Aktif maddeler: Entecavir
Baraclude 0,5 mg film kaplı tabletler
Paket boyutları için Baraclude paket ekleri mevcuttur:- Baraclude 0,5 mg film kaplı tabletler
- Baraclude 1 mg film kaplı tabletler
- Baraclude 0.05 mg/ml oral solüsyon
Endikasyonlar Baraclude neden kullanılır? Bu ne için?
Baraclude tabletleri, yetişkinlerde kronik (uzun süreli) hepatit B virüs enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan bir antiviral ilaçtır.Baraclude, karaciğeri hasar görmüş ancak hala düzgün şekilde işleyen (telafi edilmiş karaciğer hastalığı) kişilerde ve karaciğeri hasar görmüş ve hasar görmüş kişilerde kullanılabilir. düzgün çalışmıyor (dekompanse karaciğer hastalığı).
Baraclude tabletleri ayrıca 2 ila 18 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde kronik (uzun süreli) hepatit B virüsü enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılır. Baraclude, karaciğeri hasar görmüş ancak hala düzgün çalışan (telafi edilmiş karaciğer hastalığı) çocuklarda kullanılabilir.
Hepatit B virüsü ile enfeksiyon karaciğer hasarına neden olabilir. Baraclude vücuttaki virüs miktarını azaltır ve karaciğerin durumunu iyileştirir.
Kontrendikasyonlar Baraclude kullanılmamalıdır
Entecavire veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa Baraclude'i kullanmayınız (bölüm 6'da listelenmiştir).
Kullanım Önlemleri Baraclude'i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
Baraclude'i almadan önce doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
- Böbrek problemleriniz varsa lütfen doktorunuza söyleyiniz. Baraclude vücuttan böbrekler yoluyla atıldığından ve dozaj veya programda ayarlanması gerekebileceğinden bu önemlidir.
- Tedaviyi bıraktıktan sonra hepatit daha da kötüleşebileceğinden, doktorunuzun tavsiyesi olmadan Baraclude almayı bırakmayın. Baraclude tedavisi durdurulursa, doktorunuz birkaç ay boyunca sizi izlemeye ve kan testleri yaptırmaya devam edecektir.
- doktorunuzla karaciğerinizin düzgün çalışıp çalışmadığını ve eğer çalışmıyorsa, Baraclude ile tedavinizin etkilerinin neler olabileceğini tartışın.
- Size de HIV virüsü (insan immün yetmezlik virüsü) bulaştıysa, lütfen doktorunuza söyleyiniz. Gelecekteki HIV tedavisinin etkinliği düşebileceğinden, halihazırda HIV ilaçları almıyorsanız, hepatit B enfeksiyonunu tedavi etmek için Baraclude kullanmamalısınız. Baraclude HIV enfeksiyonunu kontrol etmeyecek.
- Baraclude almak, cinsel ilişki veya vücut sıvıları (kanla kontaminasyon dahil) yoluyla diğer insanlara hepatit B virüsü (HBV) bulaştırmanızı engellemeyecektir.Bu nedenle, başkalarının virüse bulaşmasını önlemek için önlemler almak önemlidir. hepatit B (HBV). Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonuna yakalanma riski altında olanları korumak için bir aşı mevcuttur.
- Baraclude, laktik asidoza (kanda laktik asit fazlalığı) ve karaciğer büyümesine neden olabilen bir ilaç sınıfına aittir. Bulantı, kusma ve mide ağrısı gibi semptomlar laktik asidoz gelişimini gösterebilir. Bu nadir fakat ciddi yan etki bazen ölümcül olmuştur. Laktik asidoz, özellikle aşırı kilolu olan kadınlarda daha sık görülür.Baraclude tedavisi sırasında doktorunuz sizi düzenli olarak kontrol edecektir.
- Daha önce kronik hepatit B tedavisi gördüyseniz, lütfen doktorunuza söyleyiniz.
Çocuklar ve ergenler
Baraclude, 2 yaşın altındaki veya 10 kg'ın altındaki çocuklara verilmemelidir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Baraclude'nin etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Baraclude yiyecek ve içecek ile
Çoğu durumda, Baraclude'i yemekle veya yemeksiz alabilirsiniz. Bununla birlikte, daha önce lamivudin etkin maddesini içeren bir ilaçla tedavi gördüyseniz, aşağıdakileri göz önünde bulundurmanız gerekecektir. Lamivudin tedavisi başarısız olduğu için Baraclude tedavisine geçtiyseniz, Baraclude'yi günde bir kez aç karnına almanız gerekecektir. Karaciğer hastalığınız çok ilerlemişse, doktorunuz size Baraclude'i aç karnına almanızı önerecektir. Aç mide, yemekten en az 2 saat sonra ve bir sonraki öğünden en az 2 saat önce olarak tanımlanır.
Çocuklar ve adolesanlar (2 ila 18 yaş arası) Baraclude'i aç veya tok karnına alabilirler.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik, emzirme ve doğurganlık
Hamileyseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Baraclude'nin hamilelikte kullanımının güvenli olduğu kanıtlanmamıştır.Doktorunuz tarafından özellikle belirtilmedikçe, Baraclude hamilelikte kullanılmamalıdır.Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların Baraclude ile tedavi edilirken etkili bir yöntem kullanmaları önemlidir. hamileliği önlemek için.
Baraclude tedavisi sırasında emzirmemelisiniz. Emziriyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Baraclude'deki aktif madde olan entecavir'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Araç ve makine kullanma
Baş dönmesi, yorgunluk ve uyku hali, araç ve makine kullanma yeteneğinizi bozabilecek yaygın yan etkilerdir. Herhangi bir açıklama için doktorunuza danışın.
Baraclude laktoz içerir
Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Baraclude Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Tüm hastaların aynı dozda Baraclude alması gerekmez.
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Yetişkinler için önerilen doz ağızdan (ağızdan) günde bir kez 0,5 mg veya 1 mg'dır.
Dozunuz şunlara bağlı olacaktır:
- Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu için daha önce tedavi gördüyseniz ve hangi ilaçla tedavi gördünüz.
- Böbrek problemleriniz varsa. Doktorunuz daha düşük bir doz reçete edebilir veya günde bir defadan daha az almanızı söyleyebilir.
- karaciğerinizin durumu.
Çocuklar ve ergenler için (2 ila 18 yaş arası), çocuğunuzun doktoru, çocuğunuzun kilosuna göre doğru doza karar verecektir.
Baraclude oral solüsyon 10 kg ile 32,5 kg arası hastalar için önerilir.
En az 32,6 kg ağırlığındaki çocuklar oral solüsyon veya 0,5 mg tablet alabilir.
Her dozaj günde bir kez ağızdan (ağızdan) uygulanacaktır.
2 yaşından küçük veya 10 kg'dan hafif çocuklarda Baraclude için herhangi bir öneri bulunmamaktadır.
Doktorunuz size doğru dozu önerecektir. İlacın tam olarak etkili olması ve tedaviye direnç gelişimini azaltmak için daima doktorunuzun önerdiği dozu alınız. Baraclude'i doktorunuzun size söylediği süre boyunca alınız. Doktorunuz tedaviyi bırakıp bırakmayacağınızı ve ne zaman durduracağınızı size söyleyecektir.
Bazı hastalar Baraclude'i aç karnına almalıdır (bkz. Baraclude yiyecek ve içecek ile birlikte bölüm 2'de). Doktorunuz size Baraclude'i aç karnına almanızı söylediyse bu, yemekten en az 2 saat sonra ve bir sonraki yemekten en az 2 saat önce anlamına gelir.
Baraclude'i kullanmayı unutursanız
Herhangi bir dozu kaçırmamanız önemlidir. Baraclude dozunu kaçırırsanız, mümkün olan en kısa sürede alınız ve ardından bir sonraki dozu doğru zamanda alınız. Bir sonraki dozunuzun zamanı yaklaşıyorsa, kaçırdığınız dozu atlayın. Bekleyin ve bir sonraki dozu belirlenen zamanda alın.
Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.
Doktorunuzun tavsiyesi olmadan Baraclude kullanmayı bırakmayınız.
Baraclude kullanmayı bıraktıklarında birçok kişide çok şiddetli hepatit semptomları görülür.Tedaviyi bıraktıktan sonra semptomlarda herhangi bir değişiklik fark ederseniz derhal doktorunuza söyleyiniz.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Doz aşımı Çok fazla Baraclude aldıysanız ne yapmalısınız?
Baraclude'den daha fazlasını kullanmışsanız hemen doktorunuza başvurunuz.
Yan Etkiler Baraclude'nin yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Baraclude ile tedavi edilen hastalar aşağıdaki yan etkileri bildirmiştir:
- Yaygın (100 hastada en az 1): baş ağrısı, uykusuzluk (uyuyamama), yorgunluk (aşırı yorgunluk), baş dönmesi, uyuşukluk (uyuşukluk), kusma, ishal, mide bulantısı, hazımsızlık (hazımsızlık) ve karaciğer enzimlerinde yüksek seviyelerde kan.
- Yaygın olmayan (1000 hastada en az 1): Döküntü (döküntü), saç dökülmesi.
- seyrek (10.000 hastada en az 1): şiddetli alerjik reaksiyon.
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
EXP'den sonra şişe, blister veya karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız.Son kullanma tarihi ayın son gününü ifade eder.
Blister ambalajlar: 30°C'nin üzerinde saklamayın. Orijinal kartonunda saklayın.
Şişe paketleri: 25 °C'nin üzerinde saklamayın. Şişeyi sıkıca kapalı tutun.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Son tarih "> Diğer bilgiler
Baraclude'nin içeriği
- Aktif bileşen entecavir'dir. Her film kaplı tablet 0,5 mg entekavir içerir.
- Diğer yardımcı maddeler şunlardır:
- Tablet çekirdeği: krospovidon, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristal selüloz ve povidon.
- Tablet kaplama: hipromelloz, makrogol 400, titanyum dioksit (E171) ve polisorbat 80 (E433).
Baraclude'nin neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
Film kaplı tabletler (tabletler) beyazdan kirli beyaza ve üçgen şeklindedir. Bir tarafta "BMS" ve diğer tarafta "1611" ile işaretlenmiştir.
Baraclude 0,5 mg film kaplı tabletler, 30 x 1 veya 90 x 1 film kaplı tablet içeren kartonlarda (delikli birim doz blisterlerde) ve 30 film kaplı tablet içeren şişelerde mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI -
BARACLUDE 0,5 MG FİLM KAPLI TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM -
Her tablet 0,5 mg entekavir (monohidrat olarak) içerir.
Bilinen etkileri olan yardımcı maddeler: Her tablet 120,5 mg laktoz içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM -
Film kaplı tablet (tablet).
Bir tarafında "BMS" ve diğer tarafında "1611" ile işaretlenmiş beyaz ila beyazımsı üçgen şekilli tablet.
04.0 KLİNİK BİLGİLER -
04.1 Terapötik endikasyonlar -
Baraclude, yetişkinlerde kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun tedavisi için endikedir (bkz. bölüm 5.1):
§ kompanse karaciğer hastalığı ve aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif inflamasyon ve/veya fibrozisin histolojik kanıtı.
§ dekompanse karaciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)
Hem kompanse hem de dekompanse karaciğer hastalığı için bu endikasyon, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hepatit B virüsü ile nükleozid enfeksiyonu olan daha önce tedavi görmemiş hastalardaki klinik verilere dayanmaktadır.Lamivudine dirençli hepatit B hastaları için bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1'e bakınız.
Baraclude ayrıca, aktif viral replikasyon ve Kalıcı olarak yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri veya orta ila şiddetli histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibrozis kanıtı Pediyatrik hastalarda tedaviye başlama kararı ile ilgili olarak, bakınız bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi -
Tedavi, kronik hepatit B virüsü enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Dozaj
Kompanse karaciğer hastalığı
Hastalar asla nükleositlerle tedavi edilmedi: Yetişkinler için önerilen doz, yemekle birlikte veya ayrı olarak günde bir kez 0,5 mg'dır.
Hastalar dayanıklı lamivudine (yani lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olan veya lamivudine [LVDr] direnç kazandıran mutasyonların varlığı ile) (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1): yetişkinlerde önerilen doz aç karnına günde bir kez 1 mg'dır (en fazla Yemekten 2 saat önce ve yemekten 2 saatten fazla sonra) (bkz. Bölüm 5.2). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnç göstermeyen) birlikte kullanımı entekavir monoterapisine tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Dekompanse karaciğer hastalığı
Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz, aç karnına (yemekten 2 saatten fazla önce ve yemekten 2 saatten fazla sonra) günde bir kez alınan 1 mg'dır (bkz. bölüm 5.2). Lamivudine dirençli hepatit B hastaları için bkz. bölüm 4.4 ve 5.1
Terapi süresi
Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavi durdurulabilir:
§ HBeAg pozitif yetişkin hastalarda, tedaviye HBe serokonversiyonu sağlandıktan sonra en az 12 aya kadar devam edilmelidir (en az 3 - 6 ay sonra tekrarlanan 2 ardışık serum ölçümünde HBeAg kaybı ve HBV DNA'nın anti HBe görünümü ile negatifleşmesi) veya HBs serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı durumunda (bkz. bölüm 4.4.).
§ HBeAg negatif erişkin hastalarda, en azından HBs serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı kanıtı varsa tedaviye devam edilmelidir. 2 yıldan fazla uzun süreli tedavilerde, seçilen tedavinin devamının hasta için uygun kaldığını doğrulamak için ayarlama yapılması önerilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.
Pediatrik popülasyon
Pediyatrik hastaları tedavi etme kararı, hastanın bireysel ihtiyaçlarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesine ve histolojik arka plan bilgisinin değeri de dahil olmak üzere mevcut pediatrik tedavi kılavuzlarına atıfta bulunulmasına dayanmalıdır. Devam eden tedavi ile, uzun süreli virolojik baskılamanın yararları, hepatit B virüs direncinin ortaya çıkması da dahil olmak üzere uzun süreli tedavi riskine karşı tartılmalıdır.
HBeAg pozitif kronik hepatit B nedeniyle kompanse karaciğer hastalığı olan pediyatrik hastalarda ve HBeAg negatif enfeksiyonu olan hastalarda en az 12 ay süreyle serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri tedaviden en az 6 ay önce sürekli olarak yükseltilmelidir. En az 32,6 kg ağırlığındaki pediatrik hastalara, vücut ağırlığı 32,6 kg'ın altındaki hastalarda kullanılan, aç veya tok karnına, günde bir adet 0,5 mg veya 10 ml (0,5 mg) oral solüsyon tableti verilmelidir.
Pediatrik hastalarda tedavi süresi
Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Mevcut pediatrik kılavuzlara göre tedavi durdurulabilir:
§ HBeAg pozitif pediatrik hastalarda, HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonunun kaybolmasından sonra en az 12 ay tedaviye devam edilmelidir (en az 3 - 6 ay sonra tekrarlanan 2 ardışık serum ölçümünde HBeAg kaybı ve anti HBe görünümü) veya HBs serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı durumunda Serum alanin aminotransferaz (ALT) ve HBV DNA seviyeleri tedavi kesildikten sonra düzenli olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
§ HBeAg negatif pediyatrik hastalarda, en azından HBsAg serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı kanıtı varsa tedaviye devam edilmelidir.
Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda farmakokinetik çalışılmamıştır.
Yaşlılar: Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekli değildir Doz hastanın böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır (böbrek yetmezliğinde doz önerilerine ve Bölüm 5.2'ye bakınız).
cinsiyet ve ırk: Cinsiyet veya ırk ayarlaması gerekli değildir.
Böbrek yetmezliği: Entekavir klerensi, kreatinin klerensi azaldıkça azalır (bkz. bölüm 5.2) Kreatinin klerensi hemodiyalizi olan veya sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastalarda doz ayarlaması önerilir. Baraclude oral solüsyonu kullanırken, tabloda açıklandığı gibi günlük dozun azaltılması önerilir. Alternatif olarak, oral solüsyon mevcut değilse, tabloda da açıklanan dozlar arasındaki aralık artırılarak dozaj ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri, sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve bunların güvenlik ve etkinliği klinik olarak değerlendirilmemiştir.Bu nedenle, virolojik yanıt dikkatle izlenmelidir.
* dozajlar için
** hemodiyaliz günlerinde, hemodiyalizden sonra entecavir uygulayın.
karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Uygulama yöntemi
Baraclude ağızdan alınmalıdır.
04.3 Kontrendikasyonlar -
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri -
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz. Bölüm 4.2) Önerilen doz değişiklikleri, sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve ilgili güvenlilik ve etkililik klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt dikkatle izlenmelidir.
Hepatit alevlenmesiSerum ALT'sinde geçici yükselmeler ile karakterize alevlenmeler, kronik hepatit B'de nispeten yaygındır. Antiviral tedavinin başlamasından sonra, bazı hastalarda serum ALT'si artabilir ve HBV DNA seviyelerinde azalma olabilir (bkz. bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında, tedavi sırasında alevlenmelerin medyan başlangıcı 4 ila 5 hafta olmuştur. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'deki bu yükselmelere genellikle artan serum bilirubin konsantrasyonları veya hepatik dekompansasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalar, hepatit alevlenmesini takiben hepatik dekompansasyon riski daha yüksek olabilir ve bu nedenle tedavi sırasında yakından izlenmeleri gerekecektir.
Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda da hepatitin akut alevlenmesi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2) Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle yüksek HBV DNA ile ilişkilidir ve bunların çoğu ölüm dahil ciddi alevlenmeler gözlenmiştir. .
Entekavir ile tedavi edilen ve hiç nükleozid almayan hastalar arasında, tedavi sonrası alevlenmelerin medyan başlangıcı 23-24 hafta olmuştur ve bunların çoğu HBeAG negatif hastalarda meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8). Karaciğer fonksiyonu, hepatit B tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ayda bir klinik ve laboratuvar testleri ile tekrarlanan aralıklarla izlenmelidir.Eğer uygunsa hepatit B tedavisine devam edilebilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Kompanse karaciğer fonksiyonu olan hastalarda bulunan yüzdelerle karşılaştırıldığında, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, özellikle Child-Turcotte-Pugh hastalığı (CTP) sınıf C olan hastalarda "yüksek oranda ciddi hepatik advers olaylar (nedeninden bağımsız olarak) gözlenmiştir. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda laktik asidoz ve hepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylar açısından daha yüksek risk olabilir.Bu nedenle, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvar parametreleri yakından izlenmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). .
Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali: laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda), bazen ölümcül, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili, nükleozid analoglarının kullanımı ile bildirilmiştir.Entekavir bir nükleozid analogu olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. yüksek aminotransferaz seviyeleri, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/laktik asidoz durumunda kesilmelidir.Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları, laktik asidoz gelişimini gösterebilir.Bazen ölümcül olan ciddi vakalar , pankreatit, karaciğer yetmezliği / karaciğer yağlanması hastalığı, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktik asit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı için bilinen diğer risk faktörleri olan hastalara (özellikle obez kadınlara) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir. zihin.
Tedavi yanıtına bağlı olarak aminotransferazlardaki yükselmeleri potansiyel olarak laktik asidozla ilişkili olanlardan ayırt etmek için doktorlar, ALT'deki değişikliklerin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar belirteçlerindeki artışlarla ilişkili olduğundan emin olmalıdır.
Direnç ve hastalar için özel önlem dayanıklı lamivudine: Lamivudin direnci ikamelerini çözen HBV polimeraz mutasyonları, entekavir direnci (ETVr) ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere daha sonra ikincil ikamelerin ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine dirençli hastaların küçük bir yüzdesinde, rtT184, rtS202 veya rtM & ETVr mutasyonları SUP2; 50, başlangıçta mevcuttu. Lamivudine dirençli HBV'si olan hastalar, lamivudine dirençli olmayan hastalara kıyasla müteakip entekavir direnci geliştirme riski altındadır. 1, 2, 3, Lamivudine refrakter hasta çalışmalarında 4 ve 5 yıllık tedavi sırasıyla %6, %15, %36, %47 ve %51 idi. Dirençli popülasyonda virolojik yanıt sık sık izlenmeli, lamivudin ve uygun direnç testi yapılmalıdır. 24 setten sonra suboptimal virolojik yanıtı olan hastalar Entekavir ile tedavi sırasında tedavi ayarlaması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1). Belgelenmiş lamivudine dirençli HBV öyküsü olan hastalarda tedavi başlatılırken, entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnç göstermeyen) birlikte kullanımı entekavir monoterapisine tercih edilmelidir. karaciğer hastalığının derecesinden bağımsız olarak entekavire müteakip direnç riskinde artış ile ilişkilidir; virolojik atılım, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonları ile ilişkili olabilir. dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV ile, entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnç göstermeyen) kombine kullanımı entekavir monoterapisine tercih edilmelidir.
Pediatrik popülasyon: Daha düşük virolojik yanıt oranı (HBV DNA
karaciğer nakli: Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer nakli alıcılarında entekavir tedavisi öncesinde ve sırasında böbrek fonksiyonu dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.2).
Hepatit C veya D ile birlikte enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsleri ile ko-enfekte hastalarda entecavirin etkinliğine ilişkin veri yoktur.
Eş zamanlı antiretroviral tedavi almayan insan immün yetmezlik virüsü (HIV) / HBV ko-enfekte hastalar: entecavir, eşzamanlı etkili HIV tedavisi almayan HIV / HBV ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. Entecavir, kronik hepatit B enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanıldığında HIV direncinin başlangıcı gözlenmiştir. HAART) (bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle, HAART ile tedavi edilmeyen HIV/HBV koenfekte hastalarda entekavir tedavisi kullanılmamalıdır. Entecavir, HIV enfeksiyonunun tedavisi için çalışılmamıştır ve bu kullanım için önerilmez.
Eş zamanlı antiretroviral tedavi alan HIV / HBV ko-enfekte hastalar: entekavir, lamivudin içeren HAART alan HIV/HBV koenfekte 68 yetişkinde çalışılmıştır (bkz. bölüm 5.1). HIV ile enfekte HBeAg negatif hastalarda entekavirin etkinliğine ilişkin veri bulunmamaktadır. Düşük CD4 hücre sayılarına (hücre / mm³) sahip HIV ko-enfekte hastalar hakkında sınırlı veri bulunmaktadır.
Genel: Hastalara, entecavir tedavisinin HBV bulaşma riskini azalttığının gösterilmediği ve bu nedenle yeterli önlemlerin alınmaya devam edilmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır.
Laktoz: Bu tıbbi ürünün her 0,5 mg günlük dozu, 120,5 mg laktoz içerir.
Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır. Bu kişiler için laktoz içermeyen Baraclude oral solüsyon mevcuttur.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri -
Entekavir esas olarak böbrekler yoluyla elimine edildiğinden (bkz. Bölüm 5.2), böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyonla rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulama, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarını artırabilir. Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin böbrek yoluyla atılan veya böbrek fonksiyonunu etkileyen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. Entekavirin bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması sırasında ortaya çıkabilecek istenmeyen etkiler açısından hastalar yakından izlenmelidir.
Entekavir ile lamivudin, adefovir veya tenofovir arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Entecavir, sitokrom P450 (CYP450) enzimlerinin substratı, indükleyicisi veya inhibitörü değildir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle CYP450 tarafından taşınan ilaç etkileşimlerinin entekavir ile meydana gelmesi olası değildir.
Pediatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
04.6 Hamilelik ve emzirme -
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar: Fetal gelişim üzerindeki potansiyel riskler bilinmediğinden, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.
Gebelik: Entekavir'in hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli çalışma yoktur Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).
İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Baraclude açıkça gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Entecavir'in anneden yenidoğana HBV geçişi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur, bu nedenle neonatal HBV'nin bulaşmasını önlemek için uygun önlemler alınmalıdır.
Besleme zamanı: entekavirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut toksikolojik veriler, entekavirin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (ayrıntılar için bkz. bölüm 5.3). Çocuklara yönelik bir risk göz ardı edilemez. Baraclude tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.
Doğurganlık: Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilite kaybına dair hiçbir kanıt göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler -
Araç ve makine kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır Baş dönmesi, yorgunluk ve uyuşukluk, araç ve makine kullanma yeteneğini bozabilecek yaygın yan etkilerdir.
04.8 İstenmeyen etkiler -
ile. Güvenlik profilinin özeti
Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en az bir olası ilişkisi olan, herhangi bir şiddette en yaygın advers reaksiyonlar şunlardı: baş ağrısı (%9), yorgunluk (%6), baş dönmesi (%4) ve mide bulantısı ( %3). Entekavir tedavisinin kesilmesi sırasında ve sonrasında hepatit alevlenmesi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). C. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).
B. Advers reaksiyonların listesi
Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası sürveyans deneyimine ve kronik hepatit B virüsü enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1.720 hastanın entekavir (n = 862) veya lamivudin (n = 862) ile çift kör bir şekilde tedavi edildiği dört klinik çalışmaya dayanmaktadır. 858) 107 haftaya kadar (bkz. bölüm 5.1). Bu çalışmalarda, laboratuvar parametrelerindeki değişiklikler de dahil olmak üzere güvenlilik profilleri, günde bir kez 0,5 mg entekavir (679 nükleozid-naif HBeAg pozitif veya negatif hasta, medyan 53 hafta), günde bir kez 1 mg entekavir (183 lamivudine refrakter) için benzerdi. ortalama 69 hafta tedavi gören hastalar) ve lamivudin.
Entekavir tedavisiyle en azından ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklık çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila
Bağışıklık sistemi bozuklukları: seyrek: anafilaktoid reaksiyon
Psikolojik bozukluklar: yaygın: uykusuzluk
Sinir sistemi bozuklukları: yaygın: baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans
Gastrointestinal bozukluklar: yaygın: kusma, ishal, mide bulantısı, dispepsi
Hepatobiliyer bozukluklar yaygın: transaminazların yükselmesi
Deri ve deri altı doku bozukluklarıYaygın olmayan: Döküntü, alopesi
Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları: yaygın: yorgunluk
Genellikle hepatik dekompansasyon, diğer ciddi tıbbi durumlar veya ilaca maruz kalma ile ilişkili laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
48 haftanın ötesinde tedavi: Medyan 96 hafta süreyle devam eden entekavir tedavisi yeni güvenlik sinyalleri göstermedi.
C. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Laboratuvar Testi Anormallikleri: Daha önce nükleozid kullanmamış hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, %5'inde ALT yükselmeleri başlangıca göre > 3 kat ve hastaların 2 katı ile birlikte toplam bilirubin normalden > 2 kat daha yüksek sınırlar (Normalin Üst Sınırı, ULN) ) ve> 2 kat temel değerler. Albümin amilaz seviyeleri %2'de başlangıç seviyesinin > 3 katı, lipaz seviyeleri %11'de başlangıç seviyesinin > 3 katı ve trombositler
Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç değerlerine kıyasla toplam bilirubin > 2 kat ULN ve > 2 kat ile birlikte başlangıç değerinin > 3 katı ve başlangıç yüzdesinin 2 katı ALT yükselmeleri % 4'ünde vardı. Amilaz seviyeleri hastaların %2'sinde başlangıç seviyesinin > 3 katı, lipaz seviyeleri %18'inde başlangıç seviyesinin > 3 katı ve trombositler
Tedavi sırasında alevlenmeler: Daha önce nükleozid kullanmamış hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi sırasında entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4'ünde ALT yükselmeleri > 10 kat normal üst sınır ve > 2 kat başlangıç değeri meydana geldi. Lamivudine dirençli hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi sırasında entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %11'inde tedavi sırasında başlangıç üst sınırının > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı ALT yükselmeleri meydana gelmiştir. ortalama 4 ila 5 haftalık bir yükselme süresi, genellikle devam eden tedaviyle düzeldi ve vakaların çoğunda, ALT yükselmesinden önce veya onunla aynı zamana denk gelen ≥ 2 log10 / ml viral yük azalması ile ilişkilendirildi. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir.
Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler: Entekavir tedavisi de dahil olmak üzere hepatit B virüsü tedavisini bırakan hastalarda hepatitin akut alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Tedavi sonrası takip sırasında ALT yükselmeleri (ULN'nin > 10 katı ve referans değerlerin [başlangıçtaki dip değerler veya "uygulanan son dozdaki ölçümler]) > 2 katı. Entekavir ile tedavi edilen daha önce nükleozid almamış hastalarda, ALT yükselmelerinin ortalama yükselme süresi 23-24 hafta olmuştur ve HBeAg negatif hastalarda ALT yükselmelerinin %86'sı (24/28) meydana gelmiştir. sınırlı sayıda hasta takip edildi, entekavir ile tedavi edilen hastaların %11'i ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yükselmeleri gelişmedi.
Klinik çalışmalarda, hastalar önceden spesifik bir yanıt elde ederse entekavir tedavisi durdurulmuştur. Tedaviye yanıttan bağımsız olarak tedavi durdurulursa, tedaviden sonra ALT yükselme oranı daha yüksek olabilir.
NS. Pediatrik popülasyon
Entecavir'in 2 ila 8 yaş arası pediyatrik hastalarda güvenliği, HBV ile kronik olarak enfekte olmuş kişilerde devam eden iki klinik araştırmaya dayanmaktadır; bir Faz 2 farmakokinetik çalışması (çalışma 028) ve bir Faz 3 çalışması (çalışma 189). Bu çalışmalar, daha önce hiç nükleozidlerle tedavi edilmemiş ve ortalama 60 hafta süreyle entekavir ile tedavi edilmiş 173 HBeAg pozitif deneği içermiştir. Entekavir ile tedavi edilen pediyatrik gönüllülerde gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde entekavir klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Güvenlik profilinin özeti ve bölüm 5.1).
Ve. Diğer özel popülasyonlar
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlik profili, hastaların günde 1 mg entekavir (n = 102) o adefovir dipivoksil 10 ile tedavi edildiği randomize, açık etiketli karşılaştırmalı bir çalışmada değerlendirilmiştir. mg / gün (n = 89) (çalışma 048). Bölümde bildirilen advers reaksiyonlarla karşılaştırıldığında B. Advers reaksiyonların listesi, "48. haftaya kadar entekavir ile tedavi edilen hastalarda ek bir advers reaksiyon [kan bikarbonatında azalma (%2)] gözlenmiştir. Çalışma süresince kümülatif ölüm oranı %23'tür (23/102) ve ölüm, bu popülasyonda beklendiği gibi genellikle karaciğer ile ilgiliydi.Çalışma boyunca hepatoselüler karsinom (HCC) kümülatif oranı %12 (12/102). Çalışma boyunca %69 Başlangıçta yüksek CTP skoru olan hastalarda ciddi advers olaylar geliştirme riski artmıştır (bkz. bölüm 4.4).
Laboratuar Test Değişiklikleri: 48. haftaya kadar entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar arasında, hiçbirinde ALT yükselmeleri normalin üst sınırının (ULN) > 10 katı ve başlangıçtan > 2 katı, "hastaların %1'inde > 2 kat ALT yükselmeleri vardı. toplam bilirubin ile birlikte taban değeri normalin üst sınırının (ULN) > 2 katı ve başlangıç seviyesinin > 2 katı Albümin seviyeleri taban çizgisinin 3 katıdır. %10'luk bazal değerler ve trombositler
HIV ile koenfekte hastalarda deneyim: HAART (yüksek derecede aktif antiretroviral tedavi) tedavisi gören sınırlı sayıda HIV/HBV koenfekte hastada entecavirin güvenlilik profili, monoenfekte hastaların güvenlik profiline benzerdi. HBV ile (bkz. bölüm 4.4). ).
Cinsiyet / yaş: Entecavir'in güvenlik profilinde cinsiyete (klinik çalışmalarda ≈ %25 kadın) veya yaşa (hastaların ≈ %5'i > 65 yaş) göre belirgin bir fark yoktu.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir.
04.9 Doz aşımı -
Hastalarda entekavir doz aşımına ilişkin sınırlı sayıda rapor bulunmaktadır. 14 gün boyunca günde 20 mg'a kadar ve 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı deneklerde beklenmeyen advers reaksiyonlar görülmedi. Doz aşımı durumunda, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli ve uygun standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER -
05.1 "Farmakodinamik özellikler -
Farmakoterapötik grup: sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler ters transkriptaz inhibitörleri
ATC kodu: J05AF10
Etki mekanizması: HBV polimeraza karşı aktif guanozinin bir nükleozid analoğu olan entekavir, hücre içi yarı ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna verimli bir şekilde fosforile edilir.Doğal substrat deoksiguanozin TP, entecavir-TP ile rekabet eder. fonksiyonel olarak viral polimerazın 3 aktivitesini inhibe eder: HBV polimerazın hazırlanması, pregemonik haberci RNA'dan başlayarak negatif DNA zincirinin ters transkripsiyonu ve HBV DNA'nın pozitif zincirinin sentezi. HBV DNA polimeraz için entecavir-TP'nin Ki'si 0,0012 mcM'dir Entecavir-TP, Ki değerleri 18 ila 40 mcM olan, hücresel DNA polimeraz α, β ve δ'nin zayıf bir inhibitörüdür.Ayrıca, yüksek entecavir maruziyetleri önemli değildir HepG2 hücrelerinde γ polimerazlar veya mitokondriyal DNA sentezi üzerinde olumsuz etkiler (Ki> 160 mcM).
Antiviral aktivite: entekavir, vahşi tip HBV ile transfekte edilmiş insan HepG2 hücrelerinde 0,004 μM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etti (%50 azalma, EC50). (aralık 0.010 - 0.059 μM) Adefovire dirençli ikameleri olan rekombinant virüsler rtN236T veya rtA181V entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.
Farklı hücre ve yöntemler kullanılarak gerçekleştirilen bir laboratuvar paneli ve HIV-1 klinik izolatlarına karşı entecavir inhibitör aktivitesinin analizi, 0.026 ila> 10 μM arasında değişen EC50 değerleri üretti; en düşük EC50 değerleri test sırasında gözlendi. hücre kültüründe entekavir, yüksek konsantrasyonlarda entecavirin inhibe edici basıncını doğrulayan mikromolar konsantrasyonlarda bir M184I ikamesi seçti M184V ikamesini içeren HIV varyantları, entekavire duyarlılık kaybı gösterdi (bkz. bölüm 4.4).
HBV kombinasyon tahlilinde hücre kültüründe, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin, entekavirin büyük bir konsantrasyon yüzdesinde anti-HBV aktivitesinin antagonistleri değildi. HIV antiviral testinde, mikromolar konsantrasyonlarda entekavir, anti-HIV aktivitesine karşı antagonist değildi hücre kültüründe bu altı NRTI veya emtrisitabinden.
Hücre kültüründe direnç: vahşi tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içinde rtM204V ve rtL180M ikamelerini içeren LVDr virüsleri, entekavire duyarlılıkta 8 kat azalma gösterir.Başka amino asit ikamelerinin rtT184, rtS202 ve/veya rtM250 dahil edilmesi hücre kültüründe entekavire duyarlılığın azalmasına neden olur Klinik izolatlarda (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I , L veya V) gözlemlenen ikameler vahşi tip virüse kıyasla entekavir duyarlılığında ek 16 ila 741 kat azalma Tek ETVr (entekavir direnci) ikameleri rtT184, rtS202 ve rtM250 entekavire duyarlılık üzerinde yalnızca orta düzeyde bir etkiye sahiptir ve LVDr ikamelerinin yokluğunda gözlenmemiştir (lamivudin direnci) 1000'den fazla hasta örneğinde Direnç, bozulmuş inv'ye azaltılmış inhibitör bağlanma aracılık eder HBV ve dirençli HBV, hücre kültüründe düşük replikasyon kapasitesi sergiler.
Klinik Deneyim: Faydanın gösterilmesi, kronik hepatit B enfeksiyonlu 1.633 yetişkinin aktif kontrollü klinik çalışmalarında 48 haftalık tedaviden sonra histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik tepkilere, viral replikasyon kanıtlarına ve kompanse karaciğer hastalığına dayanmaktadır. Entecavir'in güvenliliği ve etkililiği, dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastada yapılan kontrollü bir klinik çalışmada ve 68 HBV ve HIV ile birlikte enfekte hastada yürütülen bir klinik çalışmada da değerlendirilmiştir.
Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda, histolojik iyileşme, Knodell nekroinflamatuar indeksinde başlangıca göre Knodell fibrozis skorunda kötüleşme olmaksızın ≥ 2 puanlık azalma olarak tanımlanmıştır. tüm etkinlik ölçütlerine ilişkin tüm yanıtlar (tüm hastalarda kompanse karaciğer hastalığı vardı). Yüksek başlangıç Knodell histolojik aktivite indeksi (HAI) skorları (> 10), daha önce nükleozid almamış hastalarda daha fazla histolojik iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. 9.0 log 10 kopya / mL'nin her ikisi de yüksek virolojik yanıt oranlarıyla ilişkilendirilmiştir (48. hafta HBV DNA
Kompanse karaciğer hastalığı olan daha önce nükleozid kullanmamış hastalarda deneyim: HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda entekavir (ETV) ve lamivudin (LVD) karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör, çalışmaların sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:
* p değeri ile lamivudin karşılaştırması
başlangıçta değerlendirilebilir histolojisi olan hastalar (başlangıç Knodell Nekroinflamatuar Skoru ≥ 2)
b birincil hedef
cRoche Cobas Amplicor PCR Testi (LLOQ = 300 kopya / mL)
Hastalardaki deneyim dayanıklı kompanse karaciğer hastalığı olan lamivudine: Lamivudine refrakter HBeAg pozitif hastalarda, başlangıçta LVDr mutasyonları olan hastaların %85'i ile yapılan çift kör, randomize bir çalışmada, çalışma girişinde lamivudin alan hastalar, arınma veya örtüşme süresi olmaksızın günde bir kez 1 mg entekavir'e geçirilmiştir ( n = 141) veya günde bir kez 100 mg lamivudin ile devam edildi (n = 145). 48 haftadaki sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.
* p değeri ile lamivudin karşılaştırması
başlangıçta değerlendirilebilir histolojisi olan hastalar (başlangıç Knodell Nekroinflamatuar Skoru ≥ 2)
b birincil hedef
cRoche Cobas Amplicor PCR Testi (LLOQ = 300 kopya / mL)
48 haftalık tedavinin ötesinde sonuçlar:
48. haftada veya tedavinin ikinci yılında spesifik yanıt kriterleri karşılandığında tedavi kesildi. Yanıt kriterleri, HBV'nin (HBV DNA) virolojik baskılanmasıydı.
Hastalar asla nükleozidlerle tedavi edilmedi:
HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir tedavisi (n = 354) HBV DNA için %80 kümülatif yanıt oranıyla sonuçlandı
Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan daha uzun süre devam eden hastalarda (ortalama 96 hafta), entekavir ile tedavi edilen 243 hastanın %81'inde ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastanın %39'unda HBV DNA vardı.
HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar tedavi (n = 325), HBV DNA için %94 kümülatif yanıt oranıyla sonuçlandı
Tedaviye 52 haftadan fazla devam eden 26 entekavir ve 28 lamivudin ile tedavi edilen hasta için (ortalama 96 hafta), entekavir ile tedavi edilen hastaların %96'sı ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %64'ü doz uygulamasının sonunda HBV DNA'sına sahipti.
Protokole yanıt veren hastalarda, entekavir tedavisine yanıt verenlerin %75'inde (83/111) tedaviden sonra 24 haftaya kadar takip süresi boyunca yanıt kriteri korunmuştur. Çalışma 022'de lamivudin tedavisine yanıt verenler ve entekavire yanıt verenlerin %46'sı (131/286) ile çalışma 027'de lamivudin tedavisine yanıt verenlerin %31'i (79/253) arasında. Tedavinin sonunda, önemli sayıda HBeAg negatif hasta yanıt kaybetti.
Karaciğer biyopsi sonuçları: Daha önce nükleozid kullanmamış 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) hastalarda yürütülen pivotal çalışmalardan 57 hasta, bir çalışmaya dahil edilmiştir. yuvarlanmak uzun vadeli, uzun vadeli hepatik histolojik sonuçlar üzerinde değerlendirildiler. Pivotal çalışmalarda entekavir dozu günde 0.5 mg (ortalama maruziyet 85 hafta) ve pivot çalışmada yuvarlanmak günde 1 mg (ortalama maruziyet 177 hafta) ve başlangıçta 51 hasta yuvarlanmak ayrıca lamivudin aldılar (ortalama süre 29 hafta). Bu hastalardan 55/57'sinde (%96) yukarıda tanımlandığı gibi (yukarıya bakınız) histolojik iyileşme ve 50/57'sinde (%88) Ishak fibrozis skoru ≥ 1 puan azalmıştır. Başlangıçta İshak fibrozis skoru ≥ 2 olan hastalardan 25/43'ü (%58) ≥ 2 puanlık bir düşüş gösterdi. Başlangıç fibrozu veya ilerlemiş sirozu (Ishak fibrozis skoru 4, 5 veya 6) olan tüm hastalarda (10/10) ≥ 1 puanlık bir azalma (başlangıçtan medyan düşüş 1, 5 puandı) vardı. Uzun süreli biyopsi sırasında tüm hastalarda HBV DNA vardı
refrakterler lamivudine:
HBeAg pozitif (çalışma 026): Entekavir ile 96 haftaya kadar tedavi (n = 141), HBV DNA serum HBeAg dönüşümü için %30 kümülatif yanıt oranıyla sonuçlandı.
Entecavir tedavisine 52 haftadan fazla devam eden 77 hastada (ortalama 96 hafta), hastaların %40'ında HBV DNA görülmüştür.
Yaş grubu:
Cinsiyet (klinik çalışmalarda kadınların yaklaşık %25'i) veya yaş (hastaların yaklaşık %5'i > 65 yaş) farklılıklarına göre entekavir için etkililik açısından belirgin bir fark yoktu.
Özel popülasyonlar
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Çalışma 048'de, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu olan ve 7 veya daha yüksek bir CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompansasyon kanıtı olan 191 hasta, günde bir kez 1 mg entekavir veya günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar hiç HBV tedavisi almamıştır veya önceden tedavi görmüştür (entekavir, adefovir dipivoksil veya tenofovir disoproksil fumarat ile ön tedavi hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skoru 8.59'du ve hastaların %26'sı CTP sınıf C idi. Başlangıçta Son Aşama Karaciğer Hastalığı (MELD) için ortalama Model skoru 16.23 idi. PCR ile ortalama serum HBV DNA konsantrasyonu 7.83 log10 kopya / mL ve ortalama serum ALT konsantrasyonu 100 U / L idi; Hastaların %54'ü HBeAg pozitifti ve Entecavir'de hastaların %35'inde LVDr ikamesi vardı, aşağıdaki durumlarda adefovir dipivoksilden üstündü. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA konsantrasyonundaki başlangıca göre ortalama değişiklikleri değerlendiren birincil etkinlik son noktası. 24. ve 48. haftalarda seçilen çalışma son noktalarından elde edilen sonuçlar tabloda gösterilmektedir.
bir Roche COBAS Amplicor PCR Testi (LLOQ = 300 kopya / mL).
bNC = F (tamamlanmayan hasta = başarısızlık), ölüm, etkinlik eksikliği, advers olaylar, uyum eksikliği / takibe kayıp gibi nedenler dahil olmak üzere tedavinin analiz haftasından önce durdurulduğu anlamına gelir, başarısızlık olarak kabul edilir (örn. HBV DNA ≥ 300 kopya / mL)
cNC = M (hastalar tamamlanmadı = eksik)
d CTP puanında başlangıca göre azalma veya değişiklik olmaması olarak tanımlanır
Başlangıçta eOrtalama MELD skoru ETV için 17.1 ve adefovir dipivoksil için 15.3 idi.
f Payda, başlangıçta anormal değerlere sahip hasta sayısıdır.
* P
ULN = normun üst sınırı, LLN = normun alt sınırı.
HCC veya ölüme kadar geçen süre (hangisi önce gerçekleşirse) iki tedavi grubunda karşılaştırılabilirdi; Çalışma süresince kümülatif mortalite oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalar için sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) idi ve çalışma boyunca kümülatif HCC oranları %12 idi ( entekavir ve adefovir dipivoksil için sırasıyla 12/102) ve %20 (18/89).
Başlangıç LVDr replasmanları olan hastalar için, HBV DNA'sı olan hastaların yüzdesi
Eş zamanlı olarak HAART ile tedavi edilen HIV / HBV ko-enfekte hastalar: Çalışma 038, HIV ile ko-enfekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içeriyordu. Hastalar, 24 hafta boyunca stabil, kontrollü HIV (HIV RNA plasebo (n = 17) ve ardından tüm hastalara entekavir verildiği 24 hafta daha sergilemiştir. 24 haftada, HBV viral yükündeki azalma önemli ölçüde daha fazladır. entekavir ile (-3.65) 0.11 log10 kopya/ml artışa karşı) Başlangıçta entecavir tedavisine atanan hastalar için, 48 haftada HBV DNA'daki azalma -4.20 log10 kopya/ml olmuştur, ALT normalizasyonu başlangıçtaki ALT anormallikleri olan hastaların %37'sinde görülmüştür ve hiç görülmemiştir. HBeAg serokonversiyonu elde edildi.
HAART tedavisi ile eşzamanlı olmayan HIV / HBV koenfekte hastalar: entekavir, eşzamanlı etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği HAART rejimlerinin seçiminde etkileri olabilecek HIV varyantı M184V'nin seçimi gözlemlenmiştir. HIV'e karşı direnç (bkz. bölüm 4.4).
karaciğer nakli: Günde bir kez 1 mg entecavir'in güvenliliği ve etkililiği, kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları nedeniyle karaciğer transplantasyonu yapılan 65 hastada tek kollu bir çalışmada değerlendirildi ve ortalama yaş 49 olan Kafkas ve %37 Asya HBV DNA'sı: %89 etkililik açısından değerlendirilebilen 61 hastadan (en az 1 ay boyunca entecavir aldılar), 60'ı ayrıca nakil sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatit B immünoglobulin (HBIg) aldı. bu 60 hasta, 49'u 6 aydan daha uzun süre HBIg tedavisi aldı.Nakil sonrası 72. haftada, gözlemlenen 55 vakanın hiçbiri viral replikasyon reaktivasyonu göstermedi [HBV DNA ≥ 50 IU/ml (yaklaşık 300 kopya/ml) olarak tanımlanmıştır] ve kalan 6 hastada HBV'nin virolojik reaktivasyonu bildirilmemiştir. 61 hastanın tamamı nakil sonrası HBsAg kaybı gösterdi ve bunlardan 2'si saptanamayan HBV DNA seviyelerini korurken HBsAg pozitif oldu (
Pediatrik popülasyon: Çalışma 189, daha önce nükleozidlerle tedavi edilmemiş ve HBeAg pozitif, kompanse karaciğer hastalığı ve yüksek ALT'si olan kronik hepatit B'den muzdarip, 2 ila 18 yaşları arasındaki 180 çocuk ve ergeni kapsayan, entecavir'in etkililiği ve güvenliliğine dayanan devam eden bir çalışmadır. Denekler 0,015 mg/kg ila 0,5 mg/gün (N = 120) veya plasebo (N = 60) kör entekavir tedavisi almak üzere randomize edildi (2: 1) Randomizasyon yaş grubuna (2 ila 6 yıl) göre sınıflandırıldı ;> 6 ila 12 yıl ve> 12 ila
Entekavir grubundaki deneklerin %24'ü (20/82) ve plasebo grubundaki deneklerin %2'si (1/41) ana son noktayı karşıladı 48 haftada, entekavir alan deneklerin %46'sı (38/82) ve %2'si (1/41) plasebo alan deneklerin HBV DNA değerlerine ulaştı
2 pediatrik çalışmada (çalışma 028 ve 189), 48 haftaya kadar entekavir alan 110 hasta direnç açısından izlenmiştir. 48 haftada virolojik atılım veya HBV DNA ≥ 50 IU / mL olan veya tedaviyi erken bırakan tüm hastalarda genotipik değerlendirmeler yapıldı. Entecavir direnci ile ilişkili hiçbir amino asit ikamesi tanımlanmamıştır.
Klinik Direnç: Başlangıçta entekavir 0.5 mg (naif nükleozid) veya 1.0 mg (lamivudine dirençli) ile klinik çalışmalarda ve tedavi sırasında veya sonrasında PCR ile 24 haftalık HBV DNA ölçümü ile tedavi edilen hastalar direnç açısından izlendi. 240 haftaya kadar süren çalışmalarda, daha önce nükleozid kullanmamış hastalarda, entekavir alan hastaların 3'ünde rtT184, rtS202 veya rtM250'de ETVr ikamelerinin genotipik kanıtı tespit edilmiştir, bunlardan 2'sinde virolojik atılım da görülmüştür (tabloya bakınız). Bu ikameler sadece LVDr ikamelerinin (rtM204V ve rtL180M) varlığında gözlemlendi.
a Sonuçlar, 3. yılda 149 hastanın 147'si için, 4. ve 5. yıllardaki tüm hastalar için 1 mg'lık bir entekavir dozunun ve medyan Rollover çalışmasında 3. yılda 149 hastanın 130'u için 20 hafta ve 4. yılda 121 hastanın 1'i için 1 hafta.
b 24. hafta veya 58. haftaya kadar (1. Yıl), 58. haftadan sonra 102. haftaya kadar (2. Yıl), 102. haftadan sonra 156. haftaya kadar (3. Yıl) PCR ile tedavi sırasında en az bir HBV DNA ölçümü yapılan hastaları içerir. ), 156 haftadan 204 haftaya (4. Yıl) veya 204 haftadan 252 haftaya (5. Yıl) kadar.
c Ayrıca LVDr replasmanları olan hastalar.
PCR ile HBV DNA'daki en düşük değerin ≥ 1 log10 üzerinde artış, sonraki ölçümlerle veya pencereli zaman noktasının sonunda doğrulandı.
ETVr ikameleri (LVDr rtM204V / I ± rtL180M ikamelerine ek olarak), entekavir ile tedavi edilen ve direnç açısından izlenen 10/187 (%5) lamivudine dirençli hastadan elde edilen izolatlarda başlangıçta gözlenmiştir; bu, önceki lamivudin tedavisinin bu direnç ikamelerini seçebileceğini gösterir. ve entekavir tedavisinden önce düşük bir frekansta bulunabilecekleri. 240 hafta boyunca 10 hastanın 3'ünde virolojik geri tepme görüldü (en düşük değerin üzerinde > 1 log10 artış). 240 hafta boyunca lamivudine dirençli hasta çalışmalarında entekavire direnç başlangıcı aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Sonuçlar, 3 yıllık çalışmada 80 hastanın 48'i için medyan 13 hafta boyunca entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisinin) kullanımını, 4- yıllık çalışmada 52 hastanın 10'u için medyan 38 haftayı yansıtmaktadır. 5 yıllık rollover çalışmasında 33 hastadan 1'i için yıllık ve 16 haftalık çalışma.
b 24 hafta ila 58 hafta (Yıl 1), 58 hafta ila 102 hafta (2. Yıl), 102 hafta ila 156 hafta (3. Yıl) veya sonrasında PCR ile tedavi sırasında en az bir HBV DNA ölçümü yapılan hastaları içerir, 156 haftadan 204 haftaya (4. Yıl) veya 204 haftadan 256 haftaya (5. Yıl) kadar.
c Ayrıca LVDr replasmanları olan hastalar.
PCR ile HBV DNA'daki en düşük değerin ≥ 1 log10 üzerinde artış, sonraki ölçümlerle veya pencereli zaman noktasının sonunda doğrulandı.
eETV'ye karşı her yıl direnişin ortaya çıkması; virolojik geri tepme / yıl.
HBV DNA'sı olan lamivudine dirençli hastalar arasında
05.2 "Farmakokinetik özellikler -
absorpsiyon: entekavir, 0,5 ile 1,5 saat arasında doruk plazma konsantrasyonları ile hızla emilir. Mutlak biyoyararlanım belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına dayanarak, biyoyararlanımın en az %70 olduğu tahmin edilmektedir. 0.1 ila 1 mg'lık çoklu dozlamayı takiben, Cmax ve AUC değerlerinde orantılı bir artış vardır. Kararlı duruma, birikim süresinin ≈ 2 katı ile günde bir kez dozlamadan sonra 6 ila 10 gün arasında ulaşılır. Kararlı durum Cmax ve Cmin, 0,5 mg doz için sırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/mL ve 1 mg doz için 8,2 ve 0,5 ng/mL'dir. Tablet ve oral solüsyon sağlıklı deneklerde eşdeğerdi; bu nedenle, her iki farmasötik form değiştirilebilir.
0,5 mg entekavirin standart bir yüksek yağlı yemek (945 kcal, 54.6 g yağ) veya hafif bir yemek (379 kcal, 8.2 g yağ) ile birlikte uygulanması, emilimde minimum gecikmeye neden olmuştur (1 - 1.5 saat tok karnına karşı 0.75 saat). aç karnına), Cmax'ta %44 - 46 azalma ve EAA'da %18 - 20 azalma. Cmaks ve EAA'nın gıda ile düşürülmesinin daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastalarda klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmez, ancak lamivudine dirençli hastalarda etkinliği etkileyebilir (bkz. bölüm 4.2).
Dağıtım: Entekavir için tahmini dağılım hacmi toplam vücut suyunu aşıyor İnsan serum proteinlerine plazma bağlanması laboratuvar ortamında è ≈ 13%.
biyotransformasyon: entekavir, CPYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir.14C-entekavir uygulamasını takiben, oksidatif veya asetillenmiş metabolitler ve küçük miktarlarda faz II metabolitleri, glukuronid ve sülfat konjugatları gözlenmemiştir.
Eliminasyon: entekavir, dozun yaklaşık %75'lik kararlı durumunda değişmemiş ilacın idrarla geri kazanımı ile ağırlıklı olarak böbrek tarafından elimine edilir. Böbrek klerensi dozdan bağımsızdır ve 360 ila 471 mL/dak aralığındadır, bu da entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de belirgin tübüler sekresyona uğradığını düşündürür. Pik seviyelere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonu, ≥ 128 - 149 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü ile iki kat arttı. İlacın gözlemlenen birikim indeksi, günlük tek dozlama ile ≈ 2 kat olup, yaklaşık 24 saatlik etkili bir birikim yarı ömrüne işaret eder.
Karaciğer hastalıkları: Orta ila şiddetli karaciğer hastalığı olan hastalarda farmakokinetik parametreler, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalardakine benzerdir.
Böbrek yetmezliği: Entekavir klerensi azalan kreatinin klerensi ile azalır 4 saatlik bir hemodiyaliz seansında ≈ dozun %13'ü ve CAPD tarafından %0.3'ü kaldırılmıştır Tek 1 mg dozun ardından entekavirin farmakokinetik verileri (kronik hepatit B olmayan hastalarda enfeksiyon) aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:
karaciğer nakli: Stabil dozda siklosporin A veya takrolimus (n = 9) alan karaciğer transplantasyonu yapılan HBV ile enfekte hastalarda entekavir maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı gönüllülerdeki maruziyetin ≥ 2 katıydı Bozulmuş böbrek fonksiyonu entekavir maruziyetindeki artışa katkıda bulunmuştur bu hastalarda (bkz. bölüm 4.4).
Seks: Renal fonksiyon ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle kadınlarda AUC, erkeklerden %14 daha yüksekti Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığındaki farklılıklardaki ayarlamalardan sonra, erkekler ve kadınlar arasında maruziyet açısından hiçbir fark yoktu.
Yaşlılar: Entekavir farmakokinetiğinde yaş üzerindeki etki, 65 ila 83 yaş aralığındaki yaşlı denekler (kadınlarda ortalama yaş 69, erkeklerde 74) ile 20 ila 40 yaş aralığındaki (ortalama yaş) genç denekler karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. kadınlarda 29, erkeklerde 25). AUC, yaşlılarda genç deneklere göre %29 daha yüksekti, bunun nedeni esas olarak böbrek fonksiyonu ve ağırlıktaki farklılıklardı.Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlamalardan sonra, yaşlı denekler, genç deneklerin %12,5'i kadar yüksek bir AUC gösterdi. . 16 ila 75 yaş arasındaki hastaları içeren popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilediğini göstermedi.
Yarış: Popülasyon farmakokinetiği analizi, ırkın entekavir farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilediğini göstermedi, ancak diğer kategorilerden çok az sayıda denek olduğu için sadece Kafkas ve Asya grupları için sonuçlar çıkarılabilir.
Pediatrik popülasyon: Entekavir'in farmakokinetik kararlı durum fazları, kompanse karaciğer hastalığı olan 2 ila 18 yaş arasındaki HBeAg pozitif pediyatrik gönüllülerde değerlendirildi (çalışma 028) bunlardan 24'ü hiç nükleozidlerle tedavi edilmemiş ve 19'u daha önce lamivudin ile tedavi edilmiştir. Günde 0.015 mg / kg'a kadar maksimum 0.5 mg entekavir dozu alan nükleozid kullanmamış denekler arasındaki entekavir maruziyeti, günlük 0.5 mg doz alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdi. Bu deneklerde Cmax, AUC (0-24) ve Cmin sırasıyla 6.31 ng/mL, 18.33 ng h/mL ve 0.28 ng/mL idi.
Daha önce lamivudin ile tedavi edilen ve maksimum 1.0 mg'a kadar günlük entekavir dozu alan hastalarda entekavir maruziyeti, günde 1.0 mg doz alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdi. Bu deneklerde Cmax, AUC (0-24) ve Cmin sırasıyla 14.48 ng/mL, 38.58 ng h/mL ve 0.47 ng/mL idi.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri -
Köpeklerde tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında, "merkezi sinir sisteminde geri dönüşümlü perivasküler inflamasyon gözlenmiştir. Ancak bu inflamasyon insanlara göre 9 ve 10 kat daha yüksek dozlarda (0.5 ve 1 mg dozlarda uygulandığında) saptanmamıştır. insanlarda uygulanan dozların ≥ 100 katı dozlarda 1 yıl boyunca günlük entekavir ile tedavi edilen maymunlar dahil olmak üzere diğer türlerde tekrarlı doz çalışmalarında ortaya çıkmamıştır.
Hayvanlara 4 hafta boyunca entecavir verildiği üreme toksikolojisi çalışmalarında, yüksek dozlarda erkek veya dişi sıçanlarda fertilite kaybı gözlenmemiştir. Kemirgenlerde ve köpeklerde tekrarlanan doz toksikolojisi çalışmalarında, insanlarda uygulanan dozların ≥ 26 katı dozlarda testislerde değişiklikler (semiferöz tübüler dejenerasyon) gözlenmiştir. 1 yıllık bir maymun çalışmasında testislerde değişiklikler gözlenmedi. Entekavir uygulanan hamile sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlarda uygulanan dozların ≥ 21 katı dozlara karşılık gelen gerçek bir embriyotoksisite veya maternal toksisite düzeyi yoktur. Yüksek dozlarda, sıçanlarda aşağıdaki etkiler gözlenmiştir: maternal toksisite, embriyo-fetal toksisite (resorpsiyon), fetal vücut ağırlığında azalma,
kuyruk ve omurlar, azaltılmış kemikleşme (omurlar, göğüs kemiği ve falanksların) ve ekstra bel omurları. Yüksek dozlarda tavşanlarda aşağıdaki etkiler gözlenmiştir: embriyo-fetal toksisite (rezorpsiyon), kemikleşmede azalma (hyoid kemiğinde), 13. kaburga vakalarında artış Sıçanlarda yapılan bir peri-post natal çalışmada bu durum gözlenmemiştir. Gebe ve emziren dişi sıçanlara entecavirin 10 mg/kg dozunda uygulandığı ayrı bir çalışmada, hem entekavire fetal maruziyet hem de sütte entekavir salgısı gözlenmiştir. Doğum sonrası dördüncü günden sekseninci güne kadar entekavir ile tedavi edilen jüvenil sıçanlarda, iyileşme döneminde (doğum sonrası 110-114 gün) akustik uyaranlara orta derecede azalmış bir yanıt gözlendi, ancak uygulama döneminde değil, EAA değerlerinde >92 kat daha yüksek 0.5 mg'lık bir dozda veya eşdeğer bir pediatrik dozda insanlarda olduğundan daha fazla. Maruz kalma marjı göz önüne alındığında, bu bulgunun olası klinik önemi olmadığı düşünülmektedir.
Ames mikrobiyal mutajenite testi, memeli hücresi gen mutasyon testi veya Suriye hamsteri embriyonik hücre transformasyonu testi ile genotoksisite gözlenmedi. Sıçanlarda hem mikronükleus çalışması hem de DNA onarım çalışması negatifti. Entekavir, insan lenfosit kültürlerinde klinik ortamda elde edilenlerden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda klastojenikti.
İki yıllık karsinojenisite çalışmalarında: erkek farelerde, sırasıyla 0.5 mg ve 1 mg dozlarında insanlarda dozun ≥ 4 ve ≥ 2 katı dozlarda akciğer kanseri vakalarında artış. Tümörün gelişmesi akciğerde pnömositlerin çoğalmasından önceydi, ancak bu farelerde, köpeklerde veya maymunlarda gözlenmedi, bu da farelerde akciğer kanseri gelişimindeki kilit olayın muhtemelen türe özgü olduğunu düşündürdü. uzun süreli uygulama ile gözlenmiştir: erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomu, erkek farelerde karaciğer kanseri, dişi farelerde iyi huylu vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümör tiplerinde bir artış. Bununla birlikte, seviyeler üzerinde kesin bir etki kurulamaz.İnsanlarda bu tür gözlemlerin öngörülebilirliği bilinmemektedir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER -
06.1 Yardımcı maddeler -
Tablet çekirdeği:
krospovidon
laktoz monohidrat
magnezyum stearat
mikrokristal selüloz
povidon
Tablet kaplama:
titanyum dioksit
hipromelloz
makrogol 400
Polisorbat 80 (E433)
06.2 Uyumsuzluk "-
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi "-
2 yıl
06.4 Depolama için özel önlemler -
Kabarcık:
30°C'nin üzerinde saklamayın. Orijinal kutusunda saklayın.
Şişeler:
25 °C'nin üzerinde saklamayın. Şişeyi sıkıca kapalı tutun.
06.5 İç ambalajın niteliği ve paketin içeriği -
Her kutu şunları içerir:
§ 30 x 1 film kaplı tablet; 10 x 1 film kaplı tabletten oluşan 3 blister, her biri Alu / Alu delikli birim doz blister veya:
§ 90 x 1 film kaplı tablet; 10 x 1 film kaplı tabletten oluşan 9 kabarcık, her biri Alu / Alu delikli birim doz blister
30 film kaplı tablet içeren, çocuklara dayanıklı polipropilen kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe. Her kutuda bir şişe bulunur.
Tüm paket boyutları ve kap türleri pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları -
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 "PAZARLAMA İZNİ" SAHİBİ -
BRISTOL-MYERS SQUIBB İLAÇ EEIG
Uxbridge İş Parkı
Sanderson Yolu
Uxbridge UB8 1DH
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI -
Kabarcık: AB / 1/06/343/003
037221076
AB / 1/06/343/006
Şişe: AB / 1/06/343/001
037221052
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ -
İlk izin tarihi: 26 Haziran 2006
Son yenileme tarihi: 26 Haziran 2011
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ -
D.CCE Ağustos 2014
