniyle kemik iliği baskılanmasının artmasına neden olduğu bildirilmiştir.
Antiprotozoal pirimetaminin eşzamanlı kullanımı, kümülatif bir antifolik etki nedeniyle metotreksatın toksik etkilerini artırabilir.
Metotreksat, merkaptopürinlerin plazma seviyelerini arttırır. Metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu bu nedenle doz ayarlaması gerektirebilir.
Folik asit veya türevleri içeren vitamin preparatları, sistemik olarak uygulanan metotreksata yanıtı azaltabilir, ancak folat eksikliği durumları Metotreksatın toksisitesini artırabilir. Yüksek dozlarda lökovorin intratekal olarak uygulanan metotreksatın etkinliğini azaltabilir.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
İntravenöz sitarabin ile intratekal olarak uygulanan metotreksat, baş ağrısı, felç, koma ve felç benzeri ataklar dahil ciddi nörolojik advers reaksiyon riskini artırabilir (bkz. "KULLANIM ÖNLEMLERİ").
Konsantre eritrositler (Paketlenmiş Kırmızı Kan Hücreleri)
Konsantre kırmızı kan hücreleri ve metotreksat birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. 24 saatlik metotreksat infüzyonu ve ardından transfüzyon alan hastalar, muhtemelen uzun süreli ve yüksek serum metotreksat konsantrasyonlarından kaynaklanan artan toksisite yaşadı.
Psoralen ve UVA radyasyon tedavisi (PUVA)
Metotreksat artı PUVA tedavisi (ksantotoksin ve ultraviyole radyasyon) ile kombinasyon tedavisi gören sedef hastalığı veya mikoz fungoidleri (kutanöz T hücreli lenfoma) olan bazı hastalarda cilt kanseri bildirilmiştir.
Protonlar Inhibitörleri pompalar
Proton pompa inhibitörlerinin (PPI'ler) ve metotreksatın birlikte uygulanması, metotreksatın klirensini azaltabilir ve metotreksat toksisitesinin klinik belirti ve semptomlarıyla birlikte plazma metotreksat düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Mümkünse, PPI ve yüksek doz metotreksatın birlikte kullanımından kaçınılmalı ve böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
nitröz oksit anestezisi
Anestezik olarak kullanılan nitröz oksit, metotreksatın folat metabolizması üzerindeki etkisini güçlendirerek ciddi ve öngörülemeyen stomatit ve miyelosupresyona neden olur. Bu etki, bir "kurtarma" tedavisi olarak folik asit kullanılarak azaltılabilir.Metotreksat, teofilinin klirensini azaltabilir; Metotreksat ile birlikte uygulandığında teofilin seviyeleri izlenmelidir.
diüretikler
Triamteren ve metotreksatın birlikte uygulanmasıyla miyelosupresyon ve azalmış folat seviyeleri bildirilmiştir.
amiodaron
Sedef hastalığına bağlı ülseratif deri lezyonları için metotreksat tedavisi alan hastalara amiodaron uygulanması.
L-asparaginaz
L-asparaginaz uygulamasının metotreksatın etkisini antagonize ettiği bildirilmiştir.
siprofloksasin
Siprofloksasin renal tübüllere taşınmayı azaltır; Bu ilaçla metotreksat kullanımı yakından izlenmelidir.
Gıdanın Etkileri
Oral yoldan uygulanan metotreksatın biyoyararlanımı gıda, özellikle süt ve türevleri ile azalır.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
- Reçeteyi yazan doktor reçetede alım gününü belirtebilir.
- Hastalar, haftada bir kez alınan alım miktarına bağlı kalmanın öneminin farkında olmalıdır.
Özellikle yaşlı hastalarda haftalık alım yerine hatalı günlük alım nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Hastalara romatoid artrit ve sedef hastalığı için önerilen dozun haftalık olarak alınması gerektiği vurgulanmalıdır.
Şiddetli toksik reaksiyonlar (ölümcül olabilen) olasılığı nedeniyle, metotreksat sadece yaşamı tehdit eden neoplastik hastalıklarda veya şiddetli, inatçı, sakat bırakan ve diğer tedavi biçimlerine yetersiz yanıt veren romatoid artritli hastalarda kullanılmalıdır. Neoplazma, sedef hastalığı ve romatoid artrit tedavisinde metotreksat kullanımı ile ölüm vakaları bildirilmiştir.Ciddi toksik reaksiyon olasılığı nedeniyle hasta, hekim tarafından riskler konusunda bilgilendirilmeli ve sürekli tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.
Osteosarkom tedavisinde önerilen yüksek dozlarda Metotreksat kullanımı özel dikkat gerektirir. Diğer neoplastik hastalıklar için yüksek doz rejimleri araştırılmaktadır ve terapötik bir avantaj oluşturulmamıştır.
Koruyucu içeren seyrelticilerle Metotreksat formülasyonları, intratekal uygulama veya yüksek doz Metotreksat tedavisi için kullanılmamalıdır. Metotreksat hepatotoksisite, karaciğer fibrozu ve siroza neden olur, ancak genellikle uzun süreli kullanımdan sonra. Karaciğer enzimlerinde akut başlangıçlı artışlar sıklıkla gözlenmiştir; bunlar genellikle geçicidir ve asemptomatiktir ve ayrıca sonraki bir karaciğer hastalığını öngörmemektedir. Uzun süreli kullanımdan sonra karaciğer biyopsisi sıklıkla histolojik değişiklikler gösterir ve fibroz ve siroz bildirilmiştir; bu son lezyonlardan önce sedef hasta popülasyonunda semptomlar veya değişmiş karaciğer fonksiyon testleri olmayabilir. Periyodik karaciğer biyopsileri genellikle uzun süreli tedavi gören sedef hastaları için önerilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artritli hastalarda fibroz veya siroz başlangıcından önce gelebilir.
Metotreksat, hepatit B enfeksiyonunun yeniden etkinleştirilmesine veya hepatit C enfeksiyonunun kötüleşmesine neden olarak bazı durumlarda ölümle sonuçlanmıştır. Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir.Daha önce hepatit B ve C enfeksiyonu olan hastalarda önceden var olan karaciğer hastalığını değerlendirmek için klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır.Bu değerlendirmelere dayanarak, aşağıdaki durumlarda Metotreksat tedavisi endike olmayabilir. bazı hastalar.
Sedef hastalığı vulgaris tedavisi sırasında:
Mümkünse oral kavite ve farinks herhangi bir mukozal değişiklik için günlük olarak kontrol edilmelidir: Mukozal ülserasyonlar lökosit ve trombosit depresyonundan önce gelir Hematoloji ve karaciğer fonksiyon testleri en az ayda bir kez yapılmalıdır Belirgin bir artış varsa tedavi derhal durdurulmalıdır devam ettiği sürece transaminazlarda veya nötrofil granülositlerinde 2000/mm3'ün altına veya trombositlerde 150.000/mm3'ün altına düşme.
Metotreksat, absorpsiyondan sonra kısmen serum albüminine bağlanır ve salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoin ve tetrasiklinler, kloramfenikol ve paraaminobenzoik gibi çeşitli antibakteriyel ajanlar gibi belirli ilaçlar tarafından indüklenen yer değiştirmeyi takiben toksisitesi artabilir. Bu ilaçlar, özellikle antibakteriyel, hipoglisemik veya diüretik olsun, salisilatlar ve sülfonamidler, bu klinik verilerin önemi ve önemi ortaya çıkana kadar Metotreksat ile birlikte uygulanmamalıdır. tam nötralizasyon.
Metotreksatın üçüncü boşluktan eliminasyonu (örneğin plevral efüzyon veya asit) yavaş gerçekleşir, bu da terminal plazma yarı ömrünün uzamasına ve beklenmeyen toksisiteye neden olur. Üçüncü boşlukta belirgin sıvı birikimi olan hastalarda, Metotreksat ile tedaviden önce efüzyonun aspire edilmesi ve plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Metotreksat, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, güçsüzlük varlığında ve çok genç veya çok yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. İshal ve ülseratif stomatit, tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyonu takiben ölüm meydana gelebilir.
Metotreksat, mevcut enfeksiyonların varlığında aşırı dikkatle kullanılmalıdır ve genellikle açık veya laboratuvar kanıtlı immün yetmezlik sendromu olan hastalarda kontrendikedir.
Tedavi sırasında şiddetli lökopeni meydana gelirse, bakteriyel bir enfeksiyon meydana gelebilir; bu durumda ilacın kullanımına son verilmesi ve yeterli antibiyotik tedavisine başlanması tavsiye edilir.
Kemik iliği aktivitesinin şiddetli depresyonunda kan veya trombosit transfüzyonu gereklidir.
Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, Metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda bir "tümör lizis sendromunu" indükleyebilir. Uygun destekleyici ve farmakolojik önlemler bu komplikasyonu önleyebilir veya hafifletebilir.
Metotreksat tedavisi ile hayatı tehdit eden fırsatçı enfeksiyonlar, özellikle Pneumocystis carinii pnömonisi ortaya çıkabilir.
Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ve NSAID'lerin birlikte uygulanmasıyla, kemik iliği aktivitesinin beklenmedik şekilde şiddetli (bazen ölümcül) baskılanması, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir.
Akut veya kronik interstisyel pnömoni ve plevral efüzyon dahil olmak üzere metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir; düşük dozlarda bildirilmiştir. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değildir ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan öksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatli muayeneyi gerektirebilir Metotreksatın immünosupresif bir etki gösterdiği bulunmuştur; Bu etki, bir hastadaki immünolojik yanıtın önemli veya gerekli olabileceği durumlarda ilaç kullanımını değerlendirirken göz önünde bulundurulmalıdır.
Yüksek doz Metotreksat tedavisi sırasında, 24 saat içinde en az 2 litre diürez ve idrar pH'ının 6,5'ten az olmamasının esas olduğu akılda tutulmalıdır.
Metotreksat şiddetli hematopoietik doku depresyonuna neden olabilir ve kemik iliği bozukluğu olan ve önceden veya eş zamanlı geniş alan radyoterapisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Metotreksat tedavisi gören tüm hastalar dikkatle izlenmeli ve aşağıdaki semptomların toksisitesinin belirtileri olduğuna dikkat edilmelidir: stomatit dahil gastrointestinal ülserasyon ve kanama, esas olarak beyaz serinin unsurlarını etkileyen kemik iliği depresyonu ve alopesi. Genellikle her bireyde toksisite doğrudan dozla ilişkilidir.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
Tabletler laktoz içerir, bu nedenle şekere karşı intoleransınız varsa ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Hem enjekte edilebilir solüsyonlar için toz hem de enjekte edilebilir solüsyonlar sodyum içerir, bu nedenle düşük sodyum diyeti izlemesi gereken kişiler için uygun değildirler.
Hamilelik, emzirme ve doğurganlık
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Doğurganlık
Metotreksatın insanlarda, tedavinin kesilmesi sırasında ve kısa bir süre sonra doğurganlığın bozulmasına, oligospermiye ve menstrüel işlev bozukluğuna neden olduğu bildirilmiştir.
Gebelik
Üreme etkilerinin riskleri metotreksat alan her iki cinsiyetteki hastalarla tartışılmalıdır.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir. Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Metotreksat, sedef hastalığı veya romatoid artriti olan hamile hastalarda kontrendikedir ve sadece neoplastik hastalıkların tedavisinde potansiyel yararları fetusun riskinden ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Doğurganlık çağındaki kadınlar, gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Methotrexate ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. "Kontrendikasyonlar"). Yayınlanmış literatürden alınan zaman aralıklarına ilişkin öneriler 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir.
Besleme zamanı
Metotreksat insan anne sütünde bulunur. Metotreksat, bebekte ciddi yan etkiler oluşturma potansiyeli nedeniyle emziren kadınlarda kontrendikedir.
Anne sütündeki en yüksek Metotreksat konsantrasyonlarının plazmaya oranı 0.08:1 idi.
İlacın emzirme döneminde verilmesi gerekiyorsa, tedaviye başlamadan önce durdurulmalıdır.
Yaşlı hastalarda kullanım
Özellikle yaşlı hastalarda haftalık alım yerine hatalı günlük alım nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Hastalara, romatoid artrit ve sedef hastalığı için önerilen dozun haftalık olarak alınması gerektiği vurgulanmalıdır ("Kullanım Önlemleri" bölümüne bakınız).
Yaşlı hastalarda bozulmuş karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve azalmış folat rezervleri nedeniyle, azaltılmış dozlar düşünülmeli ve bu hastalar en erken toksisite belirtileri için yakından izlenmelidir.
Hasta, ilacı vermenin en doğru yöntemi konusunda talimat almak için doktoruna danışmalıdır.
Pediatrik hastalarda kullanım
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik yalnızca antikanser kemoterapisi ve poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit için belirlenmiştir.
Jüvenil idiyopatik artritli çocuklarda ve adolesanlarda (yani 2 ila 16 yaş arası hastalarda) metotreksat kullanımını değerlendiren yayınlanmış klinik çalışmalar, romatoid artritli erişkinlerde gözlenenle karşılaştırılabilir bir güvenlik göstermiştir.
İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle (özellikle gençlerde) aşırı doz oluşmuştur. Dozun hesaplanmasına özellikle dikkat edilmelidir ("Kullanım Önlemleri" bölümüne bakınız).
Sodyum içeren tıbbi ürün, bu nedenle, düşük sodyum diyeti izlemesi gereken kişiler için uygun değildir.
Benzil alkol koruyucu, pediatrik hastalarda "soluk çekme sendromu" ve ölüm dahil olmak üzere ciddi yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Semptomlar şiddetli başlangıçlı agonal solunum, hipotansiyon, bradikardi ve kardiyovasküler çöküşü içerir. Bu ürünün normal terapötik dozları genellikle "gasping sendromu" ile bağlantılı olarak bildirilenlerden önemli ölçüde daha düşük miktarlarda benzil alkol salmasına rağmen, toksisitenin meydana gelebileceği minimum benzil alkol miktarı bilinmemektedir. Benzil alkol toksisitesi riski, uygulanan miktara ve karaciğerin kimyasalları ortadan kaldırma yeteneğine bağlıdır. Prematüre ve düşük ağırlıklı bebekler toksisite geliştirmeye daha yatkın olabilir.
İntravenöz metotreksat (1 g / m2) ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemili pediyatrik hastalarda sıklıkla jeneralize veya fokal nöbetler şeklinde kendini gösteren şiddetli nörotoksisite bildirilmiştir.
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
"İstenmeyen etkiler" bölümünde bahsedilen baş dönmesi ve yorgunluk gibi bazı etkiler araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.
Dozaj ve kullanım yöntemi Metotreksat nasıl kullanılır: Dozaj
Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce doktorunuzla Metotreksat almanın riskleri ve yararları hakkında konuşun. Metotreksat'ı tam olarak doktorunuzun önerdiği şekilde almanız çok önemlidir. ölüm dahil ciddi hastalıklar ortaya çıkabilir.
HER GÜN METOTREXATE KULLANMAYIN
Bu ilacı ne kadar veya ne sıklıkta almanız gerektiğinden emin değilseniz, doktorunuza, hemşirenize veya eczacınıza danışınız. Bazı durumlarda doktorunuz, hemşireniz veya eczacınız METOTREXATE'i nasıl alacağınız konusunda size özel talimatlar verebilir.
Metotreksatı her zaman tam olarak doktorunuzun söylediği şekilde alınız. İhtiyacınız olan tam Metotreksat miktarı dikkatle belirlenmiştir. Bu ilacı nasıl alacağınızdan emin değilseniz doktorunuza danışın.
Çoğu durumda Metotreksat haftada bir alınır; reçete edilen doz haftanın belirli bir gününde alınır.
Bazı durumlarda doktorunuz Methotrexate'i 12 saatte bir 3 doz almanızı söyleyebilir; bunu haftada sadece bir kez yapmanız yeterlidir ve her hafta 3 dozdan fazla almamalısınız.
Metotreksat asla haftanın her günü alınmamalıdır.
Metotreksat'ı günlük olarak veya reçete edilenden daha yüksek dozlarda almak, hastaneye yatış gerektiren ve bazı durumlarda ölüme yol açan ciddi komplikasyonlara yol açabilir.
Bir haftadan daha kısa bir süre boyunca her gün küçük dozlarda Metotreksat almak bile ölüm dahil ciddi sonuçlara yol açabilir.
Metotreksat almak için hatırlamanın daha kolay olduğunu düşündüğünüz bir gün seçin ve her hafta aynı gün alın.
Reçetenizi her yenilediğinizde, almanız gereken doz ve/veya tablet sayısının değişip değişmediğini kontrol ediniz.
Onkolojik endikasyonlar
Hastalar tedavinin başlangıcında yeterli laboratuvar ekipmanı bulunan hastanelere veya kliniklere yatırılmalıdır.Yüksek dozda Metotreksat sadece kalifiye doktorlar tarafından ve hastane ortamında (tercihen kanser servislerinde) kullanılmalıdır. tedavinin ilk ayında ve sonrasında haftada 3 kez Haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır Kemik iliği biyopsisi haftalık veya aylık olarak yapılmalıdır.
Kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı, kan grubu tayini transfüzyon veya ameliyattan önce yapılmalıdır.
Metotreksatın erken eliminasyon fazında gecikme gösteren hastaların "geri dönüşümsüz oligürik böbrek yetmezliği" geliştirme olasılığı daha yüksektir. Uygun kalsiyum folinat tedavisine ek olarak, bu hastalar sürekli hidrasyon ve idrar alkalinizasyonu ve yakından izleme gerektirir. sıvı ve elektrolit durumu serum metotreksat seviyeleri 0,05 mikromol / l'nin altına düşene ve "böbrek yetmezliği çözülmeyene kadar. Gerekirse" yüksek akışlı diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz.
İlaç hızla ve neredeyse tamamen emildiği için Metotreksatın ağızdan uygulanması tercih edilir; bununla birlikte parenteral form da mevcuttur ve intramüsküler, intravenöz, intra-arteriyel, intratumoral veya intratekal olarak uygulanabilir.
Yeni doğanlar için doz 1.25 mg ila 2.5 mg arasında değişmektedir; 2.5 mg'dan 5 mg'a kadar olan çocuklar için; 5 mg'dan 10 mg'a kadar yetişkinler için, bireysel tolerans ve hastalığın şiddeti ile ilgili olarak haftada 3 ila 6 kez uygulanır. Ayrıca en son literatüre başvurmanız tavsiye edilir.
Fark edilebilir bir sonuç elde etmek için gereken süre önemli ölçüde değişebilir: birçok hasta 2-3 hafta içinde tatmin edici bir yanıt verir; diğerleri tedavinin ikinci ayına kadar hiçbir sonuç göstermeyebilir
Romatoid artrit ve psoriatik artrit
Romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisi sırasında, aşağıdaki parametrelerin izlenmesi önerilir: en az ayda bir hematoloji, karaciğer enzim seviyeleri ve 1-2 ayda bir böbrek fonksiyonu. Kanser tedavisi sırasında genellikle daha sık izleme endikedir. Tedavinin başlangıcında veya doz değiştirildiğinde veya Metotreksat'ın kanda yüksek düzeylerde yüksek risk (örn. dehidratasyon) olduğu dönemlerde daha sık izleme önerilir. Romatoid artrit ve "Psöriatik artrit tedavisinde önerilen oral doz günde Haftada bir siklus olarak uygulanan toplam 3 doz için 12 saatte bir 2.5 mg'lık refraksiyon dozu Ancak kümülatif haftalık doz 20 mg'ı geçmemelidir.
- Bu ilaç haftada bir alınmalıdır;
- Reçeteyi yazan doktor, reçetede alım gününü belirtebilir.
Romatoid artrit ve psoriatik artritin parenteral tedavisi için 5-15 mg Methotrexate i.m.'lik bir saldırı dozu standart olarak kabul edilir. haftada. Doz, haftada 5 mg artırılarak haftada maksimum 20 mg'a çıkarılabilir.
Bir yanıt alındıktan sonra, kullanılan dozaj programı kademeli olarak en düşük etkili doza düşürülmelidir. Romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisine 3-6 hafta sonra yanıt beklenebilir. Tedavi durdurulursa semptomlar yeniden ortaya çıkabilir. Romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisi devam etmektedir.
Poliartiküler jüvenil artrit
- Bu ilaç haftada bir alınmalıdır;
- Reçeteyi yazan doktor, reçete üzerinde alım gününü belirtebilir.
Önerilen başlangıç dozu, haftada bir kez uygulanan 10 mg/m2'dir. Poliartiküler jüvenil artritli pediyatrik hastalarda yayınlanan klinik çalışmalarda bildirilen metotreksat dozları, 4 ila 17 mg/m2 veya 0,1 ila 1,1 mg/kg/hafta arasında değişmektedir. Süresi 1 ay ile 7.3 yıl arasında değişmekteydi. Bu çalışmaların çoğunda metotreksat oral yoldan uygulandı; ancak bazı durumlarda kas içinden uygulandı.
Sedef hastalığı
Haftalık tedavi 2.5 mg Metotreksat tabletleri ile yapılır.
- Bu ilaç haftada bir alınmalıdır;
- Reçeteyi yazan doktor, reçetede alım gününü belirtebilir.
Oral doz artışına yanıt alınmazsa, 5 mg'lık bir şişe veya kullanıma hazır enjektörlerle tedaviye devam edilebilir.
Tedavinin başlatılması için önerilen şema:
- Haftada bir kez 10-25 mg Metotreksat tek doz
- Tek dozun her hafta 12 saat aralıklarla verilen üç doza bölünmesi.
Sedef vulgarisin parenteral tedavisi için genellikle haftada bir 10-25 mg verilir. Tedavi rejimine başlamadan önce 5-10 mg dozunda bir başlangıç testi yapılabilir. Tedaviye optimal yanıt alınana kadar doz kademeli olarak artırılır; normalde haftalık 30 mg Metotreksat dozu aşılmamalıdır. İstenen sonuçlara ulaşıldıktan sonra, Metotreksat ile uzun süreli tedavi gerektirmeyen aralıklarla doz kademeli olarak mümkün olan en düşük idame dozuna düşürülebilir. Metotreksat kullanımı, teşvik edilmesi gereken geleneksel topikal tedavinin restorasyonuna izin verebilir.
Folat eklendi
Jüvenil romatoid artrit veya sedef hastalığı dahil olmak üzere romatoid artritli hastalarda, folik veya folinik asit gastrointestinal semptomlar, stomatit, alopesi ve karaciğer enzimlerinde yükselme gibi metotreksat toksisitesini azaltabilir. Ayrıca bölüm 4.5'e bakın
Folat takviyesi almadan önce, özellikle 50 yaşın üzerindeki yetişkinlerde B12 seviyelerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir, çünkü folat uygulaması B12 vitamini eksikliği semptomlarını maskeleyebilir.
Kullanım için talimatlar:
Metotreksat tabletleri
Kullanım için özel bir talimat yoktur.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat tozu
Çözeltinin hazırlanması:
Metotreksat enjeksiyonluk çözelti tozu, kullanımdan hemen önce 5 mg'lık şişe için 2 ml su ve 50 mg'lık şişe için 20 ml enjeksiyonluk su ile yeniden oluşturulmalıdır.Her iki durumda ortaya çıkan çözelti, ml başına 2.5 mg içerir.
Şişeler sadece tek kullanımlıktır.
Bir çökelti oluşursa, çözelti atılmalıdır.
Metotreksatı diğer ilaçlarla aynı infüzyon içinde uygulamayın.
Enjeksiyon için metotreksat çözeltisi
Tek kullanımlık şırınga - Kullandıktan sonra ilaçların atılması için özel kutulara atın.
Artık çözelti kullanmayın.
Çözelti bulanıksa veya tortu varsa kullanmayın.
Şırıngayı ve aksesuarları içeren paket hasarlıysa veya sağlam değilse kullanmayın. Çözeltinin cilt veya mukoza zarlarıyla temasından kaçının.
Yanlışlıkla temas halinde, etkilenen bölgeyi bol su ile yıkayınız.
Kanser ilaçları ile teması olan veya bu ilaçların kullanıldığı alanlarda çalışan kişiler, bu ajanlara hava teması veya kontamine nesnelerle doğrudan temas yoluyla maruz kalabilirler. Tehlikeli ilaçların hazırlanması, uygulanması, taşınması ve bertarafına ilişkin kurumsal prosedürlere, yayınlanmış yönergelere ve yerel düzenlemelere bağlı kalınarak potansiyel sağlık etkileri azaltılabilir. Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli ve uygun olduğu konusunda genel bir fikir birliği yoktur.
Doz aşımı Çok fazla Metotreksat aldıysanız ne yapmalısınız?
Gerekenden fazla Metotreksat kullandıysanız
Yanlışlıkla reçete edilenden daha yüksek dozda Metotreksat aldıysanız, lütfen derhal doktorunuzu bilgilendirin.
Gerekenden daha az Metotreksat kullanırsanız
Bir doz almayı unutursanız, derhal doktorunuza söyleyiniz. Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız. Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza sorun.
Pazarlama sonrası deneyimde, intravenöz ve intramüsküler uygulama ile doz aşımı vakaları bildirilmiş olmasına rağmen, genellikle oral ve intratekal uygulama ile metotreksat doz aşımı vakaları olmuştur.
Haftalık alım yerine yanlış günlük alım nedeniyle bazen ölümcül olan aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda yaygın olarak bildirilen semptomlar hematolojik ve gastrointestinal reaksiyonlardır.
Ağızdan alınan doz aşımı vakaları, haftalık dozun (tek veya kırılmış doz) yanlış günlük alımı nedeniyle meydana geldi. Oral aşırı dozları takiben yaygın olarak bildirilen semptomlar, farmakolojik dozlar, özellikle gastrointestinal ve hematolojik reaksiyonlar için bildirilenleri içerir. Örneğin, lökopeni, trombositopeni, anemi, pansitopeni, miyelosupresyon, mukozit, stomatit, oral ülserasyonlar, bulantı, kusma, gastrointestinal ülserasyonlar ve gastrointestinal kanama. Bazı durumlarda, hiçbir semptom bildirilmemiştir. Doz aşımı sonucu ölüm raporları var. Bu vakalarda sepsis veya septik şok, böbrek yetmezliği ve aplastik anemi gibi olaylar da bildirilmiştir.
İntratekal metotreksat doz aşımı semptomları genellikle baş ağrısı, bulantı ve kusma, konvülsiyonlar veya nöbetler ve akut toksik ensefalopati dahil nörolojiktir. Bazı durumlarda, hiçbir semptom bildirilmemiştir. İntratekal olarak uygulanan aşırı dozlardan ölüm raporları olmuştur. Bu vakalarda artmış kafa içi basıncı ve akut toksik ensefalopati ile ilişkili serebellar herniasyon da bildirilmiştir.
Literatürde Metotreksat klirensini hızlandırmak için karboksipeptidaz G2'nin intravenöz ve intratekal tedavisinin kullanıldığı aşırı doz vakaları vardır.
Ülser veya kanama, ishal veya hematopoietik sistemde belirgin depresyonun ilk belirtisinde dozu durdurun veya azaltın.
Kalsiyum folinatın toksisiteyi azalttığı ve yanlışlıkla uygulanan metotreksatın aşırı dozunun etkilerine karşı koyduğu belirtilmiştir. Kalsiyum folinat uygulamasına mümkün olduğunca çabuk başlanmalıdır. Metotreksat uygulaması ile kalsiyum folinat tedavisinin başlangıcı arasındaki süre arttıkça, toksisiteyi önlemedeki etkinliği azalır.
Metotreksatın spesifik bir antidotu olan kalsiyum folinat, antimetabolitin hematopoietik sistem ve sindirim sisteminin mukoza zarları üzerindeki toksik etkilerini nötralize etmeyi sağlar. Kalsiyum folinat bir panzehir rolünde, elde edilecek klinik etkiye bağlı olarak farklı dozlarda kullanılır.Kazara doz aşımı durumlarında, rekabetçi bir etki elde etmek için intravenöz infüzyon için kalsiyum folinat önerilir (12 saat içinde 100 mg'a kadar. ); metabolik bir biyokimyasal etki elde etmek için kalsiyum folinat kas içinden (4 doz için 6 saatte bir 10-12 mg) veya ağızdan (15 mg 4 doz için 6 saatte bir) önerilir.
Kazara uygulama durumunda, kalsiyum folinat ilk bir saat içinde Methotrexate'e eşit veya daha yüksek dozlarda uygulanmalıdır; sonraki zamanlarda kalsiyum folinatın uygulanması daha az etkilidir. Kalsiyum folinat tedavisinin optimal dozunu ve süresini belirlemek için Metotreksat serum konsantrasyonunun izlenmesi esastır.
Büyük bir doz aşımı durumunda, Metotreksat ve/veya metabolitlerinin renal tübüllerde çökelmesini önlemek için idrarın hidrasyonu ve alkalizasyonu gerekebilir. Ne hemodiyalizin ne de periton diyalizinin metotreksatın eliminasyonunu iyileştirdiği gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yüksek akışlı bir diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz kullanımıyla Metotreksatın etkili klerensi bildirilmiştir.
Kaza sonucu intratekal doz aşımı, yoğun sistemik destek, yüksek dozlarda kalsiyum folinat, alkali diürez ve hızlı BOS drenajı ve ventrikülolumbar perfüzyon gerektirebilir.
Metotreksat'ın yanlışlıkla yutulması/aşırı dozda alınması durumunda derhal doktorunuza haber veriniz veya size en yakın hastaneye başvurunuz.
Metotreksat kullanımına ilişkin başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Metotreksat yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi Metotreksat da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Metotreksat ile ilişkili advers reaksiyonlar hakkında bilgi için ilgili bölümlere bakın.
En yaygın yan etkiler şunlardır: ülseratif stomatit, lökopeni, mide bulantısı ve karın rahatsızlığı. Sıklıkla bildirilen diğer yan etkiler şunlardır: halsizlik ve aşırı yorgunluk hissi, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı daha az direnç.
Toksisitenin ilk belirtileri genellikle oral mukozanın ülserasyonları ile temsil edilir.
Akut yan etkilerin şiddeti ve insidansı genellikle dozaj ve uygulama sıklığı ile ilişkilidir.
Sistem organı ve sıklık bazında metotreksat ile bildirilen diğer olası advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir. Onkolojik ortamda, eşlik eden tedaviler ve önceden var olan hastalıklar, metotreksata spesifik bir reaksiyon atfetmeyi zorlaştırır.Tedaviyi takiben olanlar da dahil olmak üzere uzun vadeli ve tıbbi açıdan önemli olaylara özel referanslar için bölüm 4.4'e bakın.uzun süreli veya yüksek kümülatif dozlar (örneğin karaciğer toksisitesi).
Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
Tablo 2. Advers reaksiyon tablosu
* sadece enjeksiyon için
Poliartiküler Juvenil Artrit Çalışmalarında İstenmeyen Etkiler
Haftalık oral metotreksat dozları (5 ila 20 mg/m2/hafta veya 0,1 ila 1,1 mg/kg/hafta) ile tedavi edilen pediyatrik poliartiküler jüvenil artrit hastalarında bildirilen advers olayların yaklaşık insidansı aşağıda gösterilmiştir (neredeyse tüm hastalar nonsteroidal aynı zamanda anti-inflamatuar ilaçlar ve bazıları da küçük dozlarda kortikosteroid alıyorlardı: karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme %14; gastrointestinal reaksiyonlar (yani mide bulantısı, kusma, ishal) %11; stomatit %2; lökopeni %2; baş ağrısı 1.2 %; alopesi %0.5; vertigo %0.2 ve döküntü %0.2 Poliartiküler jüvenil artritte 30 mg/m2/haftaya kadar dozlarla ilgili deneyimler olmasına rağmen, 20 mg/m2/hafta üzerindeki dozlar için yayınlanmış veriler sağlayamayacak kadar sınırlıdır. advers olayların insidansına ilişkin güvenilir tahminler.
Kullanma talimatında yer alan talimatlara uyulması, istenmeyen etki riskini azaltır.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. İstenmeyen etkiler doğrudan "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse" adresindeki ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da rapor edilebilir. Yan etkileri bildirerek, bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Enjekte edilebilir solüsyonlar için tabletler ve toz:
25 ° 'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklayın
Işıktan ve nemden koruyun.
Önceden doldurulmuş şırıngalar:
25 ° 'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklayın
Orijinal ambalajında saklayın.
Işıktan koruyunuz. Dondurmayın.
Şırıngaları içeren ayrı tepsileri açmak için, kullanımdan önce iki yuvanın ayrılması ve ardından, her birinin fiili kullanımı sırasında her tepsiyi korumak için yerleştirilmiş soyulabilir kağıdın çıkarılmasıyla devam edilmesi önerilir.
Son kullanma tarihi: Paketin üzerinde yazılı olan son kullanma tarihine bakın.
Belirtilen son kullanma tarihi, doğru şekilde saklanmış, bozulmamış ambalajdaki ürüne karşılık gelir.
Uyarı: Paket üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra ilacı kullanmayınız. Son kullanma tarihi, ayın son gününü ifade eder.
İlaçlar atık su veya evsel atıklar yoluyla atılmamalıdır.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorunuz.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Kullandıktan sonra kabı çevreye atmayın.
İlaçların atılması için özel kutuları kullanın.
TIBBİ ÜRÜNÜ ÇOCUKLARIN GÖRÜŞÜNDEN VE ERİŞİMİNDEN UZAK TUTUN. HAMİLEYSENİZ VEYA HEMBE OLMAK İSTİYORSANIZ METOTREXATE ELDE ETMEYİN.
KOMPOZİSYON
Metotreksat 2.5 mg tabletler:
Her tablet şunları içerir:
Etkin madde: 2.5 mg metotreksata eşdeğer 2.742 mg metotreksat sodyum tuzu.
Yardımcı maddeler: nişasta, laktoz monohidrat, magnezyum stearat.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 5 mg toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Etkin madde: 5 mg metotreksata eşdeğer 5.484 mg metotreksat sodyum tuzu.
Yardımcı maddeler: sodyum klorür, sodyum hidroksit.
Koruyucu içermez.
Metotreksat 7.5 mg / ml enjeksiyonluk çözelti
Bir adet tek kullanımlık 1 ml kullanıma hazır şırınga şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 8.226 mg, 7.5 mg metotreksata eşdeğerdir.
Yardımcı maddeler: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
Metotreksat 10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti:
1,33 ml tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 10.968 mg, 10 mg metotreksata eşdeğer.
Yardımcı maddeler: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
Metotreksat 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti:
Bir adet 2 ml tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga şunları içerir:
Etkin madde: 15 mg metotreksata eşdeğer 16.452 mg metotreksat sodyum tuzu.
Yardımcı maddeler: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez
Metotreksat 20 mg / 2.66 ml enjeksiyonluk çözelti:
Bir adet 2,66 ml tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 21.936 mg, 20 mg metotreksata eşdeğerdir.
Yardımcı maddeler: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
FARMASÖTİK FORM VE İÇERİĞİ
Oral kullanım için 2.5 mg'lık 25 tablet;
Oral kullanım için 2.5 mg'lık 100 tablet;
Enjeksiyonluk çözelti için 1 şişe 5 mg toz;
7.5 mg / 1 ml enjeksiyonluk çözelti içeren 4 tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga;
10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti içeren 4 tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga;
4 tek kullanımlık 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk önceden doldurulmuş şırınga;
4 Tek kullanımlık 20 mg / 2.66 ml enjeksiyonluk önceden doldurulmuş şırınga
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
metotreksat
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Metotreksat 2.5 mg tabletler:
Her tablet şunları içerir:
Etkin madde: 2.5 mg metotreksata eşdeğer 2.742 mg metotreksat sodyum tuzu.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 5 mg toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Etkin madde: 5 mg metotreksata eşdeğer 5.484 mg metotreksat sodyum tuzu.
Metotreksat 7.5 mg / ml enjeksiyonluk çözelti:
Bir adet tek kullanımlık 1 ml kullanıma hazır şırınga şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 8.226 mg, 7.5 mg metotreksata eşdeğerdir.
Metotreksat 10 mg / 1.33ml enjeksiyonluk çözelti:
1,33 ml tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 10.968 mg, 10 mg metotreksata eşdeğer.
Enjeksiyonluk metotreksat 15 mg / 2ml solüsyon:
Bir adet 2 ml tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga şunları içerir:
Etkin madde: 15 mg metotreksata eşdeğer 16.452 mg metotreksat sodyum tuzu.
Metotreksat 20 mg / 2.66 ml enjeksiyonluk çözelti:
Bir adet 2,66 ml tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 21.936 mg, 20 mg metotreksata eşdeğer.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
- Oral kullanım için tabletler
- Parenteral kullanım için dondurularak kurutulmuş toz
- Tek kullanımlık kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Onkolojik endikasyonlar
Metotreksat, akut lösemi tedavisi için endikedir.
Klinik araştırmalar, çocukluk lösemisinde yetişkin lösemisine göre çok daha etkili olduğunu göstermiştir.Bazı akut lösemi vakalarında, klinik iyileşme ve birkaç haftadan 2 yıla kadar değişen bir süre boyunca uzun süreli hayatta kalma süresi sağlamıştır.Elde edilen hematolojik tablo Metotreksat uygulamasından sonra kan testleri ve kemik iliği yaymalarından elde edilen sonuçlar, değişken süreler için normalden neredeyse ayırt edilemez hale gelebilir. En iyi etkiler, kemik iliği ve kanda oldukça olgunlaşmamış formların varlığı ile karakterize edilen akut lösemilerde gözlendi. Kadın koryokarsinomunda Metotreksat ile elde edilen olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Kullanılan dozaj, rutin olarak kullanılandan oldukça yüksekti. Tedavi, intramüsküler ve oral yoldan uygulanan 10 - 30 mg'lık bir günlük dozajda 5 günlük bir tedaviden oluşuyordu. Vakanın ihtiyaçlarına göre tekrarlanan döngüler uygulanabilir. Döngüler arasındaki olağan aralık 7 ila 12 gün arasında değişebilir ve ilacın uygulanması, önceki döngünün neden olduğu herhangi bir toksisite belirtisi ortadan kalkana kadar askıya alınmalıdır.
Romatizmal eklem iltihabı
Metotreksat 2.5 mg tabletler, Metotreksat 5 mg liyofilize toz ve kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk metotreksat çözeltileri de yetişkinlerde romatoid artrit tedavisinde endikedir. Bu tedavinin kullanımı, birinci basamak tedaviye yetersiz yanıt veya intolerans durumunda endikedir.
psoriatik artrit
Metotreksat 2.5 mg tabletler, Metotreksat 5 mg liyofilize toz ve kullanıma hazır şırınga içinde enjeksiyon için Metotreksat çözeltileri de yetişkin psoriatik artrit tedavisinde endikedir. Bu tedavinin kullanımı, birinci basamak tedaviye yetersiz yanıt veya intolerans durumunda endikedir.
Metotreksatın parenteral uygulaması, bağırsak toksisitesinin geri dönüşümlü nedenleri ve herhangi bir folat tedavisinin doğru kullanımı akılda tutularak, oral doz artışına yanıt alınamaması durumunda endikedir.
Poliartiküler jüvenil romatoid artrit
Metotreksat, çocuklarda aktif poliartiküler jüvenil romatoid artrit tedavisinde endikedir.Bu tedavi, birinci basamak tedaviye (NSAID'ler dahil) yetersiz yanıt veya intolerans durumunda endikedir.
Sedef hastalığı
Kullanıma hazır şırıngada Metotreksat 2.5 mg tabletler, Metotreksat 5 mg liyofilize toz ve enjeksiyonluk Metotreksat çözeltileri, diğer tedavi biçimlerine yeterince yanıt vermeyen şiddetli, tekrarlayan ve engelleyici sedef hastalığı semptomlarının kontrolü için endikedir. Sedef hastalığının alevlenmesinin eşlik eden bir bağışıklık hastalığına bağlı olmadığından emin olmak önemlidir.
Metotreksatın parenteral uygulaması, bağırsak toksisitesinin geri dönüşümlü nedenleri ve herhangi bir folat tedavisinin doğru kullanımı akılda tutularak, oral doz artışına yanıt alınamaması durumunda endikedir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Onkolojik endikasyonlar
Tedavinin başlangıcında hastalar uygun laboratuvar ekipmanı ile hastanelere veya kliniklere yatırılmalıdır.Yüksek dozlarda Metotreksat sadece kalifiye doktorlar tarafından ve hastane ortamında (tercihen kanser servislerinde) kullanılmalıdır. Beyaz kan hücresi sayımı, tedavinin ilk ayı boyunca günlük olarak ve daha sonra haftada 3 kez yapılmalıdır. Haftada bir kez tam kan sayımı yapılmalıdır. Kemik iliği biyopsisi haftalık veya aylık olarak yapılmalıdır.
Kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı, kan grubu tayini transfüzyon veya ameliyattan önce yapılmalıdır.
Metotreksatın erken eliminasyon fazında gecikme gösteren hastaların "geri dönüşümsüz oligürik böbrek yetmezliği" geliştirme olasılığı daha yüksektir. Uygun kalsiyum folinat tedavisine ek olarak, bu hastalar sürekli hidrasyon ve idrar alkalinizasyonu ve yakından izleme gerektirir. sıvı ve elektrolit durumu serum metotreksat seviyeleri 0,05 mikromol / l'nin altına düşene ve "böbrek yetmezliği çözülmeyene kadar. Gerekirse" yüksek akışlı diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz.
İlaç hızla ve neredeyse tamamen emildiği için Metotreksatın ağızdan uygulanması tercih edilir; bununla birlikte parenteral form da mevcuttur ve intramüsküler, intravenöz, intra-arteriyel, intratumoral veya intratekal olarak uygulanabilir.
Yeni doğanlar için doz 1.25 mg ila 2.5 mg arasında değişmektedir; 2.5 mg'dan 5 mg'a kadar olan çocuklar için; 5 mg'dan 10 mg'a kadar yetişkinler için, bireysel tolerans ve hastalığın şiddeti ile ilgili olarak haftada 3 ila 6 kez uygulanır. Ayrıca en son literatüre başvurmanız tavsiye edilir.
Fark edilebilir bir sonuç elde etmek için gereken süre önemli ölçüde değişebilir: birçok hasta 2-3 hafta içinde tatmin edici bir yanıt verir; diğerleri tedavinin ikinci ayına kadar hiçbir sonuç göstermeyebilir. Eğer deneğin genel durumu izin veriyorsa, o hasta için etkisiz olduğu düşünülmeden önce bu tedaviye 6-8 hafta devam edilmesi tavsiye edilir.
Romatoid artrit ve psoriatik artrit
Romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisi sırasında, aşağıdaki parametrelerin izlenmesi önerilir: en az ayda bir hematoloji, karaciğer enzim seviyeleri ve 1-2 ayda bir böbrek fonksiyonu. Kanser tedavisi sırasında genellikle daha sık izleme endikedir. Tedavinin başlangıcında veya doz değiştirildiğinde veya Metotreksat'ın yüksek kan düzeyleri riskinin yüksek olduğu dönemlerde (örn. dehidratasyon) daha sık izleme önerilir.
Romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisinde önerilen oral doz haftada 7.5 mg'dır veya haftada bir kez uygulanan toplam 3 doz için 12 saatte bir 2.5 mg'lık refraksiyon dozudur. Ancak kümülatif haftalık doz 20 mg'ı geçmemelidir.
Bu ilaç haftada bir alınmalıdır.
Reçeteyi yazan doktor, reçetede alım gününü belirtebilir.
Romatoid artrit ve psoriatik artritin parenteral tedavisi için 5-15 mg Methotrexate i.m.'lik bir saldırı dozu standart olarak kabul edilir. haftada. Doz, haftada 5 mg artırılarak haftada maksimum 20 mg'a çıkarılabilir.
Bir yanıt alındıktan sonra, kullanılan dozaj programı kademeli olarak en düşük etkili doza düşürülmelidir. Romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisine 3-6 hafta sonra yanıt beklenebilir. Tedavi durdurulursa semptomlar yeniden ortaya çıkabilir. Romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisi devam etmektedir.
Poliartiküler jüvenil artrit
Bu ilaç haftada bir alınmalıdır.
Reçeteyi yazan doktor, reçetede alım gününü belirtebilir.
Önerilen başlangıç dozu, haftada bir kez uygulanan 10 mg/m2'dir. Poliartiküler jüvenil artritli pediyatrik hastalarda yayınlanan klinik çalışmalarda bildirilen metotreksat dozları, 4 ila 17 mg/m2 veya 0,1 ila 1,1 mg/kg/hafta arasında değişmektedir. Süresi 1 ay ile 7.3 yıl arasında değişmekteydi. Bu çalışmaların çoğunda metotreksat oral yoldan uygulandı; ancak bazı durumlarda kas içinden uygulandı.
Sedef hastalığı
Haftalık tedavi, 2.5 mg Metotreksat tabletleri ile gerçekleştirilir.
Bu ilaç haftada bir alınmalıdır.
Reçeteyi yazan doktor, reçetede alım gününü belirtebilir.
Oral doz artışına yanıt alınmazsa, 5 mg'lık bir şişe veya kullanıma hazır enjektörlerle tedaviye devam edilebilir.
Tedavinin başlatılması için önerilen şema:
Haftada bir kez 10-25 mg Metotreksat tek doz.
Tek dozun her hafta 12 saat aralıklarla verilen üç doza bölünmesi.
Sedef vulgarisin parenteral tedavisi için genellikle haftada bir 10-25 mg verilir. Tedavi rejimine başlamadan önce 5-10 mg dozunda bir başlangıç testi yapılabilir. Tedaviye optimal yanıt alınana kadar doz kademeli olarak artırılır; normalde haftalık 30 mg Metotreksat dozu aşılmamalıdır. İstenen sonuçlara ulaşıldıktan sonra, Metotreksat ile uzun süreli tedavi gerektirmeyen aralıklarla doz kademeli olarak mümkün olan en düşük idame dozuna düşürülebilir. Metotreksat kullanımı, teşvik edilmesi gereken geleneksel topikal tedavinin restorasyonuna izin verebilir.
Folat eklendi
Jüvenil romatoid artrit, psoriatik artrit veya sedef hastalığı dahil olmak üzere romatoid artritli hastalarda, folik veya folinik asit gastrointestinal semptomlar, stomatit, alopesi ve karaciğer enzimlerinde yükselme gibi metotreksatın toksisitesini azaltabilir. Ayrıca bölüm 4.5'e bakın.
Folat takviyesi almadan önce, özellikle 50 yaşın üzerindeki yetişkinlerde B12 seviyelerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir, çünkü folat uygulaması B12 vitamini eksikliği semptomlarını maskeleyebilir.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir. Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Metotreksat, sedef hastalığı veya romatoid artriti olan hamile hastalarda kontrendikedir ve sadece neoplastik hastalıkların tedavisinde potansiyel yararları fetusun riskinden ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Doğurganlık çağındaki kadınlar, gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Methotrexate ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. 4.4). Yayınlanmış literatürdeki zaman aralığı önerileri 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir Metotreksat anne sütünde bulunur. Metotreksat, bebekte ciddi yan etkiler oluşturma potansiyeli nedeniyle emziren kadınlarda kontrendikedir.
Anne sütündeki en yüksek Metotreksat konsantrasyonlarının plazmaya oranı 0.08:1 idi.
Metotreksat formülasyonları ve koruyucu içeren seyrelticiler intratekal uygulama veya Metotreksat'ın yüksek doz tedavisi için kullanılmamalıdır.
Metotreksat, romatoid artrit, psoriatik artrit ve sedef hastalığının tedavisinde kullanılmamalıdır, eğer hasta aşağıdakilerden muzdaripse: alkolizm, alkolik karaciğer hastalığı, başka herhangi bir türde kronik karaciğer hastalığı; tezahür eden immün yetmezlik sendromları veya laboratuvar incelemeleri ile kanıtlanmıştır; Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni veya önemli anemi gibi önceden var olan kan diskrazileri veya hamilelik durumunda.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Genel
Reçeteyi yazan doktor reçetede alım gününü belirtebilir.
Hastalar, haftada bir kez alınan alım miktarına bağlı kalmanın öneminin farkında olmalıdır.
Özellikle yaşlı hastalarda haftalık alım yerine hatalı günlük alım nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Hastalara romatoid artrit ve sedef hastalığı için önerilen dozun haftalık olarak alınması gerektiği vurgulanmalıdır.
Şiddetli toksik reaksiyonlar (ölümcül olabilen) olasılığı nedeniyle, Metotreksat yalnızca yaşamı tehdit eden neoplastik hastalıklarda veya şiddetli, inatçı, sakat bırakan ve diğer tedavi biçimlerine yetersiz yanıt veren romatoid artritli hastalarda kullanılmalıdır. Neoplazma, sedef hastalığı ve romatoid artrit tedavisinde metotreksat kullanımı ile ölüm vakaları bildirilmiştir.Ciddi toksik reaksiyon olasılığı nedeniyle hasta, doktor tarafından riskler konusunda bilgilendirilmeli ve sürekli tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.
Osteosarkom tedavisinde önerilen yüksek dozlarda Metotreksat kullanımı özel dikkat gerektirir. Diğer neoplastik hastalıklar için yüksek doz rejimleri araştırılmaktadır ve terapötik bir avantaj oluşturulmamıştır. Metotreksat formülasyonları ve koruyucu içeren seyrelticiler intratekal uygulama veya Metotreksat'ın yüksek doz tedavisi için kullanılmamalıdır.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir. Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Metotreksat, sedef hastalığı veya romatoid artriti olan hamile hastalarda kontrendikedir ve sadece neoplastik hastalıkların tedavisinde potansiyel yararları fetusun riskinden ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Doğurganlık çağındaki kadınlar, gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Methotrexate ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. 4.3). Yayınlanmış literatürden alınan zaman aralıklarına ilişkin öneriler 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir.Doktor, ilacın çeşitli özellikleri ve klinik kullanımı hakkında iyi bilgilendirilmelidir.
Metotreksat tedavisi gören hastalar, olası toksik veya yan etkilerin belirti ve semptomlarını mümkün olan en kısa sürede belirlemek ve değerlendirmek için yakından izlenmelidir.Metotreksat'ın kemoterapide kullanımı için ilaca bağlı hematopoietik fonksiyon üzerindeki olası baskılayıcı etkisinden dolayı tedavi öncesi izleme ve periyodik hematolojik kontroller gereklidir.Herhangi bir zamanda ve hatta düşük dozlarda aniden ortaya çıkabilir.
Kan hücresi sayımlarında herhangi bir keskin düşüş, ilaç uygulamasının derhal durdurulması ve uygun tedavinin başlatılması gerektiğini gösterir.Kanser ve önceden var olan kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi olan hastalarda, ürün dikkatle ve sadece kesinlikle gerekliyse kullanılmalıdır. Metotreksat esas olarak böbrekler yoluyla atılır.Böbrek fonksiyon bozukluğu varlığında Metotreksat aşırı dikkatle ve azaltılmış dozda alınmalıdır, çünkü azalmış böbrek fonksiyonu metotreksatın eliminasyonunu geciktirir.Hastanın böbrek fonksiyonu alınmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunursa, metotreksat tedavisi öncesinde ve sırasında büyük dikkatle belirlenmelidir, bu durumda doz azaltılmalı veya böbrek fonksiyonu düzelene kadar ilaç askıya alınmalıdır.
Metotreksat, genellikle uzun süreli kullanımdan sonra hepatotoksisite, karaciğer fibrozu ve siroza neden olur.
Karaciğer enzimlerinde akut başlangıçlı artışlar sıklıkla gözlenmiştir; bunlar genellikle geçicidir ve asemptomatiktir ve ayrıca sonraki bir karaciğer hastalığını öngörmemektedir. Uzun süreli kullanımdan sonra karaciğer biyopsisi sıklıkla histolojik değişiklikler gösterir ve fibroz ve siroz bildirilmiştir; bu son lezyonlardan önce sedef hasta popülasyonunda semptomlar veya değişmiş karaciğer fonksiyon testleri olmayabilir.
Periyodik karaciğer biyopsileri genellikle uzun süreli tedavi gören sedef hastaları için önerilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artritli hastalarda fibroz veya siroz başlangıcından önce gelebilir.
Metotreksat, hepatit B enfeksiyonunun yeniden etkinleştirilmesine veya hepatit C enfeksiyonunun kötüleşmesine neden olarak bazı durumlarda ölümle sonuçlanmıştır. Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir.Daha önce hepatit B ve C enfeksiyonu olan hastalarda önceden var olan karaciğer hastalığını değerlendirmek için klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır.Bu değerlendirmelere dayanarak, aşağıdaki durumlarda Metotreksat tedavisi endike olmayabilir. bazı hastalar.
Sedef hastalığı vulgaris tedavisi sırasında:
Mümkünse oral kavite ve farinks, herhangi bir mukozal değişiklik için günlük olarak kontrol edilmelidir: Mukozal ülserasyonlar lökosit ve trombosit depresyonundan önce gelir Hematoloji ve karaciğer fonksiyon testleri en az ayda bir kez yapılmalıdır. Varsa tedavi derhal durdurulmalı ve devam ettiği sürece, transaminazlarda önemli bir artış veya nötrofil granülositlerinde 2.000 / mm3'ün altında veya trombositlerde 150.000 / mm3'ün altında bir azalma.
Metotreksat tedavisi gören hastalar, toksik etkileri erken teşhis etmek için yakından izlenmelidir.
Romatoid artrit, psoriatik artrit ve sedef hastalığı için önerilen dozun haftalık olduğu ve aynı dozların günlük olarak yanlışlıkla alınmasının ölümcül toksisiteye neden olduğu hastaya anlatılmalıdır.
Kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı ve kan grubu tayini transfüzyon veya ameliyattan önce yapılmalıdır.
Metotreksat, absorpsiyondan sonra kısmen serum albümine bağlanır ve salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoin ve tetrasiklinler, kloramfenikol ve paraamino-benzoik gibi çeşitli antibakteriyel ajanlar gibi belirli ilaçlar tarafından indüklenen yer değiştirmeyi takiben toksisitesi artabilir. Bu ilaçlar, özellikle antibakteriyel, hipoglisemik veya diüretik olsun, salisilatlar ve sülfonamidler, bu klinik verilerin önemi ve önemi ortaya çıkana kadar Metotreksat ile birlikte uygulanmamalıdır. tam nötralizasyon.
Metotreksatın "üçüncü boşluktan" (örneğin plevral efüzyon veya asit) eliminasyonu yavaş gerçekleşir Bu, terminal plazma yarı ömrünün uzamasına ve beklenmeyen toksisiteye neden olur. Üçüncü boşlukta belirgin sıvı birikimi olan hastalarda, Metotreksat ile tedaviden önce efüzyonun aspire edilmesi ve plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Metotreksat, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, güçsüzlük varlığında ve çok genç veya çok yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. İshal ve ülseratif stomatit, tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyonu takiben ölüm meydana gelebilir.
Metotreksat, aktif enfeksiyonların varlığında çok dikkatli kullanılmalıdır ve genellikle açık veya laboratuvar kanıtlı immün yetmezlik sendromu olan hastalarda kontrendikedir.
Tedavi sırasında şiddetli lökopeni meydana gelirse, bakteriyel bir enfeksiyon meydana gelebilir; bu durumda ilacın kullanımına son verilmesi ve yeterli antibiyotik tedavisine başlanması tavsiye edilir. Kemik iliği aktivitesinin şiddetli depresyonunda kan veya trombosit transfüzyonu gereklidir.
Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, Metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda bir "tümör lizis sendromunu" indükleyebilir. Uygun destekleyici ve farmakolojik önlemler bu komplikasyonu önleyebilir veya hafifletebilir.
Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ve NSAID'lerin birlikte uygulanmasıyla, kemik iliği aktivitesinin beklenmedik şekilde şiddetli (bazen ölümcül) baskılanması, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir.
Akut veya kronik interstisyel pnömoni ve plevral efüzyon dahil olmak üzere metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir; düşük dozlarda bildirilmiştir. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değildir ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan öksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatli muayeneyi gerektirebilir.
Metotreksatın immünosupresif bir etki gösterdiği bulunmuştur; bu etki, bir hastada immünolojik yanıt önemli veya gerekli olduğunda ilacın kullanımı değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.
Metotreksat ile tedavi edilen hastalar yakından izlenmelidir. Metotreksat ciddi toksisiteye neden olabilir. Her durumda, Metotreksat kemoterapide kullanıldığında, hekim, ilacın gerekliliğini ve yararlılığını toksik etki veya yan etki riskine karşı değerlendirmelidir.Toksik etkiler, sıklık ve ciddiyet, doz veya sıklık ile ilişkili olabilir, ancak toksisite Tüm dozlarda gözlenmiştir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Advers reaksiyonların çoğu erken teşhis edilirse geri dönüşümlüdür. Bu tür reaksiyonlar meydana geldiğinde, doz azaltılmalı veya uygulama kesilmelidir. Bu tür tedaviler kalsiyum folinat kullanımını ve/veya yüksek akışlı diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz kullanımını içerebilir Metotreksat tedavisine yeniden başlanırsa, bu çok dikkatli yapılmalıdır. olasılığa ve toksisitenin tekrarlaması.
Yüksek doz Metotreksat tedavisi sırasında, 24 saat içinde en az 2 litre diürez ve idrar pH'ının 6,5'ten az olmamasının esas olduğu akılda tutulmalıdır.
Metotreksat şiddetli hematopoietik doku depresyonuna neden olabilir ve kemik iliği bozukluğu olan ve önceden veya eş zamanlı geniş alan radyoterapisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Metotreksat tedavisi gören tüm hastalar dikkatle izlenmeli ve aşağıdaki semptomların toksisitesinin belirtileri olduğuna dikkat edilmelidir: stomatit dahil gastrointestinal ülserasyon ve kanama, esas olarak beyaz serinin unsurlarını etkileyen kemik iliği depresyonu ve alopesi. Genellikle her bireyde toksisite doğrudan dozla ilişkilidir.
Düşük doz Metotreksat alan hastalarda, Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra gerileyebilen ve bu nedenle sitotoksik tedavi gerektirmeyen malign lenfomalar oluşabilir. Önce Metotreksat'ı bırakın ve lenfoma gerilemiyorsa uygun tedaviyi başlatın.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
Metotreksat, hastaya tek seferde, 6-7 günlük tedavi için gereken dozdan daha fazla miktarlarda reçete yazmaması gereken hekimin kişisel ve yakın gözetimi altında uygulanmalıdır. Haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. İlk ülserasyon, kanama, diyare veya belirgin depresyon belirtileri ortaya çıktıktan hemen sonra dozlama durdurulmalı veya doz azaltılmalıdır.
Metotreksat, antikanser ve immünosupresif ilaçların çoğu gibi, belirli deneysel koşullar altında hayvanlarda kanserojen özellikler göstermiştir. Metotreksat sadece antimetabolitler alanında deneyimi olan doktorlar tarafından kullanılmalıdır.
Hastalara Metotreksat kullanmanın potansiyel riskleri ve yararları (ilk semptomlar ve toksisite belirtileri dahil), gerekirse doktorlarına başvurma ihtiyacı ve tıbbi testler de dahil olmak üzere yakın takip gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir. toksisite Üreme performansı üzerindeki etkilerin riskleri, Metotreksat ile tedavi edilen hem kadın hem de erkek hastalarla tartışılmalıdır.
Folat eksikliği durumları Metotreksatın toksisitesini artırabilir.
tolere edilebilirlik
Mide bağırsak sistemi
Dehidratasyona neden olan kusma, ishal, stomatit meydana gelirse, semptomlar düzelene kadar metotreksat kesilmelidir.
hematopoietik sistem
Metotreksat hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve/veya trombositopeniye neden olabilir. Metotreksat özellikle malign hastalıkları ve önceden var olan hematopoetik eksikliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. şiddetli miyelosupresyon riskinden daha ağır basar Psoriasis ve romatoid artritte, kan hücresi sayımlarında büyük bir düşüş olması durumunda metotreksat derhal kesilmelidir.
karaciğer sistemi
Metotreksat, akut hepatite ve kronik hepatotoksisiteye (fibrozis ve siroz) neden olur.Kronik toksisite yaşamı tehdit edicidir ve genellikle uzun süreli kullanımdan sonra (genellikle 2 yıl veya daha fazla) ve en az 1.5 gramlık kümülatif kümülatif dozdan sonra meydana gelmiştir.Psoriasisli hastalarda yapılan çalışmalarda hepatotoksisite toplam kümülatif dozun ve alkolizm, obezite, diyabet ve yaşlılık ile arttığı görülmektedir. Metotreksat uygulamasını takiben hepatik parametrelerde geçici anormallikler sıklıkla gözlenir ve genellikle tedaviyi değiştirmek için bir neden göstermez. Kalıcı karaciğer anormallikleri ve/veya serum albüminindeki azalmalar ciddi karaciğer toksisitesini gösterebilir.
Sedef hastalığı olan hastalarda, serum albümin ölçümü ve protrombin zamanı da dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon ve hasar testleri, doz belirlenmeden önce tekrar tekrar yapılmalıdır, ancak fibroz veya siroz gelişimi sırasında genellikle normaldir.
Bu lezyonlar ancak biyopsi ile tespit edilebilir. Karaciğer biyopsisi önerilir:
tedaviye başlamadan önce veya tedaviye başladıktan hemen sonra (2-4 ay);
1.5 g kümülatif toplam doza ulaşıldığında;
her ek dozdan sonra 1.0 ila 1.5 g;
Orta derecede fibroz veya herhangi bir siroz tipi durumunda tedaviyi bırakın. Hafif fibroz için genellikle biyopsinin 6 ay içinde tekrarlanması önerilir.
Yağlı karaciğer ve düşük dereceli portal inflamasyon gibi daha hafif histolojik değişiklikler tedaviye başlamadan önce nispeten yaygındır.
Bu küçük değişiklikler genellikle Metotreksat tedavisinin kesilmesi veya reçete edilmemesi için bir neden teşkil etmese de, ilaç dikkatli kullanılmalıdır.
Romatoid artrit tedavisinde, Methotrexate'in ilk uygulama anındaki hastanın yaşı ve tedavi süresi hepatotoksisite için risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artritli hastalarda fibroz veya siroz başlangıcından önce gelebilir. Bu hastalarda tedaviye başlamadan önce ve ardından 4-8 haftalık aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.
Aşağıdaki hastalarda tedaviye başlamadan önce karaciğer biyopsisi yapılmalıdır: aşırı alkol tüketimi öyküsü kalıcı anormal karaciğer fonksiyon testi başlangıç değerleri Kronik tip B veya C hepatiti tedavi sırasında biyopsi yapılmalıdır kalıcı olması durumunda karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya serum albümin seviyeleri normalin altına düşerse ("iyi kontrol edilen" romatoid artrit ortamında).
Karaciğer biyopsi sonuçları hafif değişiklikler gösteriyorsa (Roenigk skalası I, II, IIIa), yukarıdaki önerilere göre hasta izlenerek Metotreksat tedavisine devam edilebilir. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gösteren ve karaciğer biyopsisi yaptırmayı reddeden tüm hastalarda ve karaciğer biyopsisinde orta ila şiddetli değişiklikler gösteren tüm hastalarda (Roenigk IIIb ölçeği veya IV) metotreksat tedavisi kesilmelidir.
immünolojik durumlar
Metotreksat, aktif enfeksiyonların varlığında çok dikkatli kullanılmalıdır ve genellikle açık veya laboratuvarda kanıtlanan immün yetmezlik sendromları olan hastalarda kontrendikedir.
bağışıklama
Metotreksat tedavisi sırasında aşılar daha az immünojenik olabilir. Canlı virüs aşıları ile bağışıklama genellikle tavsiye edilmez Metotreksat alan hastalarda çiçek hastalığı virüsü bağışıklamasının ardından yayılmış aşı enfeksiyonu raporları vardır.
Enfeksiyonlar
Pnömoni oluşabilir (bazı durumlarda solunum yetmezliğine yol açabilir). Metotreksat tedavisi ile başta pnömoni olmak üzere hayatı tehdit eden fırsatçı enfeksiyonlar ortaya çıkabilir. Pneumocystis carinii. Bir hasta pulmoner semptomlarla başvurduğunda, Pneumocystis carinii pnömonisi olasılığı her zaman düşünülmelidir.
Gergin sistem
Kraniospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat uygulamasını takiben lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Akut lenfoblastik lösemili pediyatrik hastalarda, intravenöz olarak uygulanan orta dozlarda (1 g / m2) metotreksat ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, sıklıkla fokal veya jeneralize nöbetler olarak ortaya çıkan şiddetli nörotoksisite, beklenmedik şekilde artan bir sıklıkta bildirilmiştir. Semptomatik hastalarda tanısal görüntüleme yöntemlerinin kullanıldığı çalışmalarda yaygın olarak mikroanjiyopatik lökoensefalopati ve/veya kalsifikasyonlar gözlenmiştir. Kronik lökoensefalopati, kafatasına ışınlama yapılmasa bile, kalsiyum folinat kurtarma ile tekrar tekrar yüksek doz metotreksat alan hastalarda da bildirilmiştir. Oral metotreksat alan hastalarda lökoensefalopati vakaları da olmuştur. Metotreksatın geri çekilmesi her zaman tam iyileşmeye yol açmaz.
Yüksek doz rejimlerle tedavi edilen hastalarda geçici bir akut nörolojik sendrom gözlenmiştir. Bu nörolojik sendromun belirtileri arasında davranışsal anormallikler, geçici körlük dahil olmak üzere fokal duyusal-motor belirtiler ve anormal refleksler yer alabilir. Kesin nedeni bilinmiyor.
Metotreksatın intratekal kullanımından sonra, merkezi sinir sisteminde meydana gelebilecek toksisite şu şekilde sınıflandırılabilir: baş ağrısı, sırt ağrısı, boyun sertliği ve ateş gibi semptomlarla kendini gösteren akut kimyasal araknoidit; bir veya daha fazla spinal sinir kökü tutulumu ile kendini gösteren kronik lökoensefalopati örneğin konfüzyon, irritabilite, somnolans, ataksi, demans, nöbetler ve koma Merkezi sinir sistemi ilerleyici ve hatta ölümcül olabilir. lökoensefalopati insidansını arttırmak için Metotreksatın intratekal uygulamasını takiben nörotoksisite belirtileri (meningeal irritasyon, kalıcı veya geçici parezi, ensefalopati) izlenmelidir.
Metotreksatın intratekal ve intravenöz uygulaması, ölümcül bir sonuçla akut ensefalite ve akut ensefalopatiye neden olabilir.
İntratekal Metotreksat uygulaması ile beyin herniasyonu gelişen periventriküler merkezi sinir sistemi lenfomalı hastaların raporları vardır.
Baş ağrısından felce, koma ve felç benzeri epizodlara kadar değişen ciddi nörolojik advers reaksiyon vakaları, esas olarak sitarabin ile Methotrexate alan genç insanlar ve ergenlerde bildirilmiştir.
Solunum sistemi
Kuru ve kuru olmayan öksürük, ateş, öksürük, göğüs ağrısı, dispne, hipoksemi ve göğüs röntgeni sızıntısı veya metotreksat ile tedavi sırasında ortaya çıkan spesifik olmayan pnömoni gibi pulmoner belirti ve semptomlar, potansiyel olarak zararlı yaralanmayı gösterebilir ve tedavinin kesilmesini gerektirebilir ve dikkatli izleme Herhangi bir dozda akciğer lezyonları oluşabilir Enfeksiyon (pnömoni dahil) ekarte edilmelidir.
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
İdrar sistemi
Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine yol açabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yeterli hidrasyon, idrarın alkalinizasyonu, metotreksatemi dozu ve böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi dahil olmak üzere böbrek fonksiyonuna aşırı dikkat gösterilmesi önerilir.
Deri
Tek veya çoklu metotreksat dozlarını takiben Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve eritema multiforme gibi ciddi, bazen ölümcül cilt reaksiyonları bildirilmiştir.
Metotreksatın oral, intramüsküler, intravenöz veya intratekal uygulamasından birkaç gün sonra reaksiyonlar meydana geldi. Tedavinin kesilmesiyle iyileşme bildirildi.
Sedef hastalığı lezyonları, aynı anda ultraviyole radyasyona maruz kalma ile şiddetlenebilir. Radyasyon dermatiti ve güneş yanığı metotreksat tedavisi ile şiddetlenebilir.
Laboratuvar testleri
Genel
Metotreksat tedavisi görecek veya tedavi görecek hastaların uygun klinik değerlendirmesi için aşağıdaki laboratuvar testleri yapılmalıdır: trombosit sayımı ile tam kan sayımı, hematokrit, idrar tahlili, böbrek fonksiyon testi ve karaciğer fonksiyon testi, "Hepatit B ve hepatit C enfeksiyonu. Göğüs Röntgen de çekilmelidir.Bu testlerin amacı, herhangi bir işlev bozukluğunun varlığını belirlemektir ve tedavi öncesinde, sırasında ve sonunda yapılması gerekir.Daha sık izleme, hastalığın başlangıcında da endike olabilir. tedavide veya dozaj değiştirildiğinde veya Metotreksat'ın kanda yüksek düzeylerde yüksek risk (örn. dehidratasyon) olduğu dönemlerde. Tedavinin ilk ayında günlük olarak ve sonrasında haftada 3 kez tam kan sayımı yapılmalıdır.Uzun süreli veya yüksek doz tedavi sırasında karaciğer biyopsisi veya kemik iliği biyopsisi yararlı veya önemli olabilir.
Romatoid artrit, psoriatik artrit ve sedef hastalığı tedavisi sırasında, aşağıdaki parametrelerin izlenmesi önerilir: en az ayda bir hematoloji, karaciğer enzim seviyeleri ve 1-2 ayda bir böbrek fonksiyonu. Kanser tedavisi sırasında daha sık izleme önerilir. Tedavinin başlangıcında veya doz değiştirildiğinde veya Metotreksat'ın yüksek kan düzeyleri riskinin yüksek olduğu dönemlerde (örn. dehidratasyon) daha sık izleme önerilir.
Pulmoner fonksiyon testi
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
Metotreksat serum seviyeleri
Metotreksatın serum seviyelerinin izlenmesi, toksisitesini ve mortalitesini önemli ölçüde azaltabilir. Aşağıdaki koşullara sahip hastalar, yüksek veya uzun süreli Metotreksat düzeyleri geliştirmeye yatkındır ve periyodik düzey izlemeden yarar sağlar: plevral efüzyon, asit, gastrointestinal sistem tıkanıklığı, önceki sisplatin tedavisi, dehidratasyon, asidüri, bozulmuş böbrek fonksiyonu.
Bu özelliklerin yokluğunda bazı hastalarda Metotreksat klerensi uzayabilir. Kalsiyum folinat kurtarma 42-48 saatten fazla ertelenirse Metotreksatın toksisitesi geri döndürülemez olabileceğinden, bu tür hastaların 48 saat içinde tanımlanması önemlidir.
Metotreksat konsantrasyonlarını izleme yöntemi merkezden merkeze değişir.
Metotreksat konsantrasyonlarının izlenmesi, 24, 48 veya 72 saatte metotreksat seviyelerinin belirlenmesini ve Metotreksat konsantrasyonlarındaki azalma hızının değerlendirilmesini (kalsiyum folinat kurtarmaya ne kadar süreyle devam edileceğini belirlemek için) içermelidir.
Yaşlı hastalarda kullanım:
Özellikle yaşlı hastalarda haftalık alım yerine hatalı günlük alım nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Hastalara romatoid artrit ve sedef hastalığı için önerilen dozun haftalık olarak alınması gerektiği vurgulanmalıdır.
Yaşlı hastalarda bozulmuş karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve azalmış folat rezervleri nedeniyle, azaltılmış dozlar düşünülmeli ve bu hastalar en erken toksisite belirtileri için yakından izlenmelidir.
Pediatrik hastalarda kullanım
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik yalnızca antikanser kemoterapisi ve poliartiküler jüvenil artrit için belirlenmiştir.
Poliartiküler jüvenil artritli çocuklarda ve ergenlerde (yani 2 ila 16 yaş arası hastalarda) metotreksat kullanımını değerlendiren yayınlanmış klinik çalışmalar, romatoid artritli erişkinlerde gözlenenle karşılaştırılabilir güvenlik göstermiştir.
İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Doz hesaplamasına özel dikkat gösterilmelidir.
Tabletler laktoz içerir ve bu nedenle laktaz eksikliği, galaktozemi veya glukoz/galaktoz malabsorpsiyon sendromu olan kişiler için uygun değildir.
Hem zayıf enjeksiyonluk çözeltiler hem de enjekte edilebilir çözeltiler sodyum içerdiğinden, düşük sodyum diyeti izlemesi gereken kişiler için uygun değildir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Oral olarak uygulanan neomisin, Metotreksat dahil birçok maddenin emilim bozukluğu fenomenine neden olur. Neomisin ile aynı mekanizmaya sahip olan aminoglikozitler, Metotreksatın bağırsaktan emiliminin azalmasına neden olabilir. Salisilatlar, bazı sülfonamidler, para-amino-benzoik asit (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetrasiklinler ve kloramfenikol, Metotreksatı plazma protein bağlanmasından uzaklaştırabilir. salisilatlar, fenilbutazon, fenitoin ve sülfonamidler gibi plazma proteinleri.
Metotreksat, glomerüler filtrasyon, aktif tübüler sekresyon ve pasif tübüler reabsorbsiyondan sonra renal atılımla değişmeden elimine edildiğinden, herhangi bir nefrotoksik ilaç Methotrexate'in renal atılımını azaltabilir, bu nedenle Methotrexate ile tedavi sırasında bu ilaçların uygulanmaması iyi bir uygulamadır. Metotreksatın renal tübüler taşınması probenesid tarafından azaltılır, bu ilaçla metotreksatın kullanımı dikkatle izlenmelidir. Fenilbutazon, Metotreksat ile kombinasyon halinde bazı durumlarda ateş ve cilt ülserasyonu, kemik iliği depresyonu ve septisemide ölüm ile toksisiteye neden olmuştur. Bu etkinin mekanizması üç katlıdır: Metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasından yer değiştirmesi, renal tübüler sekresyonun inhibisyonu ve kemik iliği depresyonu. Ayrıca, fenilbutazon ayrıca Metotreksat birikmesine yol açabilen böbrek hasarına neden oluyor gibi görünmektedir.
Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), osteosarkom tedavisinde kullanılanlar gibi yüksek doz Metotreksat rejimlerinden önce veya bunlarla kombinasyon halinde uygulanmamalıdır. Metotreksat, şiddetli hematolojik ve gastrointestinal toksisite nedeniyle ölümlerle sonuçlanan zaman içinde Metotreksat serum seviyelerini arttırır ve uzatır (bkz. 4.4).NSAID'lerin ve salisilatların bir hayvan modelinde metotreksatın tübüler salgılanmasını azalttığı ve toksisitesini güçlendirebileceği bildirilmiştir. , NSAID'lerin veya salisilatların daha düşük dozlarda Metotreksat ile birlikte uygulanması durumunda dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.4).
Romatoid artrit ve psoriatik artritin Metotreksat ile tedavisi sırasında düşük doz aspirin, NSAİİ ve/veya steroid alımına devam edilebilir.
Salisilatlar da dahil olmak üzere NSAID'lerin eşzamanlı kullanımı ile "artan toksisite" olasılığı tam olarak araştırılmamıştır. Metotreksata yanıt veren hastalarda steroidler kademeli olarak azaltılabilir. Metotreksatın altın, penisilamin, hidroksiklorokin, sülfasalazin veya sitotoksik ajanlarla kombine kullanımı çalışılmamıştır ve yan etkilerin insidansını artırabilir. Potansiyel etkileşimlere rağmen, romatoid artritli hastalarda Metotreksat çalışmaları, genellikle, NSAID'lerin sabit doz rejimlerinin eşzamanlı kullanımını içermiştir, ancak, romatoid artrit ve psoriatik artrit için kullanılan Metotreksat dozajları, kullanılanlardan biraz daha düşüktür. sedef hastalığı için ve daha yüksek dozlar beklenmedik toksisiteye yol açabilir.
Metotreksat, leflunomid ile kombinasyon halinde pansitopeni riskini artırabilir.
Potansiyel olarak nefrotoksik kemoterapötik ajanlarla (örn. sisplatin) kombinasyon halinde uygulandığında, yüksek doz metotreksatın neden olduğu nefrotoksisitede bir artış gözlenmiştir.
Tetrasiklinler, kloramfenikol ve geniş spektrumlu gastrointestinal (emilmeyen) antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, Metotreksatın bağırsak emilimini azaltabilir veya bağırsak florasını inhibe ederek ve ilacın bakteriler tarafından metabolizmasını baskılayarak enterohepatik dolaşıma müdahale edebilir.
Penisilinler ve sülfonamidler Metotreksatın renal klerensini azaltabilir; Hem düşük hem de yüksek dozlarda, hematolojik ve gastrointestinal toksisite ile birlikte artan Metotreksat serum konsantrasyonları gözlenmiştir. Bu nedenle metotreksat'ın penisilinlerle birlikte kullanımı yakından izlenmelidir.
Metotreksatın diğer hepatotoksik ajanlarla birlikte uygulanmasına bağlı hepatotoksisitedeki potansiyel artış değerlendirilmemiştir. Ancak bu gibi durumlarda hepatotoksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, diğer potansiyel hepatotoksik ilaçları (örn. leflunomid, azatioprin, retinoidler, sülfasalazin) alan Metotreksat hastaları, olası bir hepatotoksisite riski açısından yakından izlenmelidir.
Metotreksat, teofilinin klirensini azaltabilir; Metotreksat ile birlikte uygulandığında teofilin seviyeleri izlenmelidir.
Trimetoprim / sülfametoksazolün, nadir durumlarda, metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, muhtemelen azalmış tübüler sekresyon ve/veya ilave bir antifolik etki nedeniyle kemik iliği baskılanmasının artmasına neden olduğu bildirilmiştir.
Metotreksat, merkaptopürinlerin plazma seviyelerini arttırır. Metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu bu nedenle doz ayarlaması gerektirebilir.
Folik asit veya türevleri içeren vitamin preparatları, sistemik olarak uygulanan metotreksata yanıtı azaltabilir, ancak folat eksikliği durumları metotreksatın toksisitesini artırabilir. Yüksek dozlarda lökovorin intratekal olarak uygulanan metotreksatın etkinliğini azaltabilir.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
Sitarabin ile birlikte uygulanan metotreksat, baş ağrısı, felç, koma ve felç benzeri ataklar dahil ciddi nörolojik advers reaksiyon riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.4. "Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").
Siprofloksasin: böbrek tübüllerinde taşınma, siprofloksasin tarafından azaltılır; Bu ilaçla metotreksat kullanımı yakından izlenmelidir.
Gıdanın Etkileri
Oral yoldan uygulanan metotreksatın biyoyararlanımı, özellikle süt ve türevleri olmak üzere gıdalarla azalır.
04.6 Hamilelik ve emzirme
4.3 ve 4.4 bölümlerine bakın.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Baş dönmesi ve yorgunluk gibi bölüm 4.8'de bahsedilen bazı etkiler araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.
04.8 İstenmeyen etkiler
En yaygın yan etkiler şunlardır: ülseratif stomatit, lökopeni, mide bulantısı ve karın rahatsızlığı. Sıklıkla bildirilen diğer yan etkiler şunlardır: halsizlik ve aşırı yorgunluk hissi, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı daha az direnç. Akut yan etkilerin şiddeti ve insidansı genellikle dozaj ve uygulama sıklığı ile ilişkilidir.
Diğer olası yan etkiler aşağıda listelenmiştir.
Deri: eritematöz döküntü, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), Stevens-Johnson sendromu, cilt nekrozu, eksfolyatif dermatit, cilt ülserasyonu, kaşıntı, ürtiker, ışığa duyarlılık, pigmentasyon değişiklikleri, alopesi, ekimoz, telenjiektazi, akne, furunküloz görünümü nodüller.
Lenfatik sistem ve kan bozuklukları: kemik iliği aktivitesinin depresyonu, hematopoez, lökopeni, pansitopeni, nötropeni, trombositopeni, agranülositoz, eozinofili, anemi, hipogamaglobulinemi, çeşitli yerlerde kanamalar, septisemi, aplastik anemi, geri dönüşümlü lenfadenopati ve lenfoproliferatif bozukluklar dahil.
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: şeker hastalığı.
Sindirim sistemi: pankreatit, enterit, diş eti iltihabı, farenjit, stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, ishal, hematemez, melena, gastrointestinal ülser ve kanama, akut karaciğer atrofisi, nekroz, yağlı dejenerasyon, kronik fibroz veya siroz, akut hepatit, azalma ile sonuçlanan karaciğer toksisitesi serum albümin seviyelerinde, karaciğer enzimlerinde artış, karaciğer yetmezliği.
ürogenital sistem: şiddetli nefropati / böbrek yetmezliği, azotemi, sistit, hematüri, ovogenez veya spermatogenezde değişiklikler, geçici oligospermi, menstrüel bozukluklar, lökore, vajinal akıntı, dizüri, kısırlık, düşük, fetal malformasyonlar, libido kaybı, iktidarsızlık, kısırlık.
Sinir sistemi bozuklukları: baş ağrısı, uyuşukluk, bulanık görme, dizartri ve afazi dahil konuşma bozuklukları, lökoensefalopati (oral uygulamadan sonra), hemiparezi, parezi ve konvülsiyonlar (sadece parenteral uygulamadan sonra). Düşük doz rejimlerinde geçici bilişsel işlev bozukluğu, duygudurum değişiklikleri, olağandışı baş duyumları, lökoensefalopati epizodları, ensefalopati (yalnızca parenteral uygulamadan sonra) bildirilmiştir. -arteriyel kateterizasyon İntratekal uygulamadan sonra konvülsiyonlar, parezi, artan beyin omurilik sıvısı basıncı bulunmuştur.
Bağışıklık sistemi bozuklukları: anafilaktoid reaksiyonlar, hipogamaglobulinemi.
Kardiyo-dolaşım sistemi:perikardit, perikardiyal efüzyon, hipotansiyon ve tromboembolik olaylar (arteriyel tromboz, serebral tromboz, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, tromboflebit ve pulmoner emboli dahil), vaskülit.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Neoplastik ve neoplastik olmayan hastalıklar için Metotreksat tedavisi alan hastalarda ölümcül olanlar dahil fırsatçı enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. En yaygın enfeksiyon, Pneumocystis carinii pnömonisi dahil olmak üzere pnömoni idi. Bildirilen diğer enfeksiyonlar arasında nokardiyoz, histoplazmoz, kriptokokoz, Herpes zoster, Herpes simpleks hepatit ve yaygın herpes simpleks, ölümcül sepsis, sitomegaloviral pnömoni dahil sitomegalovirüs enfeksiyonları, hepatit B enfeksiyonunun yeniden aktivasyonu, kötüleşme yer alır. hepatit C enfeksiyonu.
Psikolojik bozukluklar:ruh hali değişiklikleri, geçici bilişsel işlev bozukluğu.
oküler aparat: konjonktivit, etiyolojisi bilinmeyen ciddi görme değişiklikleri, geçici körlük / görme kaybı, bulanık görme.
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistik formlar ve polipler dahil): geri dönüşümlü lenfoma dahil lenfomalar, tümör lizis sendromu (sadece parenteral uygulamadan sonra).
Gebelik, perinatal dönem ve lohusalık:fetal anormallikler, fetal ölüm, kürtaj.
Solunum sistemi: pulmoner fibroz; ölüm, plevral efüzyon dahil interstisyel pnömoni; kronik obstrüktif akciğer hastalığı, alveolit, farenjit zaman zaman meydana geldi.
Diğer yan etkiler: artralji / kas ağrısı, metabolik değişiklikler, diyabet, osteoporoz, proteinüri, yumuşak doku nekrozu ve osteonekrozu, çeşitli dokuların hücre atipileri, psoriatik plakların ağrılı erozyonları, stres kırıkları. Anafilaktoid reaksiyonlar ve ani ölümler de bildirilmiştir.
Poliartiküler Juvenil Artrit Çalışmalarında İstenmeyen Etkiler
Haftalık oral metotreksat dozları (5 ila 20 mg/m2/hafta veya 0,1 ila 1,1 mg/kg/hafta) ile tedavi edilen pediyatrik poliartiküler jüvenil artrit hastalarında bildirilen advers olayların yaklaşık insidansı aşağıda gösterilmiştir (neredeyse tüm hastalar nonsteroidal aynı zamanda anti-inflamatuar ilaçlar ve bazıları da küçük dozlarda kortikosteroid alıyorlardı: karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme %14; gastrointestinal reaksiyonlar (yani mide bulantısı, kusma, ishal) %11; stomatit %2; lökopeni %2; baş ağrısı 1.2 %; alopesi %0.5; vertigo %0.2 ve döküntü %0.2 Poliartiküler jüvenil artritte 30 mg/m2/haftaya kadar dozlarla ilgili deneyimler olmasına rağmen, 20 mg/m2/hafta üzerindeki dozlar için yayınlanmış veriler sağlayamayacak kadar sınırlıdır. advers olayların insidansına ilişkin güvenilir tahminler.
04.9 Doz aşımı
Pazarlama sonrası deneyimde, intravenöz ve intramüsküler uygulama ile doz aşımı vakaları bildirilmiş olmasına rağmen, genellikle oral ve intratekal uygulama ile metotreksat doz aşımı vakaları meydana gelmiştir.
Haftalık alım yerine yanlış günlük alım nedeniyle bazen ölümcül olan aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda yaygın olarak bildirilen semptomlar hematolojik ve gastrointestinal reaksiyonlardır.
Ağızdan alınan doz aşımı vakaları, haftalık dozun (tek veya kırılmış doz) yanlış günlük alımı nedeniyle meydana geldi. Oral aşırı dozları takiben yaygın olarak bildirilen semptomlar, farmakolojik dozlar, özellikle gastrointestinal ve hematolojik reaksiyonlar için bildirilenleri içerir. Örneğin, lökopeni, trombositopeni, anemi, pansitopeni, miyelosupresyon, mukozit, stomatit, oral ülserasyonlar, bulantı, kusma, gastrointestinal ülserasyonlar ve gastrointestinal kanama. Bazı durumlarda, hiçbir semptom bildirilmemiştir. Doz aşımı sonucu ölüm raporları var. Bu vakalarda sepsis veya septik şok, böbrek yetmezliği ve aplastik anemi gibi olaylar da bildirilmiştir.
İntratekal metotreksat doz aşımı semptomları genellikle baş ağrısı, bulantı ve kusma, konvülsiyonlar veya nöbetler ve akut toksik ensefalopati dahil nörolojiktir. Bazı durumlarda, hiçbir semptom bildirilmemiştir. İntratekal olarak uygulanan aşırı dozlardan ölüm raporları olmuştur. Bu vakalarda artmış kafa içi basıncı ve akut toksik ensefalopati ile ilişkili serebellar herniasyon da bildirilmiştir.
Literatürde Metotreksat klirensini hızlandırmak için karboksipeptidaz G2'nin intravenöz ve intratekal tedavisinin kullanıldığı aşırı doz vakaları vardır.
Ülser veya kanama, ishal veya hematopoietik sistemde belirgin depresyonun ilk belirtisinde dozu durdurun veya azaltın.
Kalsiyum folinatın toksisiteyi azalttığı ve yanlışlıkla uygulanan metotreksat doz aşımının etkilerine karşı koyduğu endikedir. Kalsiyum folinat uygulamasına mümkün olduğunca çabuk başlanmalıdır. Metotreksat uygulaması ile kalsiyum folinat tedavisinin başlangıcı arasındaki süre arttıkça, toksisiteyi önlemedeki etkinliği azalır.
Metotreksatın spesifik bir antidotu olan kalsiyum folinat, antimetabolitin hematopoietik sistem ve sindirim sisteminin mukoza zarları üzerindeki toksik etkilerini nötralize etmeyi sağlar. Kalsiyum folinat bir panzehir rolünde, elde edilecek klinik etkiye bağlı olarak farklı dozlarda kullanılır.Kazara doz aşımı durumlarında, rekabetçi bir etki elde etmek için intravenöz infüzyon için kalsiyum folinat önerilir (12 saat içinde 100 mg'a kadar. ); metabolik bir biyokimyasal etki elde etmek için kalsiyum folinat kas içinden (4 doz için 6 saatte bir 10-12 mg) veya ağızdan (15 mg 4 doz için 6 saatte bir) önerilir.
Kazara uygulama durumunda, kalsiyum folinat ilk bir saat içinde Methotrexate'e eşit veya daha yüksek dozlarda uygulanmalıdır; sonraki zamanlarda kalsiyum folinatın uygulanması daha az etkilidir. Kalsiyum folinat tedavisinin optimal dozunu ve süresini belirlemek için Metotreksat serum konsantrasyonunun izlenmesi esastır.
Büyük doz aşımı durumunda, metotreksat ve/veya metabolitlerinin renal tübüllerde çökelmesini önlemek için idrarın hidrasyonu ve alkalizasyonu gerekebilir. Ne hemodiyalizin ne de periton diyalizinin metotreksatın eliminasyonunu iyileştirdiği gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yüksek akışlı bir diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz kullanımıyla metotreksatın etkili bir şekilde temizlenmesi bildirilmiştir.
Kaza sonucu intratekal doz aşımı, yoğun sistemik destek, yüksek dozlarda kalsiyum folinat, alkali diürez ve hızlı BOS drenajı ve ventrikülo-lomber perfüzyon gerektirebilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: antineoplastik ve antiromatizmal
ATC kodu: L01BA01
Metotreksat rekabetçi bir folik asit antagonistidir Metotreksatın moleküler seviyede etki mekanizması üç katlıdır: dihidrofolikoredüktazın inaktivasyonu ile hücre içi folatın tükenmesi; timidilatosentetazın doğrudan inhibisyonu; pürin neosentezinde yer alan folata bağımlı enzimlerin inhibisyonu. Dihidrofolikoredüktaza güçlü ama geri dönüşümlü olarak bağlanır, böylece folik asidin tetrahidrofolik'e enzimatik dönüşümünü engeller.Bu enzimatik durma, timidil asidin biyosentezini içeren birçok biyokimyasal reaksiyonda mono-karbon birimlerinin transferi için gerekli olan indirgenmiş folatların tükenmesine yol açar ( DNA ve RNA sentezi için gerekli pürinlerin inosinik asit öncüsü ve DNA'ya özgü nükleotiddir.Ancak, Metotreksatın sitotoksisitesinin en önemli mekanizması timidil asit sentezinin inhibisyonudur. Bu nedenle Metotreksat, DNA sentezine ve onarımına ve hücre replikasyonuna müdahale eder. Metotreksatın etki mekanizması hücre döngüsüyle yakından bağlantılıdır ve her şeyden önce DNA'nın S fazında sentezi sırasında etkilidir; aslında yüksek büyüme fraksiyonlu (döngüdeki hücreler) hızla çoğalan hücreler Metotreksatın sitotoksik etkilerine en duyarlı olanlardır. Kanser hücreleri, kemik iliği hücreleri, embriyonik hücreler, ağız ve bağırsak mukozası ve mesane hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular genellikle bu etkiye Metotreksat'tan daha duyarlıdır. Tümör dokularındaki hücre çoğalması, çoğu normal dokudakinden daha fazla olduğunda, Metotreksat, normal dokularda geri dönüşü olmayan hasara neden olmadan tümör büyümesini bozabilir.
Yüksek doz metotreksat, ardından kalsiyum folinat kurtarma, metastatik olmayan osteosarkomlu hastaların tedavisinin bir parçası olarak kullanılır.Yüksek doz metotreksat tedavisinin ilk gerekçesi, kalsiyum folinat tarafından selektif "kurtarma" kavramına dayanıyordu. Daha yeni kanıtlar, yüksek dozlarda Metotreksatın, bozulmuş aktif taşıma mekanizmalarının, dihidrofolat redüktazın Metotreksata afinitesinin azalmasının, amplifikasyon geni nedeniyle artan dihidrofolat redüktaz seviyelerinin veya Metotreksatın poliglutamasyonunun azalmasının neden olduğu Metotreksat direncinin üstesinden gelebileceğini düşündürmektedir. Mevcut etki mekanizması bilinmemektedir Romatoid artrit tedavisinde Metotreksatın kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Metotreksat hem monoterapi olarak hem de diğer tedavilerle kombinasyon halinde kullanılır.
Düşük dozlarda Metotreksat, G1, G2 veya M-faz hücrelerinde aktif değilken S-faz lösemik miyeloblastları yaklaşık 20 saat boyunca tutuklayabilir. 48 saatten fazla ve hücrelerin G2 fazından S fazına geçişini yavaşlatır.
Metotreksat ayrıca protein sentezini de inhibe eder, çünkü indirgenmiş folatlar amino asitlerin glisin serine ve homosisteinin metiyonine dönüşümü için kofaktörler olarak işlev görür. Bu, yüksek doz Metotreksatın G1 fazı hücrelerini durdurmadaki etkisini açıklayan mekanizma olabilir. Folikoredüktaz, hücre içi Metotreksat konsantrasyonu yüksek olduğunda ikincil bir hedeftir; aslında, bu özel koşullarda timidilatosentetaz ve pürin neosentezi birincil hedefler haline gelir ve ani sitolizden sorumlu olan bu kimyasal lezyondur.
Aslında folikoredüktaz Metotreksat için "yüksek afiniteli bir reseptör"ü temsil ederken, pürin biyosentezi ve timidilatosentetazda yer alan enzimler "düşük afiniteli reseptörler" gibi davranır.
Romatoid artrit tedavisinde kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Metotreksat hem tek başına hem de diğer ameliyat türleri ile birlikte kullanılır. Romatoid artrit tedavisinde Metotreksat, hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) olarak sınıflandırılır.
05.2 Farmakokinetik özellikler
Yetişkinlerde oral emilim doza bağlıdır.
Açlık çeken hastada oral yoldan verilen Metotreksatın kan pikine 1-2 saatte ulaşılır. Zaten 30 "uygulandıktan sonra kanda bulunabilir.Metotreksatın plazma klerensi ani bir zirve gösterir ve daha sonra, dağıtım fazına tekabül eden, ilk fazda yaklaşık 45" yarı ömrü olan üç fazlı bir eğriye göre azalır; ikinci fazın "yarı ömrü değişkendir" 2 ila 3 saat arasında ve renal klirense karşılık gelir; son fazın yarı ömrü 8-12 saattir; bu fazın uzaması, hücre kompartmanlarından, entero-hepatik dolaşımdan salıverilmenin ve renal tübüllerden yeniden emilmenin birleşik bir etkisini temsil eder.İntratekal, intramüsküler veya intraperitoneal uygulamadan sonra, kan zirvesi 15-30 "arasında meydana gelir. İlaç intratekal olarak uygulandığında, beyin omurilik sıvısını oldukça yavaş terk eder ve plazma seviyeleri IV uygulamadan sonra 2 ila 3 kat daha uzun süre korunur. Bu nedenle intratekal uygulama, parenteral uygulamadan daha fazla toksisite ile sonuçlanabilir.
30 mg/m2 veya daha düşük dozlarda, Metotreksat genellikle yaklaşık %60'lık bir ortalama biyoyararlanım ile iyi emilir. 80 mg/m2 üzerindeki dozların absorpsiyonu, muhtemelen doyma etkisinden dolayı önemli ölçüde daha azdır.
Pediyatrik lösemili hastalarda bile, Metotreksatın oral absorpsiyonu doza bağlıdır ve büyük ölçüde değiştiği bildirilmiştir (%23 ila %95).En yüksek ve en düşük zirve (Cmax) arasında 20 kat fark bildirilmiştir. : 0.11 20 mg / m2'lik bir dozdan sonra 2.3 mikromolara kadar.
Doruk konsantrasyona kadar geçen süre (15 mg/m2'lik bir dozdan sonra 0.67 ila 4 saat Tmax) ve emilen dozun fraksiyonu için de önemli bireyler arası değişkenlik gözlendi. 40 mg/m2'den büyük dozların emilimi, daha düşük dozlardan önemli ölçüde daha az olarak bildirilmiştir.
Pediyatrik lösemi hastalarına gelince, poliartiküler jüvenil artritli pediatrik hastalarda metotreksatın plazma konsantrasyonlarında büyük bir bireyler arası değişkenlik bildirilmiştir. artrit, ortalama plazma konsantrasyonları 1. saatte 0.59 mikromol (0.03 ila 1.40 aralığında), 2. saatte 0.44 mikromol (0.01 ila 1.00 aralığında) ve 3. saatte 0.29 mikromol (0.06 ila 0.58) idi Akut lenfatik için metotreksat alan pediyatrik hastalarda lösemi (6,3 ila 30 mg/m2) veya jüvenil artrit poliartiküler (3,75 ila 26,2 mg/m2), terminal yarılanma ömrünün sırasıyla 0,7 ila 5,8 saat veya 0,9 ila 2,3 saat aralığında olduğu bildirilmiştir.
Plazma protein bağlama:
Uygulanan Methotrexate'in %50 ila %70'i, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır.Öte yandan, interstisyel sıvılarda proteinlere bağlanma düşüktür, %0 ila 17 arasında değişir.Serum-protein resmindeki değişiklikler etkiler. serbest (hücre dışı) Metotreksat miktarı ve sonuç olarak hücre içi penetrasyon ve böbrek klirensi üzerine Salisilatlar, sülfonamidler, PABA, fenilbutazon vb. gibi birçok ilaç bu bağlantı için rekabet eder.
Görünen dağılım hacimleri, doku difüzyonu:
İntravenöz uygulamadan sonra Metotreksat, hücre dışı boşluğa karşılık gelen vücut ağırlığının %18'ine eşit bir hacimde ve dolayısıyla organizmanın toplam suyuna karşılık gelen vücut ağırlığının %76'sına eşit bir hacimde hızla dağılır. Metotreksat, i.v. uygulamadan 3 saat sonra 4 ve 24 saat sonra 8 karaciğer / plazma oranı ile karaciğerde konsantre edilir. 80 mg / m2. İlaç, safra kesesinde plazma seviyesinin > 1000 katına kadar konsantre edilir, safra ile salgılanır ve nihayet kısmen bağırsak mukozası tarafından yeniden emilir. Metotreksatın subaraknoid boşluklarda, plevral ve periton boşluğunda difüzyonu yavaş ve pasif taşımaya benzer özelliklerle gerçekleşir. Bu "üçüncü boşluklar", örneğin bir asit veya plevral efüzyon durumunda olduğu gibi patolojik olarak genişlerse, bir yedek görevi görebilir ve Metotreksatın plazma bölmesindeki kalıcılığını uzatabilir. Metotreksatın plazmadaki konsantrasyon oranları: süt, gözyaşı, likör ve tükürük sırasıyla 20/1, 33/1, 300/1'dir. Metotreksatın tercihli olarak lokalize olduğu dokular şunlardır: nefronun proksimal tübülü, bağırsak epiteli ve hepatositler Metotreksatın normal ve neoplastik hücrelere penetrasyon mekanizması aktiftir, membran taşıyıcısı ve dolayısıyla enerji harcaması aracılık eder. tek bir aktif taşıyıcının aracılık ettiği bir işlem vasıtasıyla hücre zarı boyunca aktif taşıma için azaltılmış folat 100 mikromolardan daha yüksek serum konsantrasyonlarında, pasif difüzyon, etkili hücre içi konsantrasyonlara ulaşılabilecekleri birincil yol haline gelir.Köpeklerde metotreksat konsantrasyonları oral uygulamadan sonra sinovyal sıvıda, iltihaplı eklemlerde iltihaplanmayan eklemlere göre daha yüksekti Salisilatlar bu yayılmaya müdahale etmese de, önceki prednizon tedavisi alt eklemlerdeki yayılmayı azalttı. iltihaplanmayanların seviyesine kadar ammate. İlacın sağlıklı deneklerde ve lösemiklerde miyeloblastlar tarafından alınması biraz yavaş gerçekleşir ve bir dengenin kurulmasından önce 1 ila 4 saat sürer. Tümör dokularında sağlıklı dokulara göre daha yüksek Metotreksat konsantrasyonları elde edilir.
Kan beyin bariyerinin geçiş kinetiği:
Kan beyin bariyeri, sistemik olarak uygulanan Metotreksatın CNS'ye girişini engeller Terapötik olarak dozlanan Metotreksat, oral veya parenteral olarak uygulandığında kan beyin bariyerini geçmez. Beyin omurilik sıvısında yüksek konsantrasyonlarda Metotreksat intratekal uygulama yoluyla elde edilebilir. plazma konsantrasyonlarına 0.02 - 0.05'tir Yüksek dozlarda, 50 mg / kg Metotreksat, BOS konsantrasyonu 7 x 10-6 M / l'ye (6 saatlik infüzyondan sonra) ulaşırken, 100 mg / kg'a eşit dozlar için 3 x 10-6 M / l Metotreksatın intratekal uygulamasından sonra, ilaç bimodal kinetiğine göre dolaşıma geçmek için bu bölmeyi yavaşça terk eder: iki yarı ömür a ve b sırasıyla 1.7 ve 6.6 saattir. b ömrü, asetazolamid eşzamanlı uygulandığında 7,3 saate, proben uygulandığında 7,7 saate uzar cid (2500 mg) veya intrakraniyal hipertansiyon varlığında 7.9 saatte.
Eliminasyon yolu ve kinetiği:
Metotreksat idrar, dışkı ve safra ile atılır; Metotreksatın plazmadan klerensi yaklaşık 110 mg/dk/m2'dir, bunun %90'dan fazlası renal emunktore bağlıdır (böbrek fonksiyonu intakt olduğunda) Uygulanan dozun yaklaşık %43'ü ilk saatte idrarda görülür Neredeyse yarısı IV uygulanan dozun miktarı, uygulamadan sonraki 6 saat içinde idrarla değişmeden atılır, bu yüzde 24 saat içinde %90'a ve 30 saat içinde %95'e yükselir.İlacın böbreklerden atılmasının yanı sıra filtrasyon yoluyla glomerüler esas olarak aktif tübüler sekresyon ile gerçekleşir. . i.v. başına verilen dozun %2'sinden azı dışkıyla atılır. Uygulama oral olarak gerçekleşirse, dışkı atılımı uygulanan dozla orantılıdır (bağırsak absorpsiyon oranları ile ilgili olarak): 30 mg/m2 toplam dozun %4.6'sı ve toplam 80 mg dozun %28.6'sı arasında değişen değerler. / m2 Büyük plevral veya peritoneal efüzyonlar gibi "üçüncü boşluk rezervlerinin" varlığında ilaç klirensinde gecikme meydana gelebilir.
Renal atılım, başlıca eliminasyon yoludur ve doza ve uygulama yoluna bağlıdır IV uygulama ile, uygulanan dozun %80-90'ı 24 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %10'u veya daha azı kadar sınırlı safra atılımı vardır. Metotreksatın enterohepatik dolaşımı olduğu varsayılmıştır.
Böbrek atılımı glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon yoluyla gerçekleşir Bozulmuş böbrek fonksiyonu ve ayrıca tübüler sekresyona uğrayan zayıf organik asitler gibi ilaçların birlikte kullanımı Metotreksat'ın serum seviyelerini belirgin şekilde artırabilir. Metotreksat klirensi ve endojen kreatinin klirensi. Metotreksat klirens oranları geniş ölçüde değişir ve genellikle yüksek dozlarda azalır. Gecikmiş ilaç klirensi, Metotreksatın toksisitesinden sorumlu ana faktörlerden biri olarak tanımlanmıştır. Metotreksatın normal dokular üzerindeki toksisitesinin, ulaşılan maksimum düzeylerden çok ilaca maruz kalma süresine bağlı olduğu varsayılmıştır. Nedenler, Metotreksatın serum konsantrasyonları uzun süre yüksek kalabilir.
Yüksek doz rejimlerinin veya gecikmiş atılımın potansiyel toksisitesi, Metotreksatın plazmadan eliminasyonunun son fazı sırasında kalsiyum folinat uygulanmasıyla azaltılır.
Metabolizma:
Emilimden sonra Metotreksat, hücre içi ve hepatik metabolizma ile poliglutamat formlarına dönüştürülür ve daha sonra hidrolaz ile Metotreksata geri dönüştürülebilir. Bu poliglutamatlar, dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentazın inhibitörleri olarak işlev görür. Küçük miktarlarda poliglutamat Metotreksat dokularda uzun süre kalabilir. Bu aktif metabolitlere bağlı tutma ve uzun süreli farmakolojik etki, farklı hücre, doku ve tümör tipleri için değişiklik gösterir. Yaygın olarak reçete edilen dozlarda az miktarda 7-hidroksimetotreksata dönüşüm meydana gelebilir. Osteojenik sarkom için kullanılan yüksek dozlarda bu metabolitin birikimi önemli hale gelebilir.7-hidroksimetotreksatın suda çözünürlüğü Metotreksattan 3-5 kat daha düşüktür Metotreksat oral uygulamadan sonra bağırsak florası tarafından kısmen metabolize edilir.
Uygulanan dozun yaklaşık %6'sı i.v. ve oral yoldan verilen bir dozun %35'i, bir aldehit oksidazın etkisiyle enterohepatik dolaşımda 7-hidroksi-metotreksata ve bağırsak bakteri florasının etkisiyle 2,4 diamino-N10-metilpteroik aside (DAMPA) metabolize edilir. . Bu metabolitler izole edilmiş ve hastaların plazma ve idrarında tanımlanmıştır, öte yandan Metotreksatın poliglutamat türevleri karaciğerde bulunmuştur. 7-hidroksi-metotreksat, suda çözünürlüğünün düşük olması nedeniyle yüksek dozlarda kullanılan ilacın nefrotoksisitesinden sorumlu olacaktır.
Yarı ömür: Metotreksat için bildirilen terminal yarı ömür, romatoid artrit tedavisi veya düşük doz kanser tedavisi (30 mg/m2'den az) alan hastalar için yaklaşık 3-10 saattir. Yüksek doz Metotreksat alan hastalar için terminal yarılanma ömrü 8 - 15 saattir.
Akut lenfositik lösemi (6,3 ila 30 mg/m2) veya poliartiküler jüvenil artrit (3,75 ila 26,2 mg/m2) için metotreksat alan pediyatrik hastalarda, terminal yarılanma ömrünün sırasıyla 0,7 ila 5,8 saat veya 0,9 ila 2,3 saat arasında değiştiği bildirilmiştir. .
Gıdanın Etkileri
Oral yoldan uygulanan metotreksatın biyoyararlanımı yiyecekler, özellikle süt ve türevleri ile azalır.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Farelerde LD50 94 idi + i.p uygulaması için 9 mg/kg; bunun yerine 180'e eşitti + Ağızdan verildiğinde 45 mg/kg.
Sıçanlarda LD50, i.p. için 6 ile 25 mg/kg arasında değişkendi.
Metotreksat, sıçanlara gebeliğin 14 ila 18. günleri arasında uygulandığında, şunları indükleyebilir: annede kilo kaybı, emilim, düşük veya fetüsün hipotrofisi. İlaç, fareler, sıçanlar, tavşanlar gibi çeşitli hayvan türlerinde gebeliğin sonlandırılmasına neden olabilir.İlacı 0.5 mg/kg'ın üzerinde tekrarlayan dozlarda alan hayvanlarda bazen iştahsızlık, sulu ishal ve vajinal kanama gözlenmiştir. 1,6 mg/kg böyle bir etki bulunamadı. Metotreksat, çoğu antikanser ve immünosupresif ilaçlar gibi, belirli deney koşulları altında hayvanlarda kanserojen özellikler göstermiştir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Metotreksat 2.5 mg tabletler: nişasta, laktoz monohidrat, magnezyum stearat.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 5 mg toz: sodyum klorür, sodyum hidroksit.
Koruyucu içermez.
Metotreksat 7.5 mg / ml enjeksiyonluk çözelti: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
Metotreksat 10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
Metotreksat 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
Metotreksat 20 mg / 2.66 ml enjeksiyonluk çözelti: sodyum klorür, sodyum hidrat, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
06.2 Uyumsuzluk
Metotreksat şunlarla uyumludur: Ringer's laktat içinde dekstroz, Ringer's içinde dekstroz, sodyum klorür içinde dekstroz, su içinde dekstroz, Ringer's laktat, sodyum klorür.
Metotreksat, aynı infüzyonda başka ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.
06.3 Geçerlilik süresi
Metotreksat tabletleri: 5 yıl.
Metotreksat liyofilize toz: 2 yıl.
Enjeksiyon için metotreksat solüsyonu: 2 yıl.
Son kullanma tarihi, ürünün bozulmamış ambalajında, doğru şekilde saklandığını ifade eder.
06.4 Depolama için özel önlemler
Enjeksiyonluk çözelti için tabletler ve toz:
25 ° C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklayın. Işıktan ve nemden koruyun.
Enjekte edilebilir çözümler:
25°C'yi aşmayan bir sıcaklıkta, orijinal ambalajında saklayınız.
Işıktan koruyunuz. Dondurmayın.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Metotreksat tabletleri:
PVC / alüminyum blister
2,5 mg'lık 25 tablet içeren paket
2,5 mg'lık 100 tablet içeren paket
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat tozu:
Tip III cam şişe - Liyofilize toz için alüminyum kapaklı kauçuk tıpa.
- 1 şişe 5mg
Enjeksiyon için metotreksat çözeltisi:
Tip I renksiz cam kullanıma hazır şırınga - 2-merkaptobenzotiyazol içermeyen bütil kauçuktan yapılmış sızdırmazlık diski ve itici tıpa, steril iğne ve polipropilen piston:
- 4 tek kullanımlık 7,5 mg / 1 ml kullanıma hazır şırınga
- 4 tek kullanımlık 10 mg / 1.33 ml kullanıma hazır şırınga
- 4 tek kullanımlık 15 mg / 2 ml kullanıma hazır şırınga
- 4 tek kullanımlık 20 mg / 2.66 ml kullanıma hazır şırınga
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Metotreksat tabletleri
Kullanım için özel bir talimat yoktur.
Enjeksiyonluk çözeltiler için metotreksat tozu
Çözümlerin hazırlanması:
Enjeksiyonluk çözeltiler için metotreksat tozu, kullanımdan hemen önce 5 mg'lık şişe için 2 ml su kullanılarak enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır.
Ortaya çıkan çözelti, ml başına 2.5 mg içerir.
Şişeler sadece tek kullanımlıktır.
Bir çökelti oluşursa, çözelti atılmalıdır.
Metotreksatı diğer ilaçlarla aynı infüzyon içinde uygulamayın.
Enjeksiyon için metotreksat çözeltisi
Tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga - Kullandıktan sonra ilaçların atılması için uygun kutulara atın.
Çözelti bulanıksa veya tortu varsa kullanmayın.
Şırıngayı ve aksesuarları içeren paket hasarlıysa veya sağlam değilse kullanmayın.
Çözeltinin cilt veya mukoza zarlarıyla temasından kaçının.
Yanlışlıkla temas halinde, etkilenen bölgeyi bol su ile yıkayınız.
Kanser ilaçları ile teması olan veya bu ilaçların kullanıldığı alanlarda çalışan kişiler, bu ajanlara hava teması veya kontamine nesnelerle doğrudan temas yoluyla maruz kalabilirler. Tehlikeli ilaçların hazırlanması, uygulanması, taşınması ve bertarafına ilişkin kurumsal prosedürlere, yayınlanmış yönergelere ve yerel düzenlemelere bağlı kalınarak potansiyel sağlık etkileri azaltılabilir. Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli ve uygun olduğu konusunda genel bir fikir birliği yoktur.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
WYETH LEDERLE S.p.A. Nettunense aracılığıyla, 90 - 04011 Aprilia (LT)
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
Metotreksat 2.5 mg tabletler - 25 tablet: A.I.C. 019888015
Metotreksat 2.5 mg tabletler - 100 tablet: A.I.C. 019888027
Enjekte edilebilir solüsyon için metotreksat 5 mg toz: 1 şişe A.I.C. 019888039
Metotreksat 7.5 mg / ml enjeksiyonluk çözelti
4 tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga A.I.C. 019888116
Metotreksat 10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti
4 tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga A.I.C. 019888128
Metotreksat 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti
4 tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga A.I.C. 019888130
Metotreksat 20 mg / 2.66 ml enjeksiyonluk çözelti
4 tek kullanımlık kullanıma hazır şırınga A.I.C. 019888142
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
Metotreksat 2.5 mg tabletler - 25 tablet: Mayıs 1989 / Haziran 2010
Metotreksat 2.5 mg tabletler - 100 tablet: Mayıs 1989 / Haziran 2010
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 5 mg toz: Mayıs 1962 / Haziran 2010
Metotreksat 7.5 mg / ml enjeksiyonluk çözelti: Temmuz 2001 / Haziran 2010
Metotreksat 10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti: Temmuz 2001 / Haziran 2010
Metotreksat 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti: Temmuz 2001 / Haziran 2010
Metotreksat 20 mg / 2.66 ml enjeksiyonluk çözelti: Temmuz 2001 / Haziran 2010
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Mayıs 2012