Aktif maddeler: İmatinib
GLIVEC 100 mg sert kapsüller
Paket boyutları için glivec prospektüsleri mevcuttur:- GLIVEC 50 mg sert kapsül
- GLIVEC 100 mg sert kapsüller
Endikasyonlar Glivec neden kullanılır? Bu ne için?
Glivec, imatinib adı verilen aktif bir madde içeren bir ilaçtır. Aşağıda listelenen hastalıklarda bu ilaç, anormal hücrelerin büyümesini engelleyerek çalışır. Bunlara bazı kanser türleri dahildir.
GLIVEC, yetişkin ve pediyatrik hastalarda aşağıdakilerin tedavisi için endikedir:
- Kronik miyeloid lösemi (KML). Lösemi, beyaz kan hücrelerinin kanseridir. Beyaz kan hücreleri normalde vücudun enfeksiyonlarla savaşmasına yardımcı olur.Kronik miyeloid lösemi, belirli anormal beyaz kan hücrelerinin (miyeloid hücreler olarak adlandırılır) kontrolden çıkmaya başladığı bir lösemi şeklidir.
- Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph + ALL). Lösemi, beyaz kan hücrelerinin kanseridir. Beyaz kan hücreleri normalde vücudun enfeksiyonlarla savaşmasına yardımcı olur. Akut lenfoblastik lösemi, belirli anormal beyaz kan hücrelerinin (lenfoblastlar olarak adlandırılır) kontrolden çıkmaya başladığı bir lösemi şeklidir. Glivec bu hücrelerin büyümesini engeller.
GLIVEC ayrıca yetişkin hastalarda aşağıdakilerin tedavisi için endikedir:
- Miyelodisplastik / miyeloproliferatif hastalıklar (MDS / MPD). Bunlar, bazı kan hücrelerinin kontrolden çıkmaya başladığı bir grup kan hastalığıdır. GLIVEC, bu hastalıkların belirli alt tiplerinde bu hücrelerin büyümesini engeller.
- Hipereozinofilik sendrom (HES) ve/veya kronik eozinofilik lösemi (CEL). Kan hücrelerinin (eozinofiller olarak adlandırılır) kontrolden çıkmaya başladığı kan hastalıklarıdır. GLIVEC, bu hastalıkların belirli bir alt tipinde bu hücrelerin büyümesini engeller.
- Malign gastrointestinal stromal tümörler (GIST). GİST, mide ve bağırsakların bir neoplazmıdır.Bu organların dokularını destekleyen hücrelerin kontrolsüz büyümesinden kaynaklanır.
- Dermatofibrosarkom çıkıntıları (DFSP). DFSP, bazı hücrelerin kontrolden çıkmaya başladığı deri altı dokusunun bir tümörüdür. GLIVEC bu hücrelerin büyümesini engeller.
Bu broşürün geri kalanında, bu hastalıklar tartışılırken kısaltmalar kullanılacaktır.
GLIVEC'in nasıl etki gösterdiği veya size neden GLIVEC reçete edildiği hakkında herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuza danışın.
Kontrendikasyonlar GLIVEC ne zaman kullanılmamalıdır?
GLIVEC size yalnızca kan kanserleri ve katı kanserlerin tedavisine yönelik ilaçlarda deneyimli doktorlar tarafından reçete edilecektir.
Bu kullanma talimatında yer alan genel bilgilerden farklı olsalar bile, tüm doktor talimatlarına dikkatle uyunuz.
GLIVEC'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- imatinib veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir).
Bu sizin için geçerliyse, GLIVEC almadan doktorunuza danışınız.
Alerjik olabileceğinizi düşünüyorsanız ancak emin değilseniz, tavsiye için doktorunuza danışınız.
Kullanım Önlemleri GLIVEC'i kullanmadan önce bilmeniz gerekenler
GLIVEC'i almadan önce doktorunuzla konuşun:
- Karaciğer, böbrek veya kalp sorunlarınız varsa veya daha önce yaşadıysanız.
- Tiroidiniz alındığı için levotiroksin alıyorsanız.
Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, GLIVEC'i almadan önce doktorunuza danışınız.
GLIVEC tedavisi sırasında çok hızlı kilo alırsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. GLIVEC vücudunuzun su tutmasına (şiddetli sıvı tutulması) neden olabilir.
GLIVEC kullanırken doktorunuzun ilacın etkili olup olmadığını düzenli olarak kontrol etmesi gerekecektir. Ayrıca kan tahlilleriniz olacak ve düzenli olarak tartılacaksınız.
Çocuklar ve ergenler
Glivec ayrıca KML'li çocuklar için bir tedavidir. "2 yaşından küçük KML'li çocuklarda deneyim yoktur. Ph + ALL olan çocuklarda sınırlı deneyim ve MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL'li çocuklarda çok sınırlı deneyim vardır."
GLIVEC alan bazı çocuklar ve ergenler normal büyümeden daha yavaş olabilir. Doktor düzenli aralıklarla büyümeyi kontrol edecektir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler GLIVEC'in etkisini değiştirebilir?
Reçetesiz alınan ilaçlar (asetaminofen gibi) ve bitkisel ilaçlar (St. John's wort gibi) dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. birlikte alındığında GLIVEC'in etkisi. GLIVEC'in etkisini artırabilir veya azaltabilir, bu da daha fazla yan etkiye yol açabilir veya GLIVEC'i daha az etkili hale getirebilir.Glivec aynısını diğer ilaçlara da yapabilir.
Kan pıhtılarını önleyen ilaçlar kullanıyorsanız doktorunuza söyleyiniz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Gebelik. emzirme ve doğurganlık
- Hamileyseniz veya emziriyorsanız, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya bebek sahibi olmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.
- GLIVEC, bebeğe zarar verebileceği için kesinlikle gerekli olmadıkça hamilelik sırasında önerilmez. Doktorunuz hamilelik sırasında GLIVEC almanın olası risklerini sizinle görüşecektir.
- Hamile kalabilecek kadınlara tedavi sırasında etkili doğum kontrolü kullanmaları tavsiye edilir.
- GLIVEC ile tedavi edilirken emzirmeyin.
- Glivec ile tedavi edilirken doğurganlıklarından endişe duyan hastaların doktorlarına danışmaları önerilir.
Araç ve makine kullanma
Bu ilacı alırken baş dönmesi veya uykulu hissedebilir veya görme bulanıklığı yaşayabilirsiniz. Böyle bir durumda, kendinizi tekrar iyi hissedene kadar araç veya herhangi bir alet veya makine kullanmayın.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Süresi GLIVEC nasıl kullanılır: Pozoloji
Doktorunuz, ciddi bir durumunuz olduğu için GLIVEC'i size reçete etmiştir. Glivec bu durumla savaşmanıza yardımcı olabilir.
Ancak bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız.
Doktorunuz veya eczacınız size söyleyene kadar bunu yapmanız önemlidir.Emin değilseniz, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.Doktorunuz söylemedikçe GLIVEC'i asmayı kesmeyiniz.İlacınızı reçete edildiği şekilde alamıyorsanız. doktorunuza görünün veya artık ihtiyacınız olmadığını düşünüyorsanız, derhal doktorunuza başvurun.
Ne kadar GLIVEC alınır
Yetişkinlerde kullanım
Doktorunuz size tam olarak kaç tane GLIVEC kapsülü alacağınızı söyleyecektir.
- KML tedavisi görüyorsanız:
Durumunuza bağlı olarak normal başlangıç dozu 400 mg veya 600 mg'dır:
- Günde bir kez 4 kapsül olarak alınacak 400 mg
- 600 mg günde bir kez 6 kapsül olarak alınır.
- GIST tedavisi görüyorsanız:
Başlangıç dozu, 4 kapsül olarak alınacak 400 mg'dır. günde bir kez.
KML ve GIST için doktorunuz tedaviye nasıl yanıt verdiğinize bağlı olarak daha yüksek veya daha düşük bir doz reçete edebilir. Günlük doz 800 mg (8 kapsül) ise sabah 4 kapsül ve akşam 4 kapsül almanız gerekecektir. - Ph + ALL tedavisi görüyorsanız: Başlangıç dozu günde bir kez 6 kapsül olarak alınacak 600 mg'dır. - MSD/MPD tedavisi görüyorsanız: Başlangıç dozu günde bir kez 4 kapsül olarak alınacak 400 mg'dır. - HES/CLE tedavisi görüyorsanız: Başlangıç dozu günde bir kez bir kapsül olarak alınacak 100 mg'dır. Doktorunuz tedaviye verdiğiniz cevaba göre dozu günde bir kez 4 kapsül olmak üzere 400 mg'a çıkarmaya karar verebilir. - DFSP tedavisi görüyorsanız: Doz günde 800 mg'dır (8 kapsül), sabah 4 kapsül ve akşam 4 kapsül olarak alınır. Çocuklarda ve ergenlerde kullanım Doktorunuz çocuğunuza kaç tane GLIVEC kapsülü vermeniz gerektiğini size söyleyecektir. Uygulanan GLIVEC miktarı çocuğun durumuna, kilosuna ve boyuna bağlı olacaktır. KML'li çocuklarda toplam günlük doz 800 mg'ı, Ph + ALL'li çocuklarda ise 600 mg'ı geçmemelidir. Tedavi çocuğa günde tek doz olarak verilebilir veya alternatif olarak günlük doz iki uygulamaya bölünebilir (yarısı sabah yarısı akşam). GLIVEC ne zaman ve nasıl alınır? Glivec'i ne kadar süre kullanmalıyım? Doktorunuz size söylediği sürece GLIVEC'i her gün almaya devam edin. Kullanmanız gerekenden daha fazla GLIVEC kullandıysanız Yanlışlıkla çok fazla kapsül aldıysanız, derhal doktorunuzla iletişime geçin. Tıbbi yardıma ihtiyacınız olabilir. İlaç kutusunu yanınıza alın. GLIVEC'i kullanmayı unutursanız Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz. Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir. Bunlar genellikle hafif ila orta şiddettedir. Bazı yan etkiler ciddi olabilir. Aşağıdakilerden herhangi birini yaşarsanız derhal doktorunuza söyleyiniz: Çok yaygın (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir) veya yaygın (10 kişiden 1'ine kadarını etkileyebilir): Yaygın olmayan (100 kişiden 1'ini etkileyebilir) veya seyrek (1.000 kişiden 1'ini etkileyebilir): Bilinmiyor (eldeki verilerden sıklık tahmin edilemiyor): Yukarıda açıklanan etkilerden herhangi birini yaşarsanız, lütfen derhal doktorunuza söyleyiniz. Diğer yan etkiler şunları içerebilir: Çok yaygın (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir): Bunlardan herhangi biri sizi ciddi şekilde etkiliyorsa, doktorunuza söyleyiniz. Yaygın (10 kişiden 1'ini etkileyebilir): Bunlardan herhangi biri sizi ciddi şekilde etkiliyorsa, doktorunuza söyleyiniz. Bilinmiyor (eldeki verilerden sıklık tahmin edilemiyor): Yan etkilerin raporlanması Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri Ek V'de listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da doğrudan bildirebilirsiniz. Yardımcı olabileceğiniz yan etkiler Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlayın. Glivec'in içeriği Glivec'in görünümünün ve paketin içeriğinin açıklaması GLIVEC 100 mg kapsüller turuncu ila grimsi-turuncu renktedir ve "NVR SI" olarak işaretlenmiştir. Beyaz ila sarı bir toz içerirler. 24, 48, 96, 120 veya 180 kapsüllük paketler halinde sunulurlar, ancak tüm paket boyutları ülkede mevcut olmayabilir. Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir. GLIVEC 100 MG SERT KAPSÜL ▼ Tıbbi ürün ek izlemeye tabidir. Bu, yeni güvenlik bilgilerinin hızlı bir şekilde tanımlanmasını sağlayacaktır. Sağlık uzmanlarından herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir. Advers reaksiyonların nasıl raporlanacağı hakkında bilgi için bölüm 4.8'e bakın. Her kapsül 100 mg imatinib (mesilat olarak) içerir. Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın. sert kapsül "NVR SI" olarak işaretlenmiş, turuncu ila gri-turuncu bir opak kapsül içinde beyaz ila sarı toz. GLIVEC aşağıdakilerin tedavisi için endikedir: • yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu (bcr-abl) pozitif (Ph +) kronik miyeloid lösemili (KML) olan ve kemik iliği naklinin birinci basamak tedavi olarak kabul edilmediği yetişkin ve pediatrik hastalar. • interferon-alfa tedavisinin başarısızlığından veya hızlandırılmış faz veya patlama krizinden sonra kronik faz Ph + KML'si olan yetişkin ve pediatrik hastalar. • kemoterapi ile desteklenen yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph + ALL) olan yetişkin ve pediatrik hastalar. • monoterapi olarak nüks eden veya refrakter Ph + ALL olan yetişkin hastalar. • trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) geninin yeniden düzenlenmesi ile ilişkili miyelodisplastik / miyeloproliferatif hastalıkları (MDS / MPD) olan yetişkin hastalar. • ileri hipereozinofilik sendromlu (HES) ve/veya FIP1L1-PDGFRa yeniden düzenlemeli kronik eozinofilik lösemili (CEL) yetişkin hastalar. Glivec'in kemik iliği nakli sonucu üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Glivec için endikedir • Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST), Kit pozitif (CD 117) olan yetişkin hastaların tedavisi. • Kit pozitif GIST'lerin (CD 117) rezeksiyonu sonrasında önemli bir nüks riski olan yetişkin hastaların adjuvan tedavisi. Düşük veya çok düşük relaps riski olan hastalar adjuvan tedavi almamalıdır. • rezeke edilemeyen dermatofibrosarkom protuberanslı (DFSP) yetişkin hastaların ve cerrahi için uygun olmayan nüks ve/veya metastatik DFSP'li yetişkin hastaların tedavisi. Erişkin ve pediatrik hastalarda Glivec'in etkinliği, KML'deki genel hematolojik ve sitogenetik yanıt ve progresyonsuz sağkalım değerlerine, Ph + ALL, MDS / MPD'deki hematolojik ve sitogenetik yanıt değerlerine, hematolojik yanıt değerlerine dayanmaktadır. HES/CLE'de ve rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST ve DFSP'li erişkin hastalarda objektif yanıt değerleri ve GIST adjuvan tedavisinde nükssüz sağkalım üzerine.PDGFR geni ile ilişkili MDS/MPD'li hastalarda Glivec ile deneyim çok sınırlı (bkz. bölüm 5.1). Yeni teşhis edilen kronik faz KML'de yürütülenler dışında, bu durumlar için klinik fayda veya artan sağkalım gösteren hiçbir kontrollü klinik çalışma yoktur. Tedavi, uygun olduğu şekilde hematolojik tümörleri ve malign sarkomları olan hastaların tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır. Gastrointestinal tahriş riskini azaltmak için reçete edilen doz ağızdan, yemekle ve büyük bir bardak su ile uygulanmalıdır.Günde 800 mg, sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez 400 mg olarak uygulanmalıdır. Kapsülleri yutamayan hastalar (çocuklar) için içerik bir bardak su veya elma suyu ile seyreltilebilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi belirtileri gösterdiğinden ve insan fetüsüne yönelik potansiyel risk bilinmediğinden, kapsülleri açan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar içeriği dikkatli kullanmalı ve gözlerle veya soluma ile temasından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.6) Eller yıkanmalıdır. Açılmış kapsülleri kullandıktan hemen sonra. Yetişkin hastalarda KML için pozoloji Kronik faz KML'li yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 400 mg'dır. Aşağıdaki kriterlerin tümü karşılandığında KML kronik olarak tanımlanır: kan ve kemik iliği patlamaları periferik kan bazofilleri trombositler> 100 x 109 / l. Hızlandırılmış fazdaki yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 600 mg'dır. Hızlandırılmış faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı ile tanımlanır: kanda veya kemik iliğinde blastlar ≥%15 ancak Patlama krizindeki yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 600 mg'dır. Blast krizi, kan veya kemik iliği patlamalarının ≥%30 varlığı veya hepatosplenomegali dışındaki ekstramedüller hastalık ile tanımlanır. Tedavi süresi: Klinik çalışmalarda, GLIVEC tedavisi hastalık progresyonuna kadar devam etmiştir. Tam bir sitogenetik yanıt elde edildikten sonra tedaviyi durdurmanın etkisi araştırılmamıştır. Dozlar, kronik faz hastalığı olan hastalarda 400 mg'dan 600 mg'a veya 800 mg'a veya kronik faz hastalığı olan hastalarda 600 mg'dan maksimum 800 mg'a (günde iki kez 400 mg olarak verilir) yükseltilebilir. Aşağıdaki koşullarda şiddetli advers ilaç reaksiyonlarının ve lösemi ile ilişkili olmayan ciddi nötropeni veya trombositopeninin olmaması: hastalık ilerlemesi (herhangi bir zamanda); en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici hematolojik yanıtın elde edilememesi; sonrasında sitogenetik yanıtın elde edilememesi 12 aylık tedavi veya daha önce elde edilen hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybı Daha yüksek dozlarda advers reaksiyon insidansındaki potansiyel artış göz önüne alındığında, hastalar doz artışı için yakından izlenmelidir. Pediatrik hastalarda KML için pozoloji Pediatrik hastalar için dozaj vücut yüzey alanı (mg/m2) bazında hesaplanmalıdır. Kronik ve ileri evre KML olan çocuklarda günlük 340 mg/m2 doz önerilir (toplam 800 mg dozunu geçmemek üzere). Toplam günlük doz, tek doz olarak veya sabah ve akşam olmak üzere iki uygulamaya bölünerek alınabilir.Doz önerileri şu anda sınırlı sayıda pediyatrik hastaya dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). 2 yaşın altındaki çocukların tedavisinde veriler. Pediatrik popülasyonda günlük dozu 340 mg/m2'den 570 mg/m2'ye (toplam 800 mg dozunu geçmemek üzere) artırmak, ciddi advers ilaç reaksiyonları ve lösemi ile ilişkili olmayan ciddi nötropeni veya trombositopeni olmaması durumunda mümkündür. Aşağıdaki durumlarda : hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda); en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıtın elde edilememesi, 12 aylık tedaviden sonra sitogenetik bir yanıtın sağlanamaması veya daha önce elde edilmiş hematolojik ve/veya sitogenetik yanıt Daha yüksek dozlarda advers reaksiyonların potansiyel artış insidansı göz önüne alındığında, hastalar doz artırımından sonra yakından izlenmelidir. Yetişkin hastalarda Ph + ALL için pozoloji Ph + ALL olan yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 600 mg'dır. Bu hastalığın yönetiminde deneyimli hematologlar, tedavinin tüm aşamalarında tedaviyi denetlemelidir. Tedavi planı: Mevcut verilere dayanarak, GLIVEC'in yetişkin hastaların tedavisinde kullanılan indüksiyon, konsolidasyon ve idame fazlarında kemoterapi ile kombinasyon halinde 600 mg/gün uygulandığında etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1). yeni teşhis edilen Ph + ALL GLIVEC tedavisinin süresi seçilen tedavi rejimine bağlı olarak değişebilir, ancak genellikle GLIVEC'e daha uzun süre maruz kalındığında daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. Nükseden veya refrakter Ph + ALL olan yetişkin hastalar için 600 mg/gün glivec monoterapisi güvenli, etkilidir ve hastalık progresyonuna kadar uygulanabilir. Pediyatrik hastalarda Ph + ALL için pozoloji Pediatrik hastalar için dozaj vücut yüzey alanı (mg/m2) bazında hesaplanmalıdır. Ph + ALL olan çocuklar için önerilen günlük doz 340 mg/m2'dir (toplam doz 600 mg'ı geçmemelidir). MDS / MPD için Dozaj MDS / MPD'li yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 400 mg'dır. Tedavi süresi: Bugüne kadar yapılan tek klinik çalışmada, GLIVEC ile tedavi hastalık progresyonuna kadar sürdürülmüştür (bkz. bölüm 5.1) Analiz sırasında medyan tedavi süresi 47 aydı (24 gün - 60 ay). HES / CLE için Pozoloji HES / CEL'li yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 100 mg'dır. Değerlendirmeler yetersiz terapötik yanıt gösteriyorsa, advers ilaç reaksiyonlarının yokluğunda 100 mg'dan 400 mg'a bir doz artışı düşünülebilir. Hasta fayda gördüğü sürece tedaviye devam edilmelidir. GIST'ler için pozoloji Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST'i olan yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 400 mg'dır. Daha düşük doza ilerleyen hastalarda doz artışlarının 400 mg'dan 600 mg'a veya 800 mg'a etkisi hakkında sınırlı veri vardır (bkz. bölüm 5.1). Tedavi süresi: GIST hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, GLIVEC tedavisine hastalık progresyonuna kadar devam edilmiştir. Analiz sırasında, tedavi süresi ortalama 7 aydı (7 gün ila 13 ay) Yanıt alındıktan sonra tedaviyi durdurmanın etkisi araştırılmamıştır. GIST'li yetişkin hastalarda, rezeksiyondan sonra adjuvan tedavi için önerilen Glivec dozu günde 400 mg'dır. Adjuvan tedavinin optimal süresi henüz belirlenmemiştir. Bu endikasyonu destekleyen klinik çalışmada tedavi süresi 36 aydır (bkz. bölüm 5.1). DFSP için dozaj DFSP'li yetişkin hastalar için önerilen Glivec dozu günde 800 mg'dır. Olumsuz reaksiyonlar durumunda doz ayarlaması Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar GLIVEC kullanımı ile hematolojik olmayan bir advers reaksiyon meydana gelirse, olay çözülene kadar tedaviye ara verilmelidir. Bundan sonra, olayın ilk ciddiyetine bağlı olarak tedaviye uygun şekilde devam edilebilir. "Kurumsal normal üst limit" IULN'nin 3 katından daha yüksek bilirubin seviyeleri veya IULN limitinin 5 katından daha yüksek karaciğer transaminaz seviyeleri meydana gelirse, bilirubin 1.5 katının altındaki değerlere döndüğü sürece GLIVEC askıya alınmalıdır. IULN limiti ve IULN limitinin 2,5 katının altındaki transaminaz seviyeleri. GLIVEC tedavisine azaltılmış günlük doz ile devam edilebilir. Yetişkinlerde doz 400 ila 300 mg veya 600 ila 400 mg veya 800 mg ila 600 mg arasında ve çocuklarda 340 ila 260 mg / m2 / gün arasında azaltılmalıdır. Hematolojik advers reaksiyonlar Aşağıdaki tabloda belirtildiği gibi şiddetli nötropeni ve trombositopeni için dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi önerilir. Özel hasta kategorileri Pediatrik kullanım: 2 yaşından küçük KML'li ve 1 yaşından küçük Ph + ALL'li çocuklarda deneyim yoktur (bkz. bölüm 5.1) MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/LEC'li çocuklarda deneyim çok sınırlı. İmatinib'in 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL'li çocuklarda güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir.Şu anda mevcut yayınlanmış veriler bölüm 5.1'de özetlenmiştir ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir tavsiyede bulunulamaz. . Karaciğer yetmezliği: imatinib öncelikle karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara önerilen minimum doz günde 400 mg verilmelidir. Tolere edilmezse doz azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2). Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırması: ULN = kurum için normalin üst sınırı AST = aspartat aminotransferaz Böbrek yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya diyalize giren hastalara başlangıç dozu olarak önerilen minimum doz olan günde 400 mg verilmelidir. Ancak bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolere edilmezse doz azaltılabilir. Tolere edilirse, etkinlik olmaması nedeniyle doz artırılabilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Daha yaşlı insanlar: yaşlı kişilerde imatinib farmakokinetiği özel olarak çalışılmamıştır. Yetişkin hastalarda, 65 yaş ve üzeri hastaların %20'sinden fazlasını içeren klinik çalışmalarda yaşa bağlı önemli farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir.Yaşlı kişilerde spesifik bir doz tavsiyesi gerekli değildir. Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. GLIVEC diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde ilaç etkileşimleri mümkündür. Glivec, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, bazı makrolidler (bkz. bölüm 4.5), dar terapötik penceresi olan CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, , doketaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri (bkz. bölüm 4.5). İmatinib ve CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veyahipericum perforatumJohn's Wort olarak da bilinir), glivec'e maruz kalmayı önemli ölçüde azaltabilir ve potansiyel olarak tedavi başarısızlığı riskini artırabilir.Bu nedenle, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinib'in birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). hipotiroidizm GLIVEC tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı alan tiroidektomili hastalarda klinik hipotiroidizm vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5). Bu tür hastalarda tiroid uyarıcı hormon (TSH) seviyeleri yakından izlenmelidir. hepatotoksisite GLIVEC'in metabolizması esas olarak hepatiktir ve atılımın sadece %13'ü böbrekler yoluyla gerçekleşir.Hepatik disfonksiyonu olan hastalarda (hafif, orta veya şiddetli), periferik kan testleri ve karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2 ). GİST'li hastalarda karaciğer yetmezliğine neden olabilecek karaciğer metastazlarının olabileceği bulunmuştur. İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve karaciğer nekrozu dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde, şiddetli karaciğer reaksiyonlarında bir artış bildirilmiştir. İmatinib'in, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen kemoterapi rejimleriyle kombine edildiği durumlarda karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8). Sıvı birikmesi GLIVEC ile tedavi edilen yeni tanı konmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5'inde şiddetli sıvı tutulması (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle hastaların düzenli olarak tartılması şiddetle tavsiye edilir. Beklenmedik hızlı kilo alımı dikkatlice araştırılmalı ve gerekirse uygun destekleyici bakım ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlılarda ve daha önce kalp hastalığı öyküsü olanlarda bu olayların insidansı artmıştır, bu nedenle kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Kalp hastalığı olan hastalar Kalp hastalığı, kalp yetmezliği için risk faktörleri veya böbrek yetmezliği öyküsü olan hastalar yakından izlenmeli ve kalp veya böbrek yetmezliği ile ilgili belirti veya semptomları olan tüm hastalar değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Miyokard içinde HES hücrelerinin gizli infiltrasyonu olan hipereozinofilik sendromlu (HES) hastalarda, izole kardiyojenik şok / sol ventrikül disfonksiyonu vakaları, imatinib tedavisinin başlatılmasından hemen sonra HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Sistemik steroid uygulaması, hemodinamik destekleyici önlemler ve imatinib'in geçici olarak kesilmesiyle durumun geri dönüşlü olduğu bildirilmiştir. İmatinib ile nadiren advers kardiyak olaylar bildirildiğinden, HES/CEL hasta popülasyonunda imatinib tedavisinin yarar/risk dengesi tedaviye başlamadan önce dikkatlice düşünülmelidir. PDGFR gen yeniden düzenlemeleri olan miyelodisplastik / miyeloproliferatif hastalıklar, yüksek eozinofil seviyeleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle HES/CEL hastalarında ve yüksek eozinofil seviyeleri ile ilişkili MDS/MPD hastalarında imatinib uygulamasından önce kardiyolog tarafından değerlendirilmesi, ekokardiyogram yapılması ve serum troponin tayini düşünülmelidir. Normun, tedavinin başlangıcında, bir kardiyolog tarafından periyodik kontrol ve sistemik steroidlerin (1-2 mg / kg) profilaktik kullanımı, "tedavi başlangıcı" ile eş zamanlı olarak bir ila iki hafta boyunca düşünülmelidir. Sindirim sistemi kanaması Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yapılan çalışmada, hem gastrointestinal hem de tümör içi kanamalar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Mevcut verilere dayanarak, GIST hastalarını her iki kanama türü için daha yüksek riske sokan hiçbir predispozan faktör (örn. tümör boyutu, tümör yerleşimi, pıhtılaşma değişiklikleri) tanımlanmamıştır. Artmış vaskülarite ve kanama eğilimi GIST'lerin doğasının ve klinik seyrinin bir parçası olduğundan, tüm hastalar için kanamayı izlemek ve tedavi etmek için yaygın tıbbi uygulamalar ve prosedürler benimsenmelidir. Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde, gastrointestinal kanamanın nadir bir nedeni olan antral gastrik vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tümör lizis sendromu Tümör Lizis Sendromunun (TLS) olası oluşumu nedeniyle, GLIVEC'e başlamadan önce klinik olarak anlamlı dehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilir (bkz. bölüm 4.8). Laboratuvar analizi GLIVEC ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımı yapın. KML hastalarının GLIVEC ile tedavisi nötropeni veya trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkması muhtemelen tedavi edilen hastalığın evresi ile ilişkilidir ve akselere faz KML veya blast krizi olan hastalarda kronik faz KML hastalarına göre daha sıktır. GLIVEC tedavisi, bölüm 4.2'de önerildiği gibi durdurulabilir veya doz azaltılabilir. Glivec ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminaz, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, muhtemelen imatinib'in bağlandığı bir protein olan alfa asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin yükselmesi nedeniyle, imatinib'in plazma maruziyeti, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda gözlenenden daha yüksek görünmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalara en düşük başlangıç dozu verilmelidir Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir Tolere edilmezse doz azaltılabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). İmatinib ile uzun süreli tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, imatinib tedavisine başlamadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve tedavi sırasında, böbrek fonksiyon bozukluğu için risk faktörleri olan hastalara özellikle dikkat edilerek yakından izlenmelidir.Böbrek fonksiyon bozukluğu gözlemlenirse, standart tedavi kılavuzlarına uygun olarak uygun şekilde yönetilmeli ve tedavi edilmelidir. . Pediatrik popülasyon İmatinib ile tedavi edilen çocuklarda ve ergenlik öncesi dönemde büyüme geriliği vakaları bildirilmiştir. İmatinib ile uzun süreli tedavinin çocuklarda büyüme üzerindeki uzun vadeli etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle, imatinib alan çocuklarda büyümenin dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.8). İmatinib plazma konsantrasyonlarını artırabilecek etkin maddeler: Sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4'ün aktivitesini inhibe eden maddeler (örn., indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir gibi proteaz inhibitörleri; ketokonazol, itolidrakonazol, bazıları, makrikonazol gibi azol antifungalleri; , klaritromisin ve telitromisin) metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında imatinib maruziyetinde önemli bir artış (imatinib'in ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 arttı) olmuştur. GLIVEC'i CYP3A4 inhibitör ailesiyle birlikte uygularken dikkatli olunması gerekir. İmatinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilecek aktif maddeler: CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon veyahipericum perforatumJohn's Wort olarak da bilinir) glivec maruziyetini önemli ölçüde azaltabilir ve potansiyel olarak tedavi başarısızlığı riskini artırabilir.600 mg'lık çoklu dozlarda rifampisin ve ardından tek bir 400 mg'lık glivec dozu ile ön tedavi, Cmaks ve EAA'da azalma ile sonuçlanmıştır. (0-∞) rifampisin tedavisi uygulanmayan değerlerine göre en az %54 ve %74. Karbamazepin, okskarbazepin gibi enzim indükleyici antiepileptik ilaçlar (EIAED ) alırken Glivec ile tedavi edilen malign gliomalı hastalarda da benzer sonuçlar gözlenmiştir. ve fenitoin İmatinib plazma AUC'si, EIAED ile tedavi edilmeyen hastalara kıyasla %73 oranında azalmıştır. Rifampisin veya güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile imatinib'in birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Plazma konsantrasyonu GLIVEC tarafından değiştirilebilen aktif maddeler İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmax ve AUC değerlerini sırasıyla 2 ve 3.5 kat artırır, bu da "imatinib tarafından CYP3A4'ün inhibisyonuna işaret eder. Bu nedenle, yakın terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları ile GLIVEC uygulanırken dikkatli olunması önerilir ( örneğin siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel ve kinidin Glivec, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların (örn. benzidodiazol, kalsiyum-triazol) plazma konsantrasyonlarını artırabilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, örneğin statinler vb.). İmatinib kullanımıyla bağlantılı olarak bilinen artmış kanama riski (örn. kanama) nedeniyle, antikoagülan gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine standart veya düşük moleküler ağırlıklı heparin almalıdır. Laboratuvar ortamında GLIVEC, sitokrom P450 izoenzim CYP2D6'nın aktivitesini, CYP3A4 aktivitesini etkileyenlere benzer konsantrasyonlarda inhibe eder Günde iki kez 400 mg imatinib, metoprololün CYP2D6 aracılı metabolizması üzerinde inhibe edici bir etkiye sahipti ve EAA'nın Cmaks'ında yaklaşık %23 artış (90 %CI [1.16-1.30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile birlikte uygulandığında doz ayarlamaları gerekli görünmemektedir, ancak metoprolol gibi dar bir terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları için dikkatli olunması önerilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izleme düşünülmelidir. Laboratuvar ortamında, Glivec, Ki değeri 58.5 mikromol / l olan parasetamolün O-glukuronidasyonunu inhibe eder. Bu engelleme gözlenmedi canlıda400 mg GLIVEC ve 1000 mg parasetamol uygulandıktan sonra. Daha yüksek dozlarda Glivec ve parasetamol çalışılmamıştır. Bu nedenle, yüksek dozlarda GLIVEC ve parasetamol birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Levotiroksin alan tiroidektomili hastalarda, GLIVEC ile birlikte uygulandığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4).Bu nedenle dikkatli olunması önerilir.Ancak, gözlenen etkileşimin mekanizması şu anda bilinmemektedir. Ph + ALL hastalarında kemoterapi ile birlikte uygulanan glivec'in klinik deneyimi vardır (bkz. bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri arasındaki ilaç etkileşimleri tam olarak karakterize edilmemiştir. İmatinib'in hepatotoksisite, miyelosupresyon veya diğerleri gibi yan etkileri artabilir ve L-asparaginaz ile birlikte kullanımın artmış hepatotoksisite ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle GLIVEC'in kombinasyon halinde kullanımı özel önlem gerektirir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında etkili doğum kontrolü kullanma ihtiyacı anlatılmalıdır. Gebelik İmatinib'in hamile kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.Ancak, hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) ve fetüs üzerindeki potansiyel risk bilinmemektedir.Glivec hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.Kesinlikle gerekli olmadıkça. gebelik, fetüs için potansiyel risk hakkında hastayı bilgilendirin. Besleme zamanı İmatinib'in anne sütündeki dağılımına ilişkin sınırlı bilgi bulunmaktadır. Emziren iki kadında yapılan değerlendirmeler, hem imatinib hem de aktif metabolitinin anne sütüne dağılabileceğini göstermiştir. Tek bir hastada değerlendirilen süt/plazma oranı, imatinib için 0,5 ve metabolit için 0,9 olarak belirlenmiş olup, metabolitin sütte daha fazla dağıldığını düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin kombine konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımı dikkate alındığında, toplam maruziyet düşük gibi görünmektedir (terapötik dozun yaklaşık %10'u). Bilinmiyor, imatinib alan kadınlar emzirmemelidir. Doğurganlık Klinik olmayan çalışmalarda erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı etkilenmemiştir (bkz. bölüm 5.3). Glivec ile tedavi edilen hastalarda doğurganlık ve spermatogenez üzerindeki etkisini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.Glivec ile tedavi edilirken doğurganlıklarından endişe duyan hastalar doktorlarına danışmalıdır. Hastalara, imatinib tedavisi sırasında baş dönmesi, bulanık görme veya uyuklama gibi istenmeyen etkilerin ortaya çıkabileceği konusunda bilgi verilmelidir. Bu nedenle araç ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilir. İlerlemiş kanserleri olan hastalar, altta yatan hastalıkla ilgili çeşitli semptomlar, ilerlemesi ve çok sayıda ilacın birlikte uygulanması nedeniyle advers reaksiyonların nedenini değerlendirmeyi zorlaştıran bir dizi belirsiz klinik duruma sahip olabilir. KML klinik çalışmalarında, yeni tanı konulan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisi başarısız olduktan sonra ileri kronik fazda hastaların %4'ünde, ileri kronik fazda hastaların %4'ünde ilaca bağlı advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi gözlenmiştir. interferon tedavisinin başarısızlığından sonra hızlandırılmış fazda ve interferon tedavisinin başarısızlığından sonra blast krizi olan hastaların %5'inde. GIST çalışmalarında, ilaca bağlı advers reaksiyonlar nedeniyle hastaların %4'ünde ilaç uygulaması kesilmiştir. Advers reaksiyonlar, iki istisna dışında tüm endikasyonlarda benzerdi.Muhtemelen altta yatan hastalığa bağlı olarak KML hastalarında GIST hastalarına göre daha fazla miyelosupresyon gözlenmiştir. Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yapılan çalışmada, 7 hastada (%5) CTC dereceli 3/4 GI kanaması (3 hasta), tümör içi kanama (3 hasta) veya her ikisi (1 hasta) görülmüştür. GI tümörlerinin yerleşimi, GI kanamasının nedeni olabilir (bkz. bölüm 4.4). GI kanaması ve tümör kanaması ciddi ve bazen ölümcül olabilir. Her iki hastalıkta da bildirilen en yaygın (≥%10) ilaca bağlı advers reaksiyonlar, hafif bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı, yorgunluk, kas ağrısı, kas krampları ve döküntüdür. Öncelikle periorbital veya alt ekstremite ödemi olarak tanımlanan yüzeysel ödem, tüm çalışmalarda yaygın olarak bulundu. Ancak bu ödemler nadiren şiddetliydi ve diüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya GLIVEC dozunun azaltılmasıyla tedavi edilebilir. Ph + ALL hastalarında imatinib yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğinde, transaminazlarda yükselme ve hiperbilirubinemi açısından geçici hepatik toksisite gözlendi. Sınırlı güvenlik bilgileri göz önüne alındığında, çocuklarda şimdiye kadar bildirilen advers olaylar, yetişkin Ph + ALL hastalarında oluşturulan güvenlik profili ile tutarlıdır. Ph + ALL'li çocuklar için güvenlik bilgileri çok sınırlıdır, ancak yeni güvenlik endişeleri tespit edilmemiştir. Plevral efüzyon, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemli veya yüzeysel ödemsiz hızlı kilo alma gibi çeşitli advers reaksiyonlar topluca "sıvı tutulması" olarak tanımlanabilir. Bu reaksiyonlar genellikle GLIVEC ve diüretikler ve diğer uygun destekleyici terapötik önlemler geçici olarak kesilerek yönetilebilir. Bununla birlikte, bu reaksiyonların bazıları ciddi veya yaşamı tehdit edici olabilir ve blast krizli birçok hasta plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğinden oluşan karmaşık bir klinik tablo ile öldü. Pediyatrik hastalarda yürütülen klinik çalışmalardan özel bir güvenlik yönü ortaya çıkmamıştır. Ters tepkiler Birden fazla izole vaka olarak bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu kural kullanılarak tanımlanır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100, Her bir frekans sınıfı içinde, istenmeyen etkiler, en sık görülenler başta olmak üzere, sıklık sırasına göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar ve sıklıkları Tablo 1'de gösterilmiştir. Tablo 1 Advers reaksiyonların özet tablosu * Bu tür reaksiyonlar esas olarak GLIVEC ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir. Bunlar, devam eden çalışmalarda bildirilen spontan raporları ve ciddi advers olayları, genişletilmiş erişim programlarını, klinik farmakoloji çalışmalarını ve onaylanmamış endikasyonlardaki keşif çalışmalarını içerir. Büyüklüğü bilinmeyen popülasyonda, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya imatinib maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. 1 Pnömoni en sık olarak ilerlemiş KML hastalarında ve GIST hastalarında rapor edilmiştir. 2 Baş ağrısı GİST hastalarında daha sıktı. 3 Hasta yılı bazında, konjestif kalp yetmezliği dahil kardiyak olaylar, ilerlemiş KML hastalarında kronik KML hastalarına göre daha sık gözlenmiştir. 4 Flushing GİST'li hastalarda, kanama (hematom, hemoraji) GİST'li ve ilerlemiş KML'li hastalarda (KML-AP ve KML-BC) daha sıktı. 5 Plevral efüzyon, GIST hastalarında ve ilerlemiş KML hastalarında (KML-AP ve KML-BC) kronik KML hastalarına göre daha sık bildirilmiştir. 6+7 Karın ağrısı ve gastrointestinal kanama en sık GİST hastalarında görüldü. 8 Bazı ölümcül karaciğer yetmezliği ve karaciğer nekrozu vakaları bildirilmiştir. 9 Kas-iskelet ağrısı ve ilgili olaylar, KML hastalarında GIST hastalarına göre daha sık gözlenmiştir. 10 İlerlemiş hastalığı, ciddi enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden durumları olan hastalarda ölümcül vakalar bildirilmiştir. Laboratuvar analizlerindeki anormallikler: Hematoloji KML'de, sitopeni ve özellikle nötropeni ve trombositopeni, tüm çalışmalarda yaygındı ve 750 mg'ın üzerindeki yüksek dozlarda (faz I çalışma) daha yüksek bir sıklığın göstergesiydi. hastalığın evresi, nötropeni sıklığı (ANC) Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GİST'li hastalarda yapılan çalışmada, hastaların en azından bazılarında gastrointestinal veya tümör içi kanama ile ilişkili olabilen sırasıyla %5.4 ve %0.7'sinde grade 3 ve 4 anemi bildirilmiştir. Derece 3 ve 4 nötropeni hastaların sırasıyla %7.5 ve %2.7'sinde ve derece 3 trombositopeni hastaların %0.7'sinde gözlendi.Hiçbir hastada derece 4 trombositopeni gelişmedi.Lökositler (WBC'ler) ve nötrofil sayıları çoğunlukla ilk altı hafta içinde meydana geldi tedavi, daha sonra nispeten sabit kalan değerlerle. biyokimya KML hastalarında derece 3 veya 4 transaminazlarda (alanin aminotransferaz) ciddi yükselme ve derece 3 veya 4 aspartat aminotransferazda (AST) %4.8 artış gözlendi. %3. Sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları olmuştur; yüksek dozda parasetamol ile tedavi edilen bir hasta da dahil olmak üzere bazılarında sonucu ölümcül olmuştur. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir. Önerilen terapötik dozdan daha yüksek dozlarla ilgili deneyim sınırlıdır. Literatürde ve spontan olarak GLIVEC ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir. vakalar "iyileştirildi" veya "sabitlendi". Farklı doz aralıklarında aşağıdaki olaylar rapor edilmiştir: yetişkin nüfus 1200-1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen tedavi süresi): Bulantı, kusma, ishal, döküntü, eritem, ödem, şişlik, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, baş ağrısı, iştah azalması. 1800-3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg'a kadar): Halsizlik, kas ağrısı, kreatin fosfokinaz artışı, bilirubin artışı, gastrointestinal ağrı. 6400 mg (tek doz): Bulantı, kusma, karın ağrısı, ateş, yüzde şişlik, nötrofil sayısında azalma, transaminazlarda yükselme ile başvuran bir hasta literatürde bildirilmiştir. 8-10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir. Pediatrik popülasyon Tek doz 400 mg'a maruz kalan 3 yaşındaki bir çocukta kusma, ishal ve anoreksiya, tek doz 980 mg'a maruz kalan 3 yaşındaki bir çocukta beyaz kan hücresi sayılarında azalma ve ishal vardı. Doz aşımı durumunda hasta gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Farmakoterapötik grup: protein tirozin kinaz inhibitörü, ATC kodu: L01XE01 Hareket mekanizması İmatinib, Bcr-Abl tirozin kinazın yanı sıra birkaç tirozin kinaz reseptörünün aktivitesini güçlü bir şekilde inhibe eden küçük bir protein-tirozin kinaz inhibitör molekülüdür: Kit, proto-onkogen c-Kit tarafından kodlanan kök hücre faktörü (SCF) reseptörü , diskoidin alan reseptörleri (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R) ve trombosit türevli büyüme faktörü alfa ve beta reseptörleri (PDGFR-alfa ve PDGFR beta) İmatinib ayrıca aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilir. bu reseptör kinazlar. farmakodinamik etkiler Imatinib, seviyelerinde Bcr-Abl tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. laboratuvar ortamında, hücresel düzeyde e canlıda. Bileşik, Philadelphia kromozomu pozitif CML ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastalarından alınan Bcr-Abl pozitif hücre hatlarında ve taze lösemi hücrelerinde proliferasyonu seçici olarak inhibe eder ve apoptozu indükler. canlılarda bileşik, Bcr-Abl pozitif tümör hücrelerine sahip hayvan modellerinde tek bir ajan olarak antitümör aktivite sergiler. İmatinib ayrıca trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), PDGF-R ve kök hücre faktörü (SCF), c-Kit için bir tirozin kinaz reseptör inhibitörüdür ve PDGF ve SCF'nin aracılık ettiği hücresel olayları inhibe eder. Laboratuvar ortamındaimatinib, proliferasyonu inhibe eder ve aktif bir mutasyonu eksprese eden gastrointestinal sistem stromal tümör (GIST) hücrelerinde apoptozu indükler. takım. Farklı partner proteinlerin füzyonunun bir sonucu olarak PDGF reseptörü veya Abl protein tirozin kinazın konstitütif aktivasyonu veya PDGF'nin konstitütif üretimi, MDS/MPD, HES/CLE ve DFSP'nin patogenezinde yer almıştır.İmatinib, sinyalleşmeyi inhibe eder ve hücre proliferasyonu kaynaklıdır. PDGFR kuralsızlaştırması ve Abl kinaz aktivitesi ile. Kronik miyeloid lösemide klinik çalışmalar Glivec'in etkinliği, hematolojik ve sitogenetik yanıtın ve hastalığın progresyonsuz sağkalımının genel değerlerine dayanmaktadır.Yeni teşhis edilen kronik faz KML dışında, klinik bir fayda gösteren kontrollü klinik çalışma yoktur, yani iyileşme anlamına gelir. hastalıkla ilgili semptomlar veya artan sağkalım. Philadelphia kromozomu pozitif (Ph +) KML hastalarında ilerlemiş, akselere veya blast kriz hastalığı, diğer Ph + lösemileri veya kronik faz KML hastalarında üç büyük, açık, kontrolsüz faz II uluslararası çalışma yapılmıştır. interferon-alfa (IFN) tedavisi. Yeni teşhis edilen Ph + KML hastalarında geniş, randomize, açık etiketli bir faz III uluslararası çalışma yürütülmüştür.Ayrıca, pediatrik hastalar iki faz I ve bir faz II çalışmada tedavi edilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ı ≥60 yaşında ve hastaların %10-12'si ≥70 yaşındaydı. Kronik evre, yeni tanı: Yetişkin hastalarda yapılan bu faz III çalışma, tek başına GLIVEC ile tedaviyi ve interferon-alfa (IFN) ve sitarabin (Ara-C) kombinasyonunu karşılaştırmıştır. Yanıt vermeyen hastalar (6 ayda tam hematolojik yanıt (REC), beyaz kan hücresi sayısında (WBC) artış), 24 ayda majör sitogenetik yanıt (MCR) yok), yanıt kaybı (kayıt kaybı) yaşayan hastalar. REC ve MCR) veya tedaviye şiddetli intoleransı varsa, alternatif tedaviye geçmesine izin verildi. Glivec kolunda hastalar günde 400 mg dozla tedavi edilmiştir. IFN kolunda, hastalara ayda 10 gün 20 mg/m2/gün dozunda Ara-C ile kombinasyon halinde 5 MIU/m2/gün IFN dozları ile subkutan olarak uygulandı. Her kol için 553 olmak üzere toplam 1.106 hasta randomize edildi. İki grubun temel özellikleri benzerdi. Ortalama yaş 51 (aralık 18-70), hastaların %21.9'u ≥60 yaş, %59'u erkek ve %41'i kadın, %89.9'u Kafkas ve %4.7'si siyahtı. Son hasta kaydedildikten yedi yıl sonra, birinci basamak tedavinin medyan süresi GLIVEC kolunda ve IFN kolunda sırasıyla 82 ve 8 aydı. Glivec ile ikinci basamak tedavinin medyan süresi 64 aydı. Genel olarak, GLIVEC ile birinci basamak tedavi gören hastalarda uygulanan ortalama günlük doz 406 ± 76 mg olmuştur. Çalışmanın ana etkililik son noktası, ilerlemesiz sağkalımdır İlerleme, aşağıdakilerden biri olarak tanımlandı: hızlandırılmış bir faza ilerleme veya patlama krizi, ölüm, tam hematolojik yanıtın (REC) veya majör sitogenetik yanıtın (MCR) kaybı veya, REC'ye ulaşamayan hastalarda, uygun terapötik tedaviye rağmen beyaz kan hücrelerinin sayısında artış Ana ikincil son noktalar, majör sitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt (hastalık değerlendirmesi kalıntısı minimum), hızlandırılmış faza kadar geçen süre ve patlama krizidir. ve hayatta kalma Sonuçlar Tablo 2'de gösterilmektedir. Tablo 2 Yeni tanı konmuş KML çalışmasında yanıt (84 aylık veriler) * P ** Moleküler yanıt oranları mevcut örneklere dayanmaktadır Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar en az 4 hafta sonra onaylanmalıdır): WBC Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph + metafaz), kısmi (%1-35), küçük (%36-65) veya minimal (%66-95). Ana yanıt (%0-35) hem tam hem de kısmi yanıtları birleştirir. Ana moleküler yanıt kriterleri: periferik kanda Bcr-Abl transkriptinde ≥ 3 log azalma (kantitatif ters transkriptaz RT-PCR ile ölçülür) standardize taban çizgisinden. Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları Kaplan-Meier yöntemine göre hesaplandı ve yanıtsızlıklar son değerlendirme tarihinde kesildi. Glivec ile birinci basamak tedavi için tahmin edilen oranlar, 12 aydan 84 aya kadar tedavide şu şekilde daha iyiydi: CHR sırasıyla %96,4'ten %98,4'e ve CCyR sırasıyla %69'dan %5 ila %87,2'ye. 7 yıllık takipten sonra Glivec kolunda 93 (%16,8) ilerleme olayı vardı: 37 (%6,7) hızlandırılmış faz ilerlemesi / patlama krizi, 31 (%5,6) MCyR kaybı, 15 (%2,7) CHR kaybı veya beyaz kan hücrelerinde artış ve 10 vakada (%1.8) KML ile ilişkili olmayan ölüm IFN + Ara-C tedavisinde 165 olay (%29.8) vardı ve bunların 130'u IFN ile birinci basamak tedavi sırasında meydana geldi + Ara-C. 84 ayda progresyonsuz hastaların akselere faz veya blast krizine ilişkin tahmini oranı, GLIVEC kolunda IFN koluna kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti (%92,5'e karşı %85,1, p Glivec ve IFN + Ara-C kollarında sırasıyla 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) ölüm meydana geldi. 84 ayda tahmini genel sağkalım, Glivec randomizasyon kolunda sırasıyla %86.4 ve IFN + Ara-C kolunda %83.3'tür (log-rank testi p = 0.073). "Olay süresi" bitiş noktası, "IFN + Ara-C kolundan Glivec koluna yüksek çapraz geçiş yüzdesinden büyük ölçüde etkilenir. "yukarıda rapor edilen Glivec verilerinin ve aynı doz rejimiyle IFN + Ara-C (n = 325) kullanan başka bir Faz III çalışmasından elde edilen birincil verilerin retrospektif analizi. Glivec'in bu retrospektif analizinde IFN + Ara'ya karşı üstünlük gösterilmiştir. -C genel sağkalım açısından (p Sitogenetik ve moleküler yanıtın derecesi, GLIVEC alan hastalarda uzun vadeli sonuçlar üzerinde belirgin bir etkiye sahipti. 12 ayda CCyR'si (PCyR) olan hastaların tahmini %96'sı (%93) 84 ayda hızlandırılmış faz/blast krizine progresyonsuz iken, 12 ayda MCyR'si olmayan hastaların sadece %81'i KML'ye progresyonsuzdu. 84 ayda ileri aşama (küresel p Bu çalışmada, izin verilen doz artışları günde 400 mg'dan günde 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan günde 800 mg'a kadardı. 42 aylık takipten sonra, 11 hasta sitogenetik yanıtlarında doğrulanmış bir kayıp (4 haftadan fazla) yaşadı. Bu 11 hastadan 4'üne günde 800 mg'a kadar doz artışı yapıldı, bunlardan 2'sinde sitogenetik yanıtın düzelmesi ile (1 kısmi ve 1 tam, ikincisi de moleküler cevaba ulaştı), 7 hastada doz artırımı yapıldı. doz artışı olmamıştı, sadece bir tanesi tam sitogenetik yanıtı geri kazanmıştı. Doz artışından önce hasta popülasyonuna kıyasla günlük dozun 800 mg'a yükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların oranı daha yüksekti (n = 551) En sık görülen advers reaksiyonlar gastrointestinal kanama, konjonktivit ve transaminazlar veya bilirubin Diğer advers reaksiyonlar eşit veya daha düşük sıklıkta bildirilmiştir. Kronik faz, interferon tedavisinin başarısızlığı: 532 yetişkin hasta, 400 mg'lık bir başlangıç dozu ile tedavi edilmiştir. Hastalar üç ana kategoriye ayrıldı: hematolojik yetmezlik (%29), sitogenetik yetmezlik (%35) veya interferon intoleransı (%36) Hastalar daha önce ≥25 x 106 IU/hafta dozlarda medyan 14 aylık IFN tedavisi almıştı. ve tümü, tanıdan itibaren ortalama 32 aylık bir süre ile kronik ileri fazdaydı.Çalışmanın birincil etkinlik değişkeni, majör sitogenetik yanıtın oranıydı (tam artı kısmi yanıt, kemikte Ph + metafazlar %0'dan %35'e iliği). Bu çalışmada, hastaların %65'inde, hastaların %53'ünde tamamlanmış olan (%43 için doğrulanmıştır) majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam bir hematolojik yanıt elde edilmiştir. Hızlandırılmış aşama: Çalışmaya akselere evre hastalığı olan 235 erişkin hasta alındı. İlk 77 hasta tedaviye 400 mg'da başladı, daha sonra protokol daha yüksek dozlara izin verecek şekilde ayarlandı ve kalan 158 hasta tedaviye 600 mg'da başladı. Birincil etkinlik değişkeni, tam hematolojik yanıt olarak rapor edilen hematolojik yanıt oranı, lösemi kanıtının olmaması (yani tam yanıtlarda olduğu gibi ilik ve kandan blastların temizlenmesi, ancak tam periferik kan geri kazanımı olmadan) veya kronik faz KML'ye dönüş idi. . Hastaların %71.5'inde doğrulanmış bir hematolojik yanıt elde edildi (Tablo 3). Daha da önemlisi, hastaların %20,4'ünde tamamlanmış olan (%16 için doğrulanmıştır) hastaların %27,7'sinde ilgili bir sitogenetik yanıt da elde edilmiştir. 600 mg ile tedavi edilen hastalar için mevcut medyan progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım tahminleri sırasıyla 22.9 ve 42.5 aydı. Miyeloid patlama krizi: Miyeloid patlama krizi olan 260 hasta kaydedildi. 95'i (%37) daha önce hızlandırılmış faz hastalığı veya patlama krizi tedavisi için kemoterapi görmüş ("önceden tedavi görmüş hastalar"), 165'i (%63) tedavi edilmemiş ("tedavi edilmemiş hastalar"). İlk 37 hasta tedaviye 400 mg ile başladı, daha sonra protokol daha yüksek dozlara izin verecek şekilde ayarlandı ve kalan 223 hasta 600 mg ile tedaviye başladı. Birincil etkinlik değişkeni, hızlandırılmış faz çalışmasındaki kriterlerin aynısı kullanılarak tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtı olmaması veya kronik faz KML'ye dönüş olarak bildirilen hematolojik yanıt oranıydı. Bu çalışmada hastaların %31'inde hematolojik yanıt elde edilmiştir (önceden tedavi görmemiş hastalarda %36 ve daha önce tedavi görmüş hastalarda %22). Bu nedenle yanıt oranı, 600 mg ile tedavi edilen hastalarda (%33), 400 mg ile tedavi edilen hastalardan (%16, p = 0.0220) daha yüksekti. Daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş hastaların ortalama sağkalım tahmini sırasıyla 7.7 ve 4.7 aydı. Lenfoid patlama krizi: Faz I çalışmalarına sınırlı sayıda hasta dahil edilmiştir (n = 10). Hematolojik yanıtın değeri 2-3 aylık bir süre ile %70 idi. Tablo 3 Yetişkin KML çalışmalarında yanıt Pediyatrik hastalar: 2/gün (n=5), 340 mg/m2/gün (n=9), 440 mg/m2/gün (n=7) ve 570 mg/m2/gün (n=5 yaş) olmak üzere toplam 26 pediatrik hasta ). Kendilerine ait sitogenetik verilerin mevcut olduğu 9 kronik faz KML hastasının 4'ü (%44) ve 3'ü (%33) sırasıyla %77'den daha yüksek bir sitogenetik yanıt (MCR) oranı için tam ve kısmi sitogenetik yanıt elde etti. Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir faz II çalışmasına yeni teşhis edilmiş, tedavi edilmemiş kronik faz KML'si olan toplam 51 pediatrik hasta alındı. Hastalar doz sınırlayıcı toksisite olmadığında herhangi bir kesinti olmaksızın GLIVEC 340 mg/m2/gün ile tedavi edilmiştir. Yeni teşhis edilen KML'li pediyatrik hastalarda, GLIVEC ile tedavi, 8 haftalık tedaviden sonra %78'lik tam hematolojik yanıt (REC) ile hızlı bir yanıta neden oldu. Yüksek REC oranı, yetişkinlerde gözlenen sonuçlarla karşılaştırılabilir %65'lik tam sitogenetik yanıtın (CCyR) gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.Ayrıca, yanıt için vakaların %16'sında kısmi sitogenetik yanıt (PCyR) gözlenmiştir. %81'den büyük (MCyR). Tam sitogenetik yanıt (CCyR) elde eden hastaların çoğunda CCyR, Kaplan-Meier tahminine göre 5.6 aylık medyan yanıt süresi ile 3. ay ile 10. ay arasında meydana geldi. Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemide (bcr-abl translokasyonu) pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Glivec ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2). Ph + ALL'de klinik çalışmalar Yeni teşhis edilen Ph + ALL: 55 yaşında ve daha büyük 55 yeni tanı konmuş hastada imatinib ile indüksiyon kemoterapisinin karşılaştırıldığı kontrollü bir çalışmada (ADE10), tek bir ajan olarak kullanılan imatinib, kemoterapiye göre önemli ölçüde daha yüksek bir tam hematolojik yanıt oranı indüklemiştir (% 96.3'e karşı %50; p = 0.0001) Kemoterapiye yanıt vermeyen veya yetersiz yanıt veren hastalara imatinib ile kurtarma tedavisi uygulandığında, 11 hastanın 9'unun (%81.8) tam bir hematolojik yanıt elde ettiği gözlendi.Bu klinik etki, bcr'de daha büyük bir azalma ile ilişkilendirildi. abl transkript 2 haftalık tedaviden sonra kemoterapi ile tedavi edilen hastalara göre imatinib ile tedavi edilen hastalarda (p = 0.02) Tüm hastalara indüksiyon fazından sonra imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi (bakınız Tablo 4) ve haftadaki bcr-abl transkript seviyeleri 8 aynıydı her iki kolda. Çalışma tasarımının öngördüğü gibi, tam moleküler yanıtı olan ve minimal kalıntı hastalığı olan hastalar her iki süre açısından daha iyi bir sonuca sahip olsa da, remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya genel sağkalım açısından hiçbir fark gözlenmedi. p = 0.01) ve hastalıksız sağkalım (p = 0.02). Dört kontrolsüz klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) 211 yeni teşhis edilmiş Ph + ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlemlenen sonuçlar, yukarıda açıklanan sonuçlarla tutarlıdır. İndüksiyon kemoterapisi ile kombinasyon halinde imatinib (bakınız Tablo 4) %93'lük tam bir hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilen 158 hastadan 147'si) ve %90'dan fazla sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilen 21 hastadan 19'u) elde etmiştir. %48 (değerlendirilebilen 102 hastadan 49'u) İki çalışmada (AJP01 ve AUS01) hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS) sürekli olarak 1 yılı aşmış ve geçmiş kontrollere göre daha üstündü (p DFS Tablo 4 GLIVEC ile kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimleri Pediyatrik hastalar: Ph + ALL'li (1 ila 22 yaş arası) toplam 93 pediatrik, adolesan ve genç yetişkin hasta Faz III I2301'e kaydedilmiştir, çok merkezli, açık etiketli, randomize olmayan, sıralı kohort çalışmasına ve GLIVEC ile tedavi edilmiştir ( 340 mg/m2/gün) indüksiyon tedavisinden sonra yoğun kemoterapi ile kombinasyon halinde. Glivec, kohorttan kohorta artan süre ve daha erken başlangıç ile, 1-5 kohortlarında aralıklı olarak verilmiştir; kohort 1, GLIVEC'in en düşük doz yoğunluğunu aldı ve grup 5 en yüksek doz yoğunluğunu aldı (kemoterapi tedavisinin ilk kürleri sırasında sürekli olarak günlük olarak uygulanan Glivec ile tedavi günlerinde en uzun süre). Kohort 5'teki hastalarda (n = 50), tedavinin başlangıcında kemoterapi ile kombinasyon halinde GLIVEC'e sürekli günlük maruziyet, geçmiş kontrollere (n = 120) kıyasla 4 yıllık olaysız sağkalımı (EFS) iyileştirmiştir. Glivec olmadan standart kemoterapi alan hastalar (sırasıyla %69.6'ya karşı %31.6). Kohort 5'teki tahmini 4 yıllık OS, geçmiş kontrollerde %44.8'e karşılık %83.6 idi. Kohort 5'teki 50 hastanın 20'si (%40) hematopoietik kök hücre nakli aldı. Tablo 5 Çalışma I2301'de Glivec ile kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimleri G-CSF = granülosit büyüme faktörü, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, IV = intravenöz, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramüsküler, ARA-C = sitarabin, CPM = siklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubisin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaz, PEG-ASP = pegile asparaginaz, MESNA = sodyum-2-merkaptoetan sülfonat, iii = veya yukarı MTX seviyesi AIT07 çalışması 128 hastayı (1 ila Ph + nüksetmiş / refrakter TÜM: Relaps / refrakter Ph + ALL hastalarında imatinib tek bir ajan olarak kullanıldığında, yanıt için değerlendirilebilir 411 hastadan 53'ünde %30 (%9 tam) hematolojik yanıt oranı ve %23 daha yüksek sitogenetik yanıt oranı vardı. (Daha doğrusu, 411 hastadan 353'ü "birincil yanıt hakkında veri toplamayı sağlamayan genişletilmiş bir erişim programı bağlamında" tedavi edildi.) Nükseden / refrakter Ph + ALL'li 411 hastanın tüm popülasyonunda, Progresyona kadar geçen medyan süre 2,6 ila 3,1 ay arasındaydı ve değerlendirilebilir 401 hastada medyan genel sağkalım 4,9 ila 9 ay arasındaydı.Veriler yalnızca 55 yaş ve üzeri hastaları içerecek şekilde yeniden analiz edildiğinde benzerdi. MDS / MPD'de klinik çalışmalar Bu endikasyonda GLIVEC ile deneyim çok sınırlıdır ve hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayanmaktadır.Klinik yarar veya artan sağkalımı gösteren kontrollü klinik çalışma yoktur. Abl, Kit veya PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili risk altındaki hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında GLIVEC'i değerlendirmek için açık etiketli, çok merkezli bir Faz II klinik çalışması (çalışma B2225) yürütülmüştür. Günde 400 mg GLIVEC ile tedavi edilen MPD.Üç hastada tam hematolojik yanıt (CHR) ve bir hastada hematolojik kısmi yanıt (PHR) vardı.Orijinal analiz sırasında, tespit edilen dört hastadan üçü PDGFR gen yeniden düzenlemesinin bir hematolojik tepkisi (2 CHR ve 1 PHR) geliştirdiler. Bu hastaların yaşları 20 ile 72 arasında değişmektedir.Ayrıca 13 yayında MDS/MPD'li 24 hasta daha rapor edilmiştir.21 hasta günde 400 mg GLIVEC ile tedavi edilirken diğer 3 hasta daha düşük dozlar almıştır. 11 hastada PDGFR geninde yeniden düzenleme bulundu, bunlardan 9'u KHR ve 1'i PHR'ye ulaşmıştı.Bu hastaların yaşları 2 ile 79 arasında değişiyordu. Yakın tarihli bir yayında, bu 11 hastanın 6'sına ilişkin güncellenmiş bilgiler, tüm hastaların sitogenetik remisyonda kaldığını (32-38 ay aralığında) ortaya koydu. Aynı yayın, PDGFR gen yeniden düzenlemeleri ile MDS / MPD'li 12 hastadan (çalışma B2225'ten 5 hasta dahil) uzun vadeli takip verilerini bildirdi. Bu hastalar medyan 47 ay (aralık 24 gün - 60 ay) boyunca GLIVEC almıştır. Bu hastaların 6'sında takip süresi 4 yılı aşmaktadır. On bir hasta hızla CHR'ye ulaştı, on hastada sitogenetik anormalliklerin tamamen çözülmesi ve RT-PCR ile ölçülen füzyon transkriptlerinin azalması veya kaybolması vardı. Hematolojik ve sitogenetik tepkiler, sırasıyla medyan 49 ay (aralık 19-60) ve 47 ay (aralık 16-59) boyunca korunmuştur. Genel sağkalım tanıdan itibaren 65 aydır (aralık 25-234). Glivec'in genetik translokasyonu olmayan hastalara uygulanması genellikle iyileşmeye yol açmaz. MDS/MPD'li pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 4 yayında PDGFR geninin yeniden düzenlenmesi ile ilişkili MDS/MPD'li beş hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşları 3 ay ile 4 yıl arasında değişmekteydi ve imatinib günde 50 mg veya 92.5 ile 340 mg/m2 arasında değişen dozlarda uygulandı.Tüm hastalarda tam hematolojik yanıt, sitogenetik yanıt ve/veya veya klinik bir yanıt. HES / CLE'de klinik çalışmalar Abl, Kit veya PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili ciddi hastalığı olan farklı hasta popülasyonlarında GLIVEC'i değerlendirmek için açık etiketli, çok merkezli bir Faz II klinik çalışması (çalışma B2225) yürütülmüştür.Bu çalışmada, HES/CEL'li 14 hasta ile tedavi edilmiştir. GLIVEC'in 100 mg ila 1.000 mg arasındaki günlük dozları 35 vaka raporunda ve yayınlanmış vaka serilerinde rapor edilen HES / CEL'li ilave 162 hasta, 75 mg ila 800 mg arasındaki günlük dozlarda GLIVEC almıştır. Bunlar 117 hastada değerlendirilen Sitogenetik anormallikler Bu 117 hastanın 61'inde füzyon kinaz FIP1L1-PDGFRa tanımlanmıştır.Yayınlanmış diğer 3 makalede, HES'li ek dört hastada FIP1L1 füzyon kinaz -PDGFRa için pozitif test edilmiştir.65 hastanın tümü için pozitiftir. FIP1L1-PDGFRa füzyon kinaz, aylarca korunan bir CHR elde etmişti (raporlama sırasında 1+ ila 44+ ay aralığı kesildi).Yakın tarihli bir yayında bildirildiği gibi, bu 65 hastanın 21'i, ortalama 28 aylık (13-67 ay arası) takip süresiyle tam moleküler remisyona da ulaştı. Bu hastaların yaşları 25 ile 72 arasında değişmekte olup, ayrıca araştırmacılar tarafından klinik semptom iyileşmesi ve diğer fonksiyonel organ anormallikleri vakaları bildirilmiştir. Kalp, sinir sistemi, cilt / deri altı doku, solunum / göğüs / mediastinal sistem, kas-iskelet / bağ / damar ve gastrointestinal sistemde iyileşmeler bildirilmiştir. HES/CEL'li pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. PDGFR geninin yeniden düzenlenmesi ile ilişkili HES ve CLE'li üç hasta 3 yayında bildirilmiştir. Bu hastaların yaşları 2-16 yıl arasında değişmekteydi ve imatinib günde 300 mg/m2 veya günde 200-400 mg dozlarda uygulandı.Tüm hastalarda hematolojik yanıt, tam sitogenetik yanıt ve/veya tam bir moleküler yanıt. İnoperabl ve/veya metastatik GIST'de klinik çalışmalar Rezeke edilemeyen veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST) olan hastalarda uluslararası, randomize, kontrolsüz, faz II, açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür.Bu çalışmaya 147 hasta kaydedilmiş ve randomize edilmiştir. oral olarak günde bir kez 400 mg veya 600 mg almıştır. 36 aya kadar Bu hastalar 18 ila 83 yaşları arasındaydı ve rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST'lerin patolojik tanısına göre pozitifti. takım. Kit antikoru (A-4502, poliklonlanmış tavşan antiserumu, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) ile immünohistokimyasal testler, antijen geri kazanıldıktan sonra avidin-biyotin-peroksidaz kompleksi yöntemiyle yapılan analize uygun olarak periyodik olarak yapılmıştır. Etkinliğin birincil kanıtı, nesnel yanıt değerlerine dayanıyordu.Tümörlerin hastalıkta en az bir noktada ölçülebilir olması gerekiyordu ve yanıt karakterizasyonu Güneybatı Onkoloji Grubu (SWOG) kriterlerine dayanıyordu.Sonuçlar Tablo 6'da rapor edilmiştir. Tablo 6 STIB2222 (GIST) çalışmasında en iyi tümör yanıtı İki tedavi grubu arasında yanıt oranında hiçbir fark yoktu. Ara analiz sırasında hastalık stabilizasyonu olan önemli sayıda hasta daha uzun tedavi ile kısmi yanıt elde etti (medyan takip 31 ay).Yanıt için medyan süre 13 haftaydı (%95 GA 12-23). yanıt veren hastalarda tedavi başarısızlığına kadar geçen süre 122 haftaydı (%95 CI 106-147), genel çalışma popülasyonunda ise 84 haftaydı (%95 CI 71-109) Medyan genel sağkalıma ulaşılamadı Sağkalım için Kaplan-Meir tahmini 36 aylık takip sonunda %68'dir. İki klinik çalışmada (çalışma B2222 ve gruplar arası çalışma S0033), 400 mg veya 600 mg'lık daha düşük günlük dozlara ilerleyen hastalarda GLIVEC'in günlük dozu 800 mg'a kadar artırılmıştır. Toplam 103 hastada günlük doz 800 mg'a çıkarılmış; 6 hasta, %26'lık bir genel klinik yarar için doz artırımından sonra kısmi bir yanıt ve 21 hastalık stabilizasyonu elde etmiştir.Mevcut güvenlik verilerinden, GLIVEC'in güvenlik profilinin günlük doz artışından etkilenmediği görülmektedir.Hastalarda 800 mg'a kadar 400 mg veya 600 mg'lık günlük dozları düşürmeye devam eder. GIST adjuvan tedavisi için klinik çalışmalar GLIVEC ile adjuvan tedavi, 773 hastayı kapsayan çok merkezli, çift kör, uzun süreli, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında (Z9001) değerlendirilmiştir. Bu hastaların yaşları 18 ile 91 arasındaydı.Çalışmaya dahil edilen hastalar, immünohistokimya ile, Kit protein ekspresyonu ve 3 cm'den büyük bir tümör çapı ile primer GIST'in histolojik teşhisine sahipti ve primer tam rezeksiyonu vardı. GIST. kayıttan önceki 14-70 gün içinde. Primer GIST rezeksiyonundan sonra hastalar iki tedavi grubundan birine randomize edildi: bir yıl boyunca GLIVEC 400 mg/gün veya plasebo. Çalışmanın birincil etkililik son noktası, randomizasyon tarihinden nüks veya herhangi bir nedenden ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanan nükssüz sağkalım (RFS) idi. GLIVEC, RFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır; plasebo grubunda hastaların %75'i 38 ayda nükssüzken, plasebo grubunda 20 ayda (sırasıyla %95 GA [30 - tahmin edilemez]; [14 - tahmin edilemez) ]); (tehlike oranı = 0.398 [0.259-0.610], p Primer GIST rezeksiyonu sonrası hastalarda nüks riski, aşağıdaki prognostik faktörler temelinde geriye dönük olarak değerlendirildi: tümör boyutu, mitotik indeks, tümör yerleşimi. 713 hastanın 556'sı için mitotik indeks verileri mevcuttu [tedavi amaçlı (ITT) popülasyonu] ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) risk sınıflandırmalarına ve Silahlı Kuvvetler Patoloji Enstitüsü'ne (AFIP) göre alt grup analizlerinin sonuçları , Tablo 7'de gösterilmiştir. Düşük ve çok düşük risk gruplarında herhangi bir fayda gözlenmemiştir. Genel bir sağkalım yararı gözlemlenmemiştir. Tablo 7 NIH ve AFIP Risk Sınıflandırmalarına Göre Z9001 RFS Analizi Çalışmasının Özeti * tam takip süresi; NS - Tahmin edilemez İkinci bir faz III, açık etiketli, çok merkezli çalışma (SSG XVIII / AIO), GIST'in cerrahi rezeksiyonu sonrası hastalarda ve aşağıdaki faktörlerden biriyle 36 aylık tedavi ile 12 aylık GLIVEC 400 mg / gün tedaviyi karşılaştırdı: tümör > 5 cm ve mitotik sayı> 5/50 yüksek güçlü alanlar (HPF); o tümör çapı > 10 cm ve herhangi bir mitotik sayı veya mitotik sayısı > 10/50 HPF olan herhangi bir boyuttaki tümör veya periton boşluğunda tümör rüptürü. Toplamda 397 hasta kabul etti ve çalışmada randomize edildi (12 aylık kolda 199 hasta ve 36 aylık kolda 198 hasta), medyan yaş 61 idi (aralık 22-84). takip süresi 54 ay (randomizasyon tarihinden veri kesim tarihine kadar), ilk randomize hasta ile kesim tarihi arasında toplam 83 ay olmuştur. Çalışmanın birincil son noktası, randomizasyon tarihinden nüks veya herhangi bir nedenden ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanan nükssüz sağkalım (RFS) idi. Otuz altı ay boyunca GLIVEC ile tedavi, 12 ay boyunca GLIVEC ile tedaviye kıyasla RFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır (genel Tehlike Oranı (HR) = 0.46 [0.32; 0.65], p Ayrıca, otuz altı aylık GLIVEC tedavisi, 12 aylık GLIVEC tedavisine kıyasla genel sağkalımı (OS) önemli ölçüde uzatmıştır (HR = 0.45 [0.22; 0.89], p = 0.0187 ) (Tablo 8) Daha uzun bir tedavi süresi (> 36 ay) daha fazla relapsın başlamasını geciktirebilir; ancak bu kanıtın genel sağkalım üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Toplam ölüm sayısı 12 aylık tedavi kolunda 25 ve 36 aylık tedavi kolunda 12'dir. ITT analizinde, yani tüm çalışma popülasyonu dahil, 36 aylık imatinib tedavisi 12 aylık tedaviye göre daha üstündü Mutasyon tipine göre planlı bir alt grup analizinde, ekson 11 ile ilişkili mutasyonu olan hastalarda, 36 aylık tedavi için RFS için HR 0.35 idi [95% CI: 0.22; 0.56].Düşük sayıda gözlenen olay nedeniyle, daha az yaygın olan diğer mutasyon alt grupları için herhangi bir sonuç çıkarılamaz. Tablo 8 12 ay ve 36 ay boyunca GLIVEC ile tedavi (SSGXVIII / AIO Çalışması) c-Kit pozitif GIST'leri olan pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 7 yayında GIST'li (Kit ve PDGFR mutasyonları olan veya olmayan) 17 hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşları 8 ila 18 arasındaydı ve imatinib hem adjuvan hem de metastatik hastalıklarda 300 ila 800 mg arasında değişen günlük dozlarda uygulanmıştı.GIST için tedavi edilen pediyatrik hastaların çoğunda veriler eksikti. çelişkili klinik sonuçlara yol açmış olabilecek kit veya PDGFR mutasyonları. DFSP'deki klinik çalışmalar Günlük 800 mg GLIVEC ile tedavi edilen DFSP'li 12 hastayı içeren açık etiketli, çok merkezli bir Faz II klinik çalışması (çalışma B2225) yürütülmüştür.DFSP'li hastaların yaşı 23 ile 75 arasında değişmektedir; DFSP metastatikti, ilk cerrahi rezeksiyondan sonra lokal rekürrens gösterdi ve çalışmaya girişte daha fazla rezeke edilemez olarak kabul edildi Etkinliğin birincil kanıtı, objektif yanıt oranlarına dayanıyordu. Kayıtlı 12 hastadan 9'unda biri tam ve 8'i kısmi olmak üzere yanıt alındı. Kısmi yanıtlı hastaların üçü daha sonra ameliyatla hastalıksız hale getirildi. B2225 çalışmasında medyan tedavi süresi, maksimum 24.3 ay olmak üzere 6.2 aydı. Yayınlanmış 5 klinik vakada, glivec ile tedavi edilen DFSP'li 6 hasta daha rapor edilmiştir, bunların yaşları 18 ay ile 49 yıl arasında değişmektedir. Yayınlanmış literatürde açıklanan yetişkin hastalar GLIVEC 400 mg (4 vaka) veya günde 800 mg (1 vaka) ile tedavi edilmiştir. Beş hastada 3'ü tam ve 2'si kısmi olmak üzere yanıt alındı. Yayınlanmış literatürde medyan tedavi süresi 4 hafta ile 20 ay arasında değişmektedir. Translokasyon t (17:22) [(q22: q13)] veya onun gen ürünü, GLIVEC tedavisine yanıt veren hemen hemen tüm hastalarda mevcuttu. DFSP'li pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 3 yayında DFSP ve PDGFR gen yeniden düzenlemesi olan beş hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşları yenidoğan ile 14 yaş arasında değişmekteydi ve imatinib günde 50 mg veya günde 400 ila 520 mg/m2 arasında değişen dozlarda uygulandı.Tüm hastalarda kısmi ve/veya tam yanıt elde edildi. GLIVEC Farmakokinetiği GLIVEC farmakokinetiği, 25 ila 1.000 mg doz aralığında değerlendirilmiştir.Plazma farmakokinetik profilleri, plazma konsantrasyonlarının kararlı duruma ulaştığı 1. ve 7. veya 28. günlerde analiz edildi. absorpsiyon Kapsül formülasyonunun ortalama mutlak biyoyararlanımı %98'dir. Oral bir dozun ardından imatinib plazma EAA düzeylerinde hastalar arasında yüksek değişkenlik vardır.Yüksek yağlı bir yemekle birlikte verildiğinde, imatinib emilim oranı minimum düzeyde azalmıştır (Cmaks'ta %11 azalma ve Tmaks'ta 1.5 saat uzama), Açlık koşullarına göre EAA'da hafif bir azalma (%7,4) Önceki ameliyatın ilaç emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Dağıtım Klinik olarak ilgili imatinib konsantrasyonlarında, deneylere dayalı olarak plazma proteinlerine bağlanma laboratuvar ortamında, lipoproteinlere minimum bağlanma ile, esas olarak albümin ve alfa asit glikoproteinlere yaklaşık %95 idi. biyotransformasyon İnsanlarda dolaşan ana metabolit, türetildiği moleküle benzer in vitro aktivite sergileyen piperazinin N-demetile türevidir. Bu metabolitin plazma AUC'sinin, imatinib'in AUC'sinin sadece %16'sı olduğu bulundu N-desmetil metabolitinin plazma proteinine bağlanması, ana bileşiğe benzer. İmatinib ve N-desmetil metaboliti birlikte dolaşımdaki radyoaktivitenin (EAA (0-48 saat) yaklaşık %65'inden sorumluydu). Dolaşımdaki radyoaktivitenin geri kalanı bir dizi küçük metabolitten kaynaklanıyordu. Sonuçlar laboratuvar ortamında CYP3A4'ün imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca insan P450 enzimi olduğunu gösterdi. Tüm bir potansiyel ilaç grubundan (parasetamol, asiklovir, allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flukonazol, hidroksiüre, norfloksasin, penisilin V), yalnızca eritromisin (IC50 50 mcM) ve flukonazol (IC50 118 imatinib) aşağıdakilerin metabolizmasını gösterebilir: klinik olarak ilgili olmalıdır. imatinib laboratuvar ortamında CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4 / 5 için etiketlenmiş substratların rekabetçi bir inhibitörü olduğu kanıtlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomlarındaki Ki değerleri sırasıyla 27, 7.5 ve 7.9 µmol/L idi. Hastalarda maksimum imatinib plazma konsantrasyonları 2-4 µmol / l'dir ve bu nedenle, eşzamanlı ilaçların CYP2D6 ve / veya CYP3A4 / 5 aracılı metabolik inhibisyonu mümkündür.İmatinib, 5-florourasil biyotransformasyonuna müdahale etmedi, ancak inhibe etti CYP2C8'in yarışmalı inhibisyonunun bir sonucu olarak paklitaksel metabolizması (Ki = 34.7 mcM). Bu Ki değeri, hastalarda beklenen imatinib plazma düzeylerinden çok daha yüksektir ve bu nedenle 5-florourasil veya paklitaksel ve imatinib'in birlikte uygulanmasıyla herhangi bir etkileşim beklenmez. Eliminasyon 14C etiketli bir imatinib oral dozunu takiben bileşik(ler)in geri kazanılmasına dayalı olarak, dozun yaklaşık %81'i 7 gün içinde feçeste (dozun %68'i) ve idrarda (dozun %13'ü) geri kazanılmıştır. doz değişmemiş imatinibden (%5 idrar, %20 dışkı) oluşuyordu, geri kalanı metabolitlerdi. Plazma farmakokinetiği Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamayı takiben, t½ yaklaşık 18 saat olmuştur, bu da günde bir kez dozlamanın uygun olduğunu düşündürmektedir. Doz artışını takiben ortalama EAA artışı, oral uygulamayı takiben 25-1.000 mg imatinib aralığında lineer ve dozla orantılıydı.Birikim, günde bir kez doz uygulamasından sonra kararlı durumda meydana gelenin 1.5-2.5 katıydı. GİST'li hastalarda farmakokinetik GIST hastalarında kararlı durum maruziyeti, aynı dozda (günde 400 mg) KML hastaları için gözlemlenenden 1.5 kat daha yüksekti GIST hastalarında ön popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, üç değişken vardı (albümin, WBC ve bilirubin) imatinib farmakokinetiği ile istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyona sahip olduğu gösterilen albümin değerlerindeki azalma klirenste (CL/f) azalmaya ve daha yüksek WBC seviyelerinde ise CL/f'de azalmaya neden olmuştur.Ancak bu korelasyonlar doz ayarlamasını gerektirecek kadar belirgin değildir Bu hasta popülasyonunda, karaciğer metastazlarının varlığı potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine ve metabolizmanın bozulmasına yol açabilir. Popülasyon farmakokinetiği KML hastalarında popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın dağılım hacmi üzerinde sınırlı bir etkisi olduğunu ortaya koydu (> 65 yaşındaki hastalarda %12 artış). Bu varyasyonun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Vücut ağırlığının imatinib klirensi üzerindeki etkisi, 50 kg'lık bir hasta için beklenen ortalama klirens 8,5 l/sa iken, 100 kg ağırlığındaki bir hasta için klirens 11,8 l/saate kadar artacaktır. Bu varyasyonlar, kilogram vücut ağırlığına dayalı doz ayarlamasına izin vermek için yeterli görülmemektedir. Cinsiyetin imatinib kinetiği üzerinde etkisi yoktur. Çocuklarda farmakokinetik Erişkin hastalarda olduğu gibi, hem faz I hem de faz II çalışmalarında pediyatrik hastalarda oral uygulamayı takiben imatinib hızla emilmiştir. Çocuklara 260 ve 340 mg/m2/gün dozları uygulanarak, sırasıyla 400 mg ve 600 mg dozlarla tedavi edilen yetişkinlerde elde edilene benzer maruziyet elde edilmiştir. 340 mg/m2/gün dozunda EAA (0-24)'ün 8. gün ve 1. gün seviyeleri ile karşılaştırılması, günlük tekrarlanan tek doz uygulamasından sonra meydana gelenin 1.7 katı ilaç birikimini göstermiştir. Hematolojik bozuklukları (KML, Ph + ALL veya imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda yapılan birleşik popülasyon farmakokinetik analizine göre, imatinib klerensi artan vücut yüzey alanı (BSA) ile artar. BSA'nın etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi gibi diğer demografik faktörler imatinib maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler göstermedi. Analiz, günde bir kez 260 mg/m2 (günde bir kez 400 mg'ı aşmayacak şekilde) veya günde bir kez 340 mg/m2 (günde bir kez 600 mg'ı aşmayacak şekilde) alan pediyatrik hastalarda imatinib maruziyetinin 400 mg imatinib alan yetişkin hastalardakine benzer olduğunu doğrulamıştır. veya günde bir kez 600 mg. Bozulmuş organ fonksiyonu İmatinib ve metabolitleri böbrekler yoluyla önemli ölçüde atılmaz. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda gözlenenden daha yüksek plazma maruziyetine sahip görünmektedir. Artış, imatinib'in güçlü bir şekilde bağlandığı plazma AGP'sinde 1.5 katlık bir artışa tekabül eden yaklaşık 1.5 ila 2 kattır.İmatinibin serbest bir ilaç olarak klerensinin, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda benzer olması muhtemeldir ve normal olarak normaldir. renal atılım, imatinib için yalnızca küçük bir eliminasyon yolunu temsil eder (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Farmakokinetik analizlerin sonuçları denekler arasında önemli farklılıklar olduğunu gösterse de, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla değişen derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda imatinibe ortalama maruziyet artmamıştır (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). İmatinib'in klinik öncesi güvenlik profili farelerde, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Çoklu doz toksisite çalışmaları, farelerde ve köpeklerde kemik iliği değişikliklerinin eşlik ettiği farelerde, köpeklerde ve maymunlarda hafif ila orta derecede hematolojik değişiklikler ortaya çıkardı. Karaciğer farelerde ve köpeklerde hedef organdı. Her iki türde de transaminaz seviyelerinde hafif ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliserit, toplam protein ve albümin seviyelerinde hafif düşüşler gözlendi. karaciğer enzim değerleri, hepatosellüler nekroz, safra kanallarının nekrozu ve hiperplazisi. 2 hafta süreyle tedavi gören maymunlarda, renal tübüllerde fokal mineralizasyon ve dilatasyon ve tübüler nefropati ile renal toksisite fenomeni bulundu. Bu hayvanların birçoğunda kan üre nitrojeni (BUN) ve kreatinin düzeylerinde artış gözlemlenmiştir.13 haftalık bir çalışmada, bildirilmeksizin, farelerde renal papilla ve idrar kesesinde ≥6 mg./kg dozlarında geçiş epitelyal hiperplazisi bulunmuştur. serum ve idrar parametrelerinde herhangi bir değişiklik. İmatinib'in kronik tedavisi ile fırsatçı enfeksiyon oranında artış gözlenmektedir. 39 haftalık bir maymun çalışmasında, en düşük 15 mg/kg dozunda hiçbir NOAEL (gözlenen yan etki düzeyi) saptanmamıştır; bu, 800 mg'lık maksimum insan dozunun yaklaşık üçte birine tekabül eder. vücut yüzey alanına göre hesaplanır. Bu hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen terapi, normal olarak bastırılmış sıtma enfeksiyonlarının kötüleşmesine neden oldu. İmatinib, bir bakteri hücre tahlilinde test edildiğinde genotoksik olarak kabul edilmedi laboratuvar ortamında (Ames testi), bir "memeli hücre analizi" ile laboratuvar ortamında (fare lenfoması) ve bir fare mikronükleus testi ile canlılarda. Bir memeli hücre tahlilinde imatinib için pozitif genotoksik etkiler elde edildi laboratuvar ortamında (Çin hamsteri yumurtalığı) metabolik aktivasyon varlığında klastojenite (kromozomal sapma) nedeniyle. Nihai üründe de bulunan hazırlama işleminin iki ara bileşiği, Ames testinde mutajenez için pozitif çıktı ve bunlardan biri fare lenfoması analizinde de pozitifti. Erkek farelerde yapılan bir doğurganlık çalışmasında, çiftleşmeden 70 gün önce uygulanan vücut yüzey alanı temelinde belirlenen, yaklaşık olarak 800 mg'lık maksimum günlük klinik doza karşılık gelen dozlar, testislerin ağırlığı, epididimin ağırlığı ve hareketli sperm yüzdesi 60 mg/kg'a düştü. Bu fenomen, ≤20 mg / kg dozlarında tespit edilmedi. Köpekte ≥30 mg/kg oral dozlarda da spermatogenezde hafif ila orta derecede azalma gözlenmiştir. Doz, dişi farelere 14 gün boyunca, çiftleşmeden önce ve gebeliğin altıncı gününe kadar uygulandığında, çiftleşme veya gebelik sayısı üzerinde herhangi bir etki olmamıştır. 60 mg/kg dozlarında dişi fareler, implantasyon sonrası önemli fetal kayıp ve daha az canlı fetüs sergilemiştir, bu, ≤20 mg/kg dozlarında görülmemiştir. Sıçanlarda oral uygulama ile yapılan doğum öncesi ve sonrası gelişimsel etkileşim çalışmasında, 45 mg/kg/gün grubunda gebeliğin 14. veya 15. gününde kırmızı vajinal akıntı gözlenmiştir. Aynı dozda, ölü doğumların ve doğumdan sonra 0 ve 4. günler arasında ölen deneklerin sayısı arttı. Aynı doz seviyesinde, F1 yavrularında doğumdan son kurbana kadar ortalama vücut ağırlığı azaldı ve sünnet derisi ayırma kriterlerini karşılayan deneklerin sayısı biraz azaldı. F1 neslinin fertilitesi etkilenmezken, 45 mg/kg/gün dozunda rezorpsiyon sayısında artış ve canlı fetüs sayısında azalma kaydedildi. Hem anneler hem de F1 nesli için, gözlenmeyen etki düzeyi (NOEL) 15 mg/kg/gün (insanlarda maksimum 800 mg dozunun dörtte biri) olmuştur. İmatinib, vücut yüzey alanı ile belirlendiği üzere, maksimum klinik doz olan 800 mg/gün'e yaklaşık olarak eşdeğer olan ≥100 mg/kg dozlarda organogenez sırasında uygulandığında farelerde teratojenikti. frontal kemikler ve parietal kemiklerin yokluğu Bu etkiler ≤30 mg/kg dozlarında gözlenmemiştir. Jüvenil sıçanlarda yapılan bir gelişimsel toksikoloji çalışmasında (doğumdan sonraki 10. günden 70. güne kadar), yetişkin sıçanlarda bilinen hedef organlara kıyasla yeni hedef organ tanımlanmamıştır. Jüvenil hayvan toksikolojisi çalışmasında, önerilen maksimum doz olan 340 mg/m2'de ortalama pediatrik maruziyetin yaklaşık 0,3-2 katı oranında büyüme, vajinal açılmada gecikme ve sünnet derisinin ayrılması üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Ek olarak, yavru hayvanlarda (sütten kesme civarında) önerilen maksimum doz olan 340 mg/m2'de ortalama pediyatrik maruziyetin yaklaşık 2 katında ölüm gözlenmiştir. 15, 30 ve 60 mg/kg/gün imatinib dozlarıyla tedavi edilen sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması, 60 mg/kg/gün ile tedavi edilen erkeklerin ve ≥30 dozlarla tedavi edilen dişilerin ömründe istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir. mg / kg / gün. Kadavraların histopatolojik incelemesi, kardiyomiyopati (her iki cinsiyette), kronik ilerleyici nefropati (kadınlar) ve ana ölüm veya fedakarlık nedenleri olarak prepusyal bezin papillomunu ortaya çıkardı.Neoplastik değişiklikler için hedef organlar böbreklerdi. , idrar kesesi, üretra, preputial ve klitoral bezler, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve midenin glandüler olmayan kısmı. Prepisyum ve klitoral bezlerin papillomları/karsinomları, 30 mg/kg/gün'den sonraki dozlarda gözlenmiştir ve bu, günlük insan maruziyetinin sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün (günde yaklaşık 0.5 veya 0.3 katını temsil eder). EAA) ve çocuklarda 340 mg/m2/gün dozunda günlük maruziyetin 0.4 katı (EAA'ya göre).Gözlenen etki düzeyi (NOEL) 15 mg/kg/gün idi.Renal adenom/karsinom, mesane papillomu ve üretra, ince bağırsak adenokarsinomları, parotis bezlerinin adenomları, adrenal bezlerin medüller kısmının iyi huylu ve kötü huylu tümörleri ve midenin glandüler olmayan kısmının papillomları / karsinomları 60 mg / kg / gün gözlenmiştir. günlük insan maruziyetinin sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün (EAA'ya göre) yaklaşık 1.7 veya 1 katını ve çocuklarda 340 mg/m2/gün (EAA'ya göre) günlük maruziyetin 1.2 katını temsil eder. gözlenen hiçbir etki (NOEL) 30 mg/kg/gün olmuştur. İnsanlar için, sıçan karsinogenez çalışmasında bu bulguların mekanizması ve ilgisi henüz açıklanmamıştır. Önceki klinik öncesi çalışmalarda tanımlanmayan neoplastik olmayan lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organları ve dişleri içerir. En dikkate değer değişiklikler, bazı hayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi ve genişlemeyi içeriyordu. Aktif madde imatinib, tortu organizmaları için çevresel bir risk gösterir. Kapsül içeriği: Mikrokristalin selüloz krospovidon Magnezyum stearat Kolloidal silika, susuz Kapsül kabuğu: Jelatin Kırmızı demir oksit (E172) Sarı demir oksit (E172) Titanyum dioksit (E171) Baskı mürekkebi: Kırmızı demir oksit (E172) gomalak İlgili değil. 2 yıl 30°C'nin üzerinde saklamayın. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. PVC / alüminyum blister 24, 48, 96, 120 ve 180 kapsüllük paketler. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir. Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır. Novartis Europharm Limited Frimley İş Parkı Camberley GU16 7SR Birleşik Krallık AB / 1/01/198 / 002-006 035372022 035372034 035372046 035372059 035372061 İlk izin tarihi: 07 Kasım 2001 En son yenileme tarihi: 07 Kasım 2006 DCCE Ocak 2016
Doz aşımı: Çok fazla GLIVEC aldıysanız ne yapmalısınız?
Yan Etkiler Glivec'in yan etkileri nelerdir?
Son Kullanma ve Saklama
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler. 01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
03.0 FARMASÖTİK FORM
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
HES/CEL (100 mg başlangıç dozu) ANC 1. MNS ≥ 1,5 x 109 / L ve trombositler ≥ 75 x 109 / L olana kadar GLIVEC'i durdurun. 2. GLIVEC ile tedaviye önceki dozda devam edin (örn. ciddi advers reaksiyondan önce). Kronik faz KML, MDS/MPD ve GIST (başlangıç dozu 400 mg) HES/CEL (doz 400 mg) ANC 1. MNS ≥1,5 x 109 / L ve trombositler ≥75 x 109 / L olana kadar GLIVEC'i durdurun. 2. GLIVEC ile tedaviye önceki dozda devam edin (örn. ciddi advers reaksiyondan önce). 3. ANC'nin tekrarı halinde Pediatrik kronik faz KML (doz 340 mg/m2) ANC 1. MNS ≥1,5 x 109 / L ve trombositler ≥75 x 109 / L olana kadar GLIVEC'i durdurun. 2. GLIVEC ile tedaviye önceki dozda devam edin (örn. ciddi advers reaksiyondan önce). 3. NCA'nın tekrarı halinde 2. Hızlandırılmış faz KML ve patlama krizi ve Ph + ALL (başlangıç dozu 600 mg) aANC 1. Sitopeninin lösemi ile ilişkili olup olmadığını kontrol edin (ilik aspirasyonu veya biyopsi). 2. Sitopeni lösemi ile ilgili değilse, GLIVEC dozunu 400 mg'a düşürün. 3. Sitopeni 2 hafta devam ederse, 300 mg'a daha da azaltın. 4. Sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemi ile ilişkili değilse, MNS ≥1 x 109 / L ve trombositler ≥20 x 109 / L olana kadar GLIVEC'i bırakın, ardından tedaviye 300 mg'da devam edin. Pediatrik hızlandırılmış faz KML ve blast krizi (başlangıç dozu 340 mg/m2) aANC 1. Sitopeninin lösemi ile ilişkili olup olmadığını kontrol edin (kemik iliği aspirasyonu veya biyopsi). 2. Sitopeni lösemi ile ilgili değilse, GLIVEC dozunu 260 mg/m2'ye düşürün. 3. Sitopeni 2 hafta devam ederse, 200 mg/m2'ye daha da azaltın. 4. Sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemi ile ilişkili değilse, MNS ≥1 x 109 / L ve trombositler ≥20 x 109 / L olana kadar GLIVEC'i bırakın, ardından tedaviye 200 mg / m2'de devam edin. DFSP (doz 800 mg) ANC 1. MNS ≥1,5 x 109 / L ve trombositler ≥75 x 109 / L olana kadar GLIVEC'i durdurun. 2. 600 mg GLIVEC ile tedaviye devam edin. 3. ANC'nin tekrarı halinde ANC = mutlak nötrofil sayısı
ağrı en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkar karaciğer fonksiyon bozukluğu Karaciğer fonksiyon analizi Hafif Toplam bilirubin: = 1.5 ULN AST:> ULN (normal veya ULN olabilir) Ilıman Toplam bilirubin:> 1.5-3.0 ULN AST: herhangi
Cidden Toplam bilirubin:> 3-10 ULN AST: herhangi
04.3 Kontrendikasyonlar
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
04.6 Hamilelik ve emzirme
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
04.8 İstenmeyen etkiler
Enfeksiyonlar ve istilalar Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simpleks, nazofarenjit, pnömoni1, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, grip, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenterit, sepsis Nadir: Mantar enfeksiyonu İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) Nadir: Tümör lizis sendromu Bilinmeyen: Tümör kanaması / tümör nekrozu * Bağışıklık sistemi bozuklukları Bilinmeyen: Anafilaktik şok * Kan ve lenf sistemi bozuklukları Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, ateşli nötropeni Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Nadir: hemolitik anemi Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: anoreksiya Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidratasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Nadir: Hiperkalemi, hipomagnezemi Psikolojik bozukluklar Yaygın: Uykusuzluk hastalığı Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Nadir: karışık durum Sinir sistemi bozuklukları Çok yaygın: baş ağrısı 2 Yaygın: Baş dönmesi, parestezi, tat bozuklukları, hipoestezi Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, hafıza bozukluğu, siyatik, huzursuz bacak sendromu, tremor, beyin kanaması Nadir: Artmış kafa içi basıncı, konvülsiyonlar, optik nörit Bilinmeyen: Beyin ödemi * Göz bozuklukları Yaygın: Göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı, konjonktival kanama, konjonktivit, kuru göz, bulanık görme Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbital ödem, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküler ödem Nadir: Katarakt, glokom, papilödem Bilinmeyen: Vitreus kanaması * Kulak ve labirent bozuklukları Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı Kardiyak patolojiler Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği3, pulmoner ödem Nadir: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kalp durması, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, perikardiyal efüzyon Bilinmeyen: Perikardit *, kalp tamponadı * Vasküler bozukluklar 4 Yaygın: Kızarma, kanama Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, ekstremitelerde soğuma, hipotansiyon, Raynaud fenomeni Bilinmeyen: Tromboz / emboli * Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar Yaygın: Dispne, epistaksis, öksürük Yaygın olmayan: Plevral efüzyon5, faringolaringeal ağrı, farenjit Nadir: Plöritik ağrı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner hemoraji Bilinmeyen: Akut solunum yetmezliği10 *, interstisyel akciğer hastalığı * Gastrointestinal bozukluklar Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı 6 Yaygın: Gaz, abdominal distansiyon, gastroözofageal reflü, kabızlık, ağız kuruluğu, gastrit Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülseri, gastrointestinal kanama7, geğirme, melena, özofajit, asit, mide ülseri, hematemez, keilitis, disfaji, pankreatit Nadir: Kolit, ileus, inflamatuar barsak hastalığı Bilinmeyen: İleus / bağırsak tıkanıklığı *, gastrointestinal perforasyon *, divertikülit *, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) * Hepatobiliyer bozukluklar Yaygın: Artan karaciğer enzimleri Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi, hepatit, sarılık Nadir: Karaciğer yetmezliği8, karaciğer nekrozu Deri ve deri altı doku bozuklukları Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit / egzama / döküntü Yaygın: Kaşıntı, yüzde ödem, kuru cilt, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonları Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, morluklar, terleme artışı, ürtiker, ekimoz, morarma eğiliminde artış, hipotrikoz, cilt hipopigmentasyonu, eksfolyatif dermatit, onikoklaz, folikülit, peteşi, sedef hastalığı, purpura, cilt hiperpigmentasyonu, büllöz döküntüler Nadir: Akut ateşli nötrofilik dermatoz (Sweet sendromu), tırnaklarda renk değişikliği, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritema multiforme, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AGEP) Bilinmeyen: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu *, likenoid keratoz *, liken planus *, toksik epidermal nekroliz *, eozinofili ve sistemik semptomlar (DRESS) ile ilaç cilt reaksiyonu * Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji dahil kas-iskelet ağrısı, artralji, kemik ağrısı9 Yaygın: Eklem şişmesi Yaygın olmayan: Eklem ve kas sertliği Nadir: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz / miyopati Bilinmeyen: Avasküler nekroz / kalça nekrozu *, çocuklarda büyüme geriliği * Böbrek ve idrar bozuklukları Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, pollakiüri Bilinmeyen: Kronik böbrek yetmezliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, adet düzensizliği, cinsel disfonksiyon, meme başı ağrısı, meme büyümesi, skrotal ödem Nadir: Hemorajik korpus luteum / hemorajik yumurtalık kisti Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları Çok yaygın: Su tutma ve ödem, yorgunluk Yaygın: Zayıflık, ateş, anasarca, titreme, titreme Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, halsizlik tanı testleri Çok yaygın: Kilo almak Yaygın: Kilo kaybı Yaygın olmayan: Kan kreatinin artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan laktat dehidrogenaz artışı, kan alkalin fosfataz artışı
Nadir: Artan kan amilaz
04.9 Doz aşımı
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
(En iyi yanıt oranları) sayı = 553 sayı = 553 hematolojik yanıt KAYIT n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [%95 GA] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] sitogenetik yanıt Ana yanıt n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [%95 GA] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Tam CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Kısmi CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Moleküler yanıt ** 12 ayda ana yanıt (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% 24 ayda ana yanıt (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
84 ayda ana yanıt (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Çalışma 0110 37 aylık veriler Kronik faz, IFN başarısızlığı (n = 532) 40,5 ayda 0109 verilerini inceleyin Hızlandırılmış faz (n = 235) Çalışma 0102 38 aylık veriler Miyeloid patlama krizi (n = 260) Hastaların yüzdesi (%95 GA) Hematolojik yanıt 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Tam hematolojik yanıt (REC) 95% 42% 8% Lösemi kanıtı yok (NEL) İlgili değil 12% 5% Kronik faza (RFC) dönüş İlgili değil 17% 18% Başlıca sitogenetik yanıt 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Tamamlandı (Onaylandı3) [%95 GA] 53% (43%) [38,6-47,2] 20% (16%) [11,3-21,01] 7% (2%) [0,6-4,4] Kısmi 12% 7% 8% 1 Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar ≥4 hafta sonra onaylanmalıdır): REC Study 0110 [WBC dalak ve karaciğer (yalnızca 0102 ve 0109 için). MO = kemik iliği, SP = periferik kan 2 Sitogenetik yanıt kriterleri: İlgili bir yanıt hem tam hem de kısmi yanıtları birleştirir: tam (%0 P Ph + metafazlar), kısmi (%1-35).
3 İlk kemik iliği incelemesinden sonra en az ayda bir kez yapılan ikinci bir kemik iliği sitogenetik incelemesi ile teyit edilen tam sitogenetik yanıt. ADE10'u inceleyin ön arıtma DEX 10 mg/m2 ağızdan, 1-5. günler; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, 1. gün indüksiyon DEX 10 mg/m2 ağızdan, 6-7, 13-16. günler; VCR 1 mg i.v., 7, 14. günler; DEA 8 mg/m2 i.v. (0,5 saat), 7, 8, 14, 15. günler; CP 500 mg/m2 i.v. (1 saat) 1. gün; Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22-25. günler, 29-32. Konsolidasyon I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 saat), gün 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 ağızdan, 1-20 gün Konsolidasyon II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 saat), 1-5 arası günler; VM & SUP2; 6 60 mg/m2 i.v. (1 saat), gün 1-5 Çalışma AAU02 İndüksiyon (TÜM Ph + yeni) Daunorubisin 30 mg/m2 i.v., 1-3. günler, 15-16; VCR toplam dozu 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22. günler; CP 750 mg/m2 i.v., gün 1, 8; Prednizon 60 mg / m2 ağızdan, 1-7. günler, 15-21; IDA 9 mg/m2 ağızdan, 1-28 gün; MTX 15 mg intratekal, 1, 8, 15, 22. günler; Ara-C 40 mg intratekal, 1, 8, 15, 22. günler; Metilprednizolon 40 mg intratekal, 1, 8, 15, 22. günler Konsolidasyon (TÜM Ph + yeni) Ara-C 1.000 mg / m2 / 12 saat i.v. (3 saat), 1-4. günler; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v. 3-5 gün; MTX 15 mg intratekal, 1. gün; Metilprednizolon 40 mg intratekal, 1. gün ADE04 Çalışması ön arıtma DEX 10 mg/m2 ağızdan, 1-5. günler; CP 200 mg / m2 i.v., 3-5 gün; MTX 15 mg intratekal, 1. gün indüksiyon I DEX 10 mg/m2 ağızdan, 1-5. günler; VCR 2 mg i.v., 6, 13, 20. günler; Daunorubisin 45 mg / m2 i.v., 6-7, 13-14. günler indüksiyon II CP 1 g/m2 i.v. (1 saat), 26, 46. günler; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 saat), 28-31, 35-38, 42-45. günler; 6-MP 60 mg/m2 ağızdan, 26-46. günler konsolidasyon DEX 10 mg/m2 ağızdan, 1-5. günler; Vindesin 3 mg/m2 i.v., 1. gün; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 saat), 1. gün; Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 saat) 4-5 gün; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 saat, q 12 saat), 5. gün AJP01'i inceleyin indüksiyon CP 1.2 g/m2 i.v. (3 saat), 1. gün; Daunorubisin 60 mg/m2 i.v. (1 saat), 1-3 gün; Vinkristin 1.3 mg / m2 i.v., 1, 8, 15, 21. günler; Prednizolon 60 mg/m2/gün ağızdan konsolidasyon Alternatif kemoterapi kursu: yüksek doz MTX kemoterapisi 1 g/m2 i.v. (24 saat), 1. gün ve Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 saat), 2-3 gün, 4 döngü için Bakım onarım VCR 1.3 g/m2 i.v., 1. gün; Prednizolon 60 mg / m2 ağızdan, 1-5. günler Çalışma AUS01 indüksiyon-konsolidasyon Hiper-CVAD dozlama programı: CP 300 mg / m2 i.v. (3 saat, q 12 saat), 1-3 gün; Vinkristin 2 mg i.v., 4. ve 11. günler; Doksorubisin 50 mg/m2 i.v. (24 saat), 4. gün; 1-4 ve 11-14 günlerde DEX 40 mg / gün, MTX 1 g / m2 i.v. (24 saat), 1. gün, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 saat, 12 saat), 2-3 gün (toplam 8 döngü için) Bakım onarım VCR 2 mg i.v. 13 ay boyunca ayda bir; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün Tüm tedavi rejimleri, CNS profilaksisi için steroid verilmesini içerir.
Ara-C: sitarabin; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM & SUP2;6: teniposid; VCR: vincristina; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz Konsolidasyon bloğu 1 (3 hafta) VP-16 (100 mg/m2/gün, IV): 1-5. günler İfosfamid (1.8 gr/m2/gün, IV): 1-5. günler MESNA (360 mg/m2/doz q3h, x 8 doz/gün, IV): 1-5. günler G-CSF (5 mcg / kg, SC): 6-15. günler veya nadir görülen ANC> 1500'e kadar Metotreksat IT (yaşa göre ayarlanmış): 1. gün SADECE Üçlü IT tedavisi (yaşa göre ayarlanmış) : gün 8, 15 Konsolidasyon bloğu 2 (3 hafta) Metotreksat (24 saat boyunca 5 g/m2, IV): 1. gün Leucovorin (36 saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya po q6h x 6 doz) iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (ayarlanmış) yaşa göre): 1. gün ARA-C (3 g / m2 / doz q 12 hx 4, IV): 2. ve 3. günler G-CSF (5 mcg / kg, SC): 4-13 gün veya MNS > 1500'e kadar en düşük sonrası Reindüksiyonun 1. bloğu (3 hafta) VCR (1.5 mg/m2/gün, IV): 1., 8. ve 15. günler DAUN (45 mg/m2/gün bolus, IV): 1. ve 2. gün CPM (250 mg/m2/doz q12h x 4 doz, IV ): 3. ve 4. gün PEG-ASP (2500 IUnits / m2, MI): 4. gün G-CSF (5 mcg / kg, SC): 5-14. günler veya nadir IT üçlü tedavisinden sonra ANC> 1500'e kadar ( yaş- düzeltilmiş): 1. ve 15. günler DEX (6 mg / m2 / gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler Yoğunlaştırmanın 1. bloğu (9 hafta) Metotreksat (5 g/m2 24 saat, IV): 1. ve 15. günler Leucovorin (36 saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya PO q6h x 6 doz) iii: 2, 3, 16. günler, ve 17 Üçlü IT tedavisi (yaşa göre ayarlanmış): 1. ve 22. günler VP-16 (100 mg / m2 / gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg / m2 / gün, IV): 22- MESNA 26. (150 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 mcg/kg, SC): 27-36. günler veya en düşük ARA-C sonrası ANC> 1500'e kadar (3 g/m2, q12h, IV): 43. gün, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): 44. gün Reindüksiyonun 2. bloğu (3 hafta) VCR (1.5 mg/m2/gün, IV): 1., 8. ve 15. günler DAUN (45 mg/m2/gün bolus, IV): 1. ve 2. günler CPM (250 mg/m2/doz q12h x 4 doz, iv) : 3. ve 4. gün PEG-ASP (2500 IUnits / m2, MI): 4. gün G-CSF (5 mcg / kg, SC): 5-14. günler veya nadir IT üçlü tedavisinden sonra ANC> 1500'e kadar (yaşa göre ayarlanmış) ): 1. ve 15. günler DEX (6 mg / m2 / gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler Yoğunlaştırmanın 2. bloğu (9 hafta) Metotreksat (5 g/m2 24 saat, IV): 1. ve 15. günler Leucovorin (36 saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya PO q6h x 6 doz) iii: 2, 3, 16. günler, ve 17 Üçlü IT tedavisi (yaşa göre ayarlanmış): 1. ve 22. günler VP-16 (100 mg / m2 / gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg / m2 / gün, IV): 22- MESNA 26. (150 mg / m2 / gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 mcg / kg, SC): 27-36. günler veya nadir ARA-C sonrası ANC> 1500'e kadar (3 g / m2, q12h, IV): 43. gün, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): 44. gün Bakım (8 haftalık döngü) Döngü 1-4 MTX (5 g/m2 24 saat, IV): 1. gün Leucovorin (36 saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya PO q6h x 6 doz) iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (ayarlanmış) yaşa göre): gün 1, 29 VCR (1.5 mg / m2, IV): 1. gün, 29 DEX (6 mg / m2 / gün PO): 1-5 gün; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / gün, PO): gün 8-28 Metotreksat (20 mg / m2 / hafta, PO): 8, 15, 22 gün VP-16 (100 mg / m2, IV): 29-33 gün CPM (300 mg / m2, IV): 29-33. günler MESNA IV. günler 29-33. G-CSF (5 mcg/kg, SC): 34-43. günler Bakım (8 haftalık döngü) Döngü 5 Kranial ışınlama (sadece blok 5) 12 Gy tanı anında CNS1 ve CNS2 olan tüm hastalar için 8 fraksiyonda 18 Gy VCR tanısında CNS3 olan tüm hastalar için 10 fraksiyonda 18 Gy (1.5 mg / m2 / gün, IV ): 1. gün, 29 DEX (6 mg / m2 / gün, PO): 1-5. günler; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / gün, PO): 11-56. günler (6-MP'yi 6. Döngünün 1. gününde başlayan 6-10. günlerde kranyal ışınlamayı durdurun. İlk gün 6-MP'ye başlayın. kraniyal ışınlamanın tamamlanmasından sonra.) Metotreksat (20 mg / m2 / hafta, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler
Bakım (8 haftalık döngü) Döngü 6-12 VCR (1.5 mg / m2 / gün, IV): 1. gün, 29 DEX (6 mg / m2 / gün, PO): 1-5. günler; 29-33 6-MP (75 mg/m2/gün, PO): gün 1-56 Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): gün 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 En iyi yanıt Tüm dozlar (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Tam cevap 1 Kısmi yanıt 98 Stabil hastalık 23 Hastalık seyri 18 değerlendirilemez 5
Bilinmeyen 2 Risk kriterleri Risk sınıfı hastaların yüzdesi Olay sayısı / Hasta sayısı Genel tehlike oranı (%95 GA) * RFS değerleri (%) 12 ay 24 ay Glivec vs. plasebo glivec ve plasebo glivec ve plasebo NIH Bas 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100'e karşı 98.7 100'e karşı 95.5 Orta düzey 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100'e karşı 94.8 97.8 vs. 89.5 Uzun boylu 44,8 21/140 vs 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94.8 vs. 64.0 80.7 vs. 46.6 AFIP Çok düşük 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100'e karşı 98.1 100'e karşı 93.0 Bas 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100'e karşı 100 97.8 vs. 100 Ilıman 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97.9'a karşı 90.8 97.9'a karşı 73.3
Uzun boylu 29,7 16/84 vs 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98.7 vs. 56.1 79.9 vs. 41.5 12 ay tedavi kolu 36 ay tedavi kolu RFS % (GA) % (GA) 12 ay 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 ay 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 ay 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 ay 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 ay 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) hayatta kalma 36 ay 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 ay 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 ay 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Farmakokinetik özellikler
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
06.2 Uyumsuzluk
06.3 Geçerlilik süresi
06.4 Depolama için özel önlemler
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER
12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ HAKKINDA EK DETAYLI TALİMATLAR