Aktif maddeler: Metotreksat
METHOTREXATE 50 mg enjeksiyonluk çözelti için toz
METHOTREXATE 500 mg enjeksiyonluk çözelti için toz
METHOTREXATE 1 g enjeksiyonluk çözelti için toz
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti
METHOTREXATE 1 g / 10 ml enjeksiyonluk çözelti
METHOTREXATE 5 g / 50 ml enjeksiyonluk çözelti
Paket boyutları için metotreksat prospektüsleri mevcuttur: - METHOTREXATE 50 mg enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 500 mg enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 1 g enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti, METOTREXATE 1 g / 10 ml enjeksiyonluk solüsyon , METHOTREXATE 5 g / 50 ml enjeksiyonluk solüsyon
- METHOTREXATE 2.5 mg tabletler, METHOTREXATE 5 mg enjeksiyonluk çözelti için toz, METHOTREXATE 7.5 mg / ml enjeksiyonluk çözelti, METHOTREXATE 10 mg / 1.33 ml enjeksiyonluk çözelti, METOTREXATE 15 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti, METOTREXATE 20 mg / 2 , 66 Enjeksiyon için ml çözelti.
Metotreksat neden kullanılır? Bu ne için?
FARMAKOTERAPÖTİK KATEGORİ
Antineoplastik.
TEDAVİ ENDİKASYONLARI
Metotreksat, aşağıdaki formların antineoplastik kemoterapi tedavisi için endikedir: meme kanseri, koryokarsinom ve benzeri trofoblastik hastalıklar, akut ve subakut lenfatik ve meningeal lösemi, lenfosarkom, mikozis fungoides.
Klinik araştırmalar, çocukluk lösemisinde yetişkin lösemisine göre çok daha etkili olduğunu göstermiştir.Bazı akut lösemi vakalarında, klinik iyileşme ve birkaç haftadan 2 yıla kadar değişen bir süre boyunca uzun süreli hayatta kalma süresi sağlamıştır.Elde edilen hematolojik tablo Metotreksat uygulamasından sonra kan testleri ve kemik iliği yaymalarından elde edilen sonuçlar, değişken süreler için normalden neredeyse ayırt edilemez hale gelebilir. En iyi etkiler, kemik iliği ve kanda oldukça olgunlaşmamış formların varlığı ile karakterize edilen akut lösemilerde gözlendi. Koryokarsinomda Metotreksat ile elde edilen olumlu sonuçlar bildirilmiştir.
Metotreksat, özellikle osteojenik sarkom, akut lösemi, bronkojenik karsinom, baş ve boyun epidermoid karsinomasının tedavisi için mono veya polikemoterapide endikedir.
Kontrendikasyonlar Metotreksat kullanılmamalıdır
Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir.
Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Neoplastik hastalıkların tedavisinde, yalnızca potansiyel yararları fetüs üzerindeki riskten daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Doğurganlık çağındaki kadınlar, gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Metotreksat ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden herhangi birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. "Özel Uyarılar"). Yayınlanmış literatürden alınan zaman aralıklarına ilişkin öneriler 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir.
Metotreksat insan anne sütünde bulunur. Metotreksat, bebekte ciddi advers reaksiyonlar oluşturma potansiyeli nedeniyle emziren kadınlarda kontrendikedir.
Anne sütündeki en yüksek Metotreksat konsantrasyonlarının plazmaya oranı 0.08:1 idi. Metotreksat formülasyonları ve koruyucu içeren seyrelticiler intratekal uygulama veya Metotreksat'ın yüksek doz tedavisi için kullanılmamalıdır.
Şiddetli böbrek yetmezliği
Kullanım Önlemleri Metotreksat kullanmadan önce bilmeniz gerekenler
Metotreksat, genellikle dozajla ilgili olarak ciddi toksik reaksiyonları indükleme potansiyeline sahiptir.
Metotreksat tedavisi gören hastalar, olası toksik veya yan etkilerin belirti ve semptomlarını mümkün olan en kısa sürede belirlemek ve değerlendirmek için yakından izlenmelidir. Metotreksatın kemoterapide kullanımı için ilaca bağlı hematopoietik fonksiyon üzerindeki olası baskılayıcı etki nedeniyle tedavi öncesi kontrol ve periyodik hematolojik kontroller gereklidir.
Herhangi bir zamanda ve hatta düşük dozlarda aniden ortaya çıkabilir.
Kan hücresi sayımlarında herhangi bir keskin düşüş, ilaç uygulamasının derhal durdurulması ve uygun tedavinin başlatılması gerektiğini gösterir.Kanser ve önceden var olan kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi olan hastalarda, ürün dikkatle ve sadece kesinlikle gerekliyse kullanılmalıdır. Metotreksat esas olarak böbrekler yoluyla atılır.Böbrek yetmezliği olan hastalarda metotreksat tedavisi aşırı dikkatle ve azaltılmış doz rejimlerinde yapılmalıdır, çünkü bozulmuş böbrek fonksiyonu Metotreksatın eliminasyonunu azaltır. Böbrek fonksiyon bozukluğu varlığında metotreksat aşırı dikkatle ve azaltılmış dozda alınmalıdır, çünkü azalmış böbrek fonksiyonu metotreksatın eliminasyonunu geciktirir. Hastanın böbrek fonksiyonu Metotreksat ile tedaviden önce ve tedavi sırasında belirlenmeli, ciddi böbrek yetmezliği bulunursa çok dikkatli olunmalıdır.Bu durumda, doz azaltılmalı veya böbrek fonksiyonu düzelene kadar ilaç askıya alınmalıdır.
Metotreksat hepatotoksisite, karaciğer fibrozu ve siroza neden olur, ancak genellikle uzun süreli kullanımdan sonra.
Karaciğer enzimlerinde akut başlangıçlı artışlar sıklıkla gözlenmiştir; bunlar genellikle geçicidir ve asemptomatiktir ve ayrıca sonraki bir karaciğer hastalığını öngörmemektedir. Uzun süreli kullanımdan sonra, karaciğer biyopsisi sıklıkla histolojik değişiklikler gösterir ve fibroz ve siroz bildirilmiştir; psoriazis popülasyonundaki semptomların veya anormal karaciğer fonksiyon testlerinin öncesinde de olmayabilir.
Periyodik karaciğer biyopsileri genellikle uzun süreli tedavi gören sedef hastaları için önerilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artrit popülasyonunda fibroz veya siroz başlangıcından önce gelebilir.
Metotreksat, hepatit B enfeksiyonunun yeniden etkinleştirilmesine veya hepatit C enfeksiyonunun kötüleşmesine neden olarak bazı durumlarda ölümle sonuçlanmıştır. Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir. Daha önce hepatit B ve C enfeksiyonu olan hastalarda önceden var olan karaciğer hastalığını değerlendirmek için klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır.Bu değerlendirmelere dayanarak, bazı hastalarda Metotreksat tedavisi endike olmayabilir.
Kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı ve kan grubu tayini transfüzyon veya ameliyattan önce yapılmalıdır.
Metotreksat, hastaya tek seferde, 6-7 günlük tedavi için gereken dozdan daha fazla miktarlarda reçete yazmaması gereken hekimin kişisel ve yakın gözetimi altında uygulanmalıdır. Haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. İlk ülserasyon, kanama, diyare veya belirgin depresyon belirtileri ortaya çıktıktan hemen sonra dozlama durdurulmalı veya doz azaltılmalıdır.
Romatoid artritli hastalar, sıklıkla interstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili romatoid artrit akciğer hastalığı geliştirme riski altındadır.
Metotreksat, antikanser ve immünosupresif ilaçların çoğu gibi, belirli deneysel koşullar altında hayvanlarda kanserojen özellikler göstermiştir. Metotreksat sadece antimetabolitler alanında deneyimi olan doktorlar tarafından kullanılmalıdır.
Hastalara metotreksat kullanımının potansiyel riskleri ve yararları (ilk semptomlar ve toksisite belirtileri dahil), gerekirse hemen doktorlarına başvurma ihtiyacı ve tıbbi testler de dahil olmak üzere yakın takip gerekliliği konusunda bilgi verilmelidir. toksisite Üreme kapasitesi üzerindeki etkilerin riskleri, metotreksat ile tedavi edilen hem kadın hem de erkek hastalarla tartışılmalıdır.
Folat eksikliği durumları metotreksatın toksisitesini artırabilir
tolere edilebilirlik
Mide bağırsak sistemi
Dehidratasyonla sonuçlanan kusma, ishal, stomatit meydana gelirse, destekleyici tedavi başlatılmalı ve semptomlar düzelene kadar metotreksat kesilmelidir.
Kan sistemi
Metotreksat hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve/veya trombositopeniye neden olabilir Metotreksat, önceden hematopoetik eksikliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5) En düşük lökosit, nötrofil ve dolaşımdaki trombositlere tipik olarak IV bolus doz uygulamasından 5-13 gün sonra ulaşılır (14-28 gün içinde iyileşme ile) Lökositler ve nötrofiller bazen iki azalma gösterebilir: ilki 4-7 günde ve ikinci en düşük değer 12-21 gün sonra Ateş, enfeksiyon ve çeşitli bölgelerden kanama gibi klinik sekeller meydana gelebilir.Malignitelerin tedavisinde metotreksat sadece potansiyel yararlar şiddetli miyelosupresyon riskinden daha ağır basıyorsa sürdürülmelidir. kan sayımında önemli bir düşüş olması durumunda derhal durdurulur. kan hücrelerinin.
karaciğer sistemi
Metotreksat, akut hepatite ve kronik hepatotoksisiteye (fibrozis ve siroz) neden olur. Kronik toksisite yaşamı tehdit edicidir ve genellikle uzun süreli kullanımdan sonra (genellikle 2 yıl veya daha fazla) ve en az 1.5 gramlık kümülatif kümülatif dozdan sonra ortaya çıkmıştır.Psoriasisli hastalarda yapılan çalışmalarda hepatotoksisite toplam kümülatif dozun ve alkolizm, obezite, diyabet ve yaşlılık ile arttığı görülmektedir. Metotreksat uygulamasından sonra hepatik parametrelerde geçici anormallikler sıklıkla gözlenir ve genellikle tedaviyi değiştirmek için bir neden oluşturmaz. Kalıcı karaciğer anormallikleri ve/veya serum albüminindeki azalmalar ciddi karaciğer toksisitesini gösterebilir.
Sedef hastalığı durumunda, serum albümin ölçümü ve protrombin zamanı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon ve karaciğer hasarı testleri uygulamadan önce tekrar tekrar yapılmalıdır.Karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle fibroz veya siroz gelişimi sırasında normaldir.
Bu lezyonlar ancak biyopsi ile tespit edilebilir. Karaciğer biyopsisi önerilir:
- tedaviye başlamadan önce veya tedaviye başladıktan hemen sonra (2-4 ay);
- 1.5 g kümülatif toplam doza ulaşıldığında;
- 1.0 ila 1.5 g'lık her ek dozdan sonra.
Orta derecede fibroz veya herhangi bir siroz tipi durumunda tedaviyi bırakın. Hafif fibrozis için biyopsinin genellikle 6 ay sonra tekrarlanması önerilir. Yağlı karaciğer ve düşük dereceli portal inflamasyon gibi daha hafif histolojik değişiklikler tedaviye başlamadan önce nispeten yaygındır. Bu küçük değişiklikler genellikle metotreksat tedavisinin kesilmesi veya reçete edilmemesi için bir neden teşkil etmese de, ilaç dikkatli kullanılmalıdır.
Romatoid artritte, hastanın ilk metotreksat uygulaması sırasındaki yaşı ve tedavi süresi hepatotoksisite için risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artrit popülasyonunda fibroz veya siroz başlangıcından önce gelebilir. Metotreksat ile tedavi edilen romatoid artritli hastalarda karaciğer fonksiyon testleri başlangıçta ve 4-8 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.
Aşırı alkol tüketimi öyküsü olan hastalarda tedaviden önce karaciğer biyopsisi yapılmalıdır; Kalıcı olarak anormal karaciğer fonksiyon testleri veya kronik hepatit tip B veya C'nin temel değerleri. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri durumunda veya serum albümin seviyelerinin normal değerlerin altına düşmesi durumunda tedavi sırasında bir karaciğer biyopsisi yapılmalıdır ("" iyi kontrol edilen bir "romatoid artrit bağlamında).
Karaciğer biyopsi sonuçları hafif değişiklikler gösteriyorsa (Roenigk skalası I, II, IIIa), yukarıdaki önerilere göre hasta izlenerek Metotreksat tedavisine devam edilebilir. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gösteren ve karaciğer biyopsisi yaptırmayı reddeden tüm hastalarda ve karaciğer biyopsisinde orta ila şiddetli değişiklikler gösteren tüm hastalarda (Roenigk IIIb ölçeği veya IV) metotreksat tedavisi kesilmelidir.
immünolojik durumlar
Metotreksat, aktif enfeksiyonların varlığında çok dikkatli kullanılmalıdır ve genellikle açık veya laboratuvarda kanıtlanan immün yetmezlik sendromları olan hastalarda kontrendikedir.
bağışıklama
Metotreksat tedavisi sırasında aşılar daha az immünojenik olabilir. Canlı virüs aşıları ile bağışıklama genellikle tavsiye edilmez Metotreksat alan hastalarda çiçek hastalığı virüsü bağışıklamasının ardından yayılmış aşı enfeksiyonu raporları vardır.
Enfeksiyonlar
Pnömoni oluşabilir (bazı durumlarda solunum yetmezliğine yol açabilir). Metotreksat tedavisi ile hayatı tehdit eden fırsatçı enfeksiyonlar, özellikle Pneumocystis carinii pnömonisi ortaya çıkabilir. Bir hasta pulmoner semptomlarla başvurduğunda, Penumocystis carinii pnömonisi olasılığı her zaman düşünülmelidir.
Gergin sistem
Kraniospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat uygulamasını takiben lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Akut lenfoblastik lösemili pediyatrik hastalarda, intravenöz olarak uygulanan orta dozlarda (1 g / m2) metotreksat ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, sıklıkla fokal veya jeneralize nöbetler olarak ortaya çıkan şiddetli nörotoksisite, beklenmedik şekilde artan bir sıklıkta bildirilmiştir.Semptomatik hastalarda tanısal görüntüleme yöntemlerinin kullanıldığı çalışmalarda yaygın olarak mikroanjiyopatik lökoensefalopati ve/veya kalsifikasyonlar gözlenmiştir. Kronik lökoensefalopati, kafatasına ışınlama yapılmasa bile, kalsiyum folinat kurtarma ile tekrar tekrar yüksek doz metotreksat alan hastalarda da bildirilmiştir. Oral metotreksat alan hastalarda lökoensefalopati vakaları da olmuştur. Metotreksatın geri çekilmesi her zaman tam iyileşmeye yol açmaz.
Yüksek doz rejimlerle tedavi edilen hastalarda geçici bir akut nörolojik sendrom gözlenmiştir. Bu nörolojik sendromun belirtileri arasında davranışsal anormallikler, geçici körlük dahil olmak üzere fokal duyusal-motor belirtiler ve anormal refleksler yer alabilir. Kesin nedeni bilinmiyor. Metotreksatın intratekal kullanımından sonra, merkezi sinir sisteminde oluşabilecek toksisite şu şekilde sınıflandırılabilir: baş ağrısı, sırt ağrısı, boyun sertliği ve ateş gibi semptomlarla kendini gösteren akut kimyasal araknoidit; bir veya daha fazla spinal sinir kökü tutulumu, örneğin konfüzyon, irritabilite, uyuşukluk, ataksi, demans, nöbetler ve koma ile kendini gösteren kronik lökoensefalopati Merkezi sinir sistemi ilerleyici ve hatta ölümcül olabilir. lökoensefalopati insidansını arttırır Metotreksatın intratekal uygulamasını takiben nörotoksisite belirtileri (meningeal irritasyon, kalıcı veya geçici parezi, ensefalopati) izlenmelidir.
Metotreksatın intratekal ve intravenöz uygulaması, ölümcül bir sonuçla akut ensefalite ve akut ensefalopatiye neden olabilir.
İntratekal Metotreksat uygulaması ile beyin herniasyonu gelişen periventriküler merkezi sinir sistemi lenfomalı hastaların raporları vardır.
Baş ağrısından felce, koma ve felç benzeri epizodlara kadar değişen şiddetli nörolojik advers reaksiyon vakaları, esas olarak sitarabin ile Methotrexate alan genç insanlar ve ergenlerde bildirilmiştir.
Solunum sistemi
Kuru ve kuru olmayan öksürük, ateş, öksürük, göğüs ağrısı, dispne, hipoksemi ve göğüs röntgeni sızıntısı veya metotreksat ile tedavi sırasında ortaya çıkan spesifik olmayan pnömoni gibi pulmoner belirti ve semptomlar, potansiyel olarak zararlı yaralanmalara işaret edebilir ve tedavinin kesilmesini gerektirebilir ve dikkatli izleme Herhangi bir dozda akciğer lezyonları oluşabilir Enfeksiyon (pnömoni dahil) ekarte edilmelidir.
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
İdrar sistemi
Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine yol açabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yeterli hidrasyon, idrarın alkalinizasyonu, metotreksata dozu ve böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi dahil olmak üzere böbrek fonksiyonuna aşırı dikkat gösterilmesi tavsiye edilir.
Mümkünse proton pompası inhibitörlerinin (PPI'ler) ve yüksek doz metotreksatın birlikte kullanımından kaçınılmalı ve böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Deri
Tek veya çoklu Methotrexate dozlarını takiben Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve eritema multiforme gibi ciddi, bazen ölümcül cilt reaksiyonları bildirilmiştir.
Metotreksatın oral, intramüsküler, intravenöz veya intratekal uygulamasından sonraki birkaç gün içinde reaksiyonlar meydana geldi. Tedavinin kesilmesiyle iyileşme bildirildi
Laboratuvar testleri
Genel
Metotreksat tedavisi gören hastalar, herhangi bir toksik etkiyi hemen saptamak için dikkatle izlenmelidir.
Metotreksat tedavisi görecek veya tedavi görecek hastaların uygun klinik değerlendirmesi için aşağıdaki laboratuvar testleri yapılmalıdır: trombosit sayımı ile tam kan sayımı, hematokrit, idrar tahlili, böbrek fonksiyon testi ve karaciğer fonksiyon testi, "Hepatit B ve hepatit C enfeksiyonu. Göğüs Röntgen de çekilmelidir.Bu testlerin amacı, herhangi bir işlev bozukluğunun varlığını belirlemektir ve tedavi öncesinde, sırasında ve sonunda yapılması gerekir.Daha sık izleme, hastalığın başlangıcında da endike olabilir. tedavide veya dozaj değiştirildiğinde veya Metotreksat'ın kanda yüksek düzeylerde yüksek risk (örn. dehidratasyon) olduğu dönemlerde. Tedavinin ilk ayı boyunca günlük olarak ve sonrasında haftada 3 kez tam kan sayımı yapılmalıdır.Uzun süreli veya yüksek doz tedavi sırasında karaciğer biyopsisi veya kemik iliği biyopsisi yararlı veya önemli olabilir.
Pulmoner fonksiyon testi
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
Metotreksat serum seviyeleri
Metotreksatın serum seviyelerinin izlenmesi, toksisitesini ve mortalitesini önemli ölçüde azaltabilir. Aşağıdaki koşullara sahip hastalar, yüksek veya uzun süreli Metotreksat düzeyleri geliştirmeye yatkındır ve periyodik düzey izlemeden yarar sağlar: plevral efüzyon, asit, gastrointestinal sistem tıkanıklığı, önceki sisplatin tedavisi, dehidratasyon, asidüri, bozulmuş böbrek fonksiyonu.
Bu özelliklerin yokluğunda bazı hastalarda Metotreksat klerensi uzayabilir. Kalsiyum folinat kurtarma 42-48 saatten fazla ertelenirse Metotreksatın toksisitesi geri döndürülemez olabileceğinden, hastaların 48 saat içinde tanımlanması önemlidir.
Metotreksat konsantrasyonlarını izleme yöntemi merkezden merkeze değişir.
Metotreksat konsantrasyonlarının izlenmesi, 24, 48 veya 72 saatte Metotreksat düzeylerinin belirlenmesini ve Metotreksat konsantrasyonlarındaki azalma hızının değerlendirilmesini (veya kalsiyum folinat ile kurtarmaya ne kadar devam edileceğinin belirlenmesini) içermelidir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Metotreksatın etkisini değiştirebilir?
Yakın zamanda başka ilaçlar aldıysanız, hatta reçetesiz bile olsa, doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Salisilatlar, bazı sülfonamidler, para-amino-benzoik asit (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetrasiklinler ve kloramfenikol, Metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasının yerini alabilir. salisilatlar, fenilbutazon, fenitoin ve sülfonamidler gibi plazma proteinlerine ve penisilinler, tetrasiklin, pristinamisin, probenesid ve kloramfenikol gibi bazı antibiyotiklere
Metotreksat, glomerüler filtrasyon, aktif tübüler sekresyon ve pasif tübüler reabsorbsiyondan sonra renal atılımla değişmeden elimine edildiğinden, herhangi bir nefrotoksik ilaç Methotrexate'in renal atılımını azaltabilir, bu nedenle Methotrexate ile tedavi sırasında bu ilaçların uygulanmaması iyi bir uygulamadır. Metotreksatın renal tübüler taşınması probenesid tarafından azaltılır, bu ilaçla metotreksatın kullanımı dikkatle izlenmelidir. Fenilbutazon, Metotreksat ile kombinasyon halinde bazı durumlarda ateş ve cilt ülserasyonu, kemik iliği depresyonu ve septisemide ölüm ile toksisiteye neden olmuştur. Bu etkinin mekanizması üç katlıdır: Metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasından yer değiştirmesi, renal tübüler sekresyonun inhibisyonu ve kemik iliği depresyonu. Ayrıca, fenilbutazon ayrıca Metotreksat birikmesine yol açabilen böbrek hasarına neden oluyor gibi görünmektedir.
Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), osteosarkom tedavisinde kullanılanlar gibi yüksek doz Metotreksat rejimlerinden önce veya bunlarla kombinasyon halinde verilmemelidir.NSAİİ'lerin yüksek doz ile birlikte uygulanması bildirilmiştir. Metotreksat tedavisi zamanla şiddetli hematolojik ve gastrointestinal toksisite nedeniyle ölüme neden olacak şekilde Metotreksat serum seviyelerini arttırır ve uzatır (bkz. "ÖZEL UYARILAR") NSAID'lerin ve salisilatların bir hayvan modelinde metotreksatın tübüler sekresyonunu azalttığı ve bunu güçlendirebileceği bildirilmiştir. metotreksatemiyi artırarak toksisite Bu nedenle, NSAID'lerin veya salisilatların daha düşük dozlarda Metotreksat ile birlikte uygulanması durumunda dikkatli olunmalıdır (bkz. "ÖZEL UYARILAR").
Potansiyel olarak nefrotoksik kemoterapötik ajanlarla (örn. sisplatin) kombinasyon halinde uygulandığında, yüksek doz metotreksatın neden olduğu nefrotoksisitede bir artış gözlenmiştir. Metotreksat, leflunomid ile kombinasyon halinde pansitopeni riskini artırabilir.
Osteosarkomlu hastaları tedavi ederken, yüksek dozlarda Metotreksat, potansiyel olarak nefrotoksik bir kemoterapötik ajan (örn. sisplatin) ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Yüksek doz metotreksat, potansiyel olarak nefrotoksik kemoterapötik ajanlarla (örn. sisplatin) kombinasyon halinde uygulandığında, artan nefrotoksisite gözlemlenebilir. Sisplatin, metotreksat klirensini azaltır. Tetrasiklinler, kloramfenikol ve geniş spektrumlu gastrointestinal (emilmeyen) antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, Metotreksatın bağırsak emilimini azaltabilir veya bağırsak florasını inhibe ederek ve ilacın bakteriler tarafından metabolizmasını baskılayarak enterohepatik dolaşıma müdahale edebilir.
Penisilinler ve sülfonamidler Metotreksatın renal klerensini azaltabilir; Hem düşük hem de yüksek dozlarda, hematolojik ve gastrointestinal toksisite ile birlikte artan Metotreksat serum konsantrasyonları gözlenmiştir. Bu nedenle, metotreksatın penisilinlerle kullanımı yakından izlenmelidir.Metotreksatın diğer hepatotoksik ajanlarla birlikte uygulanmasına bağlı olarak artan hepatotoksisite potansiyeli değerlendirilmemiştir.Ancak bu gibi durumlarda hepatotoksisite bildirilmiştir.
Bu nedenle, diğer potansiyel hepatotoksik ilaçları (örn. leflunomid, azatioprin, retinoidler, sülfasalazin) alan Metotreksat hastaları, olası bir hepatotoksisite riski açısından yakından izlenmelidir.
Trimetoprim / sülfametoksazolün, nadiren tübüler sekresyon ve/veya ilave bir antifolik etki nedeniyle Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda kemik iliği baskılanmasını arttırdığı bildirilmiştir.
Antiprotozoal pirimetaminin eşzamanlı kullanımı, kümülatif bir antifolik etki nedeniyle metotreksatın toksik etkilerini artırabilir.
Metotreksat, merkaptopürinlerin plazma seviyelerini arttırır. Metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu bu nedenle doz ayarlaması gerektirebilir.
Folik asit veya türevleri içeren vitamin preparatları, sistemik olarak uygulanan metotreksata yanıtı azaltabilir, ancak folat eksikliği durumları metotreksatın toksisitesini artırabilir. Yüksek dozlarda lökovorin intratekal olarak uygulanan metotreksatın etkinliğini azaltabilir.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
İntravenöz sitarabin ile intratekal olarak uygulanan metotreksat, baş ağrısı, felç, koma ve felç benzeri ataklar dahil ciddi nörolojik advers reaksiyon riskini artırabilir (bkz. "KULLANIM ÖNLEMLERİ").
Konsantre eritrositler (Paketlenmiş Kırmızı Kan Hücreleri)
Konsantre kırmızı kan hücreleri ve metotreksat birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. 24 saatlik metotreksat infüzyonu ve ardından transfüzyon alan hastalar, muhtemelen uzun süreli ve yüksek serum metotreksat konsantrasyonlarından kaynaklanan artan toksisite yaşadı.
Psoralen ve UVA radyasyon tedavisi (PUVA)
Metotreksat artı PUVA tedavisi (ksantotoksin ve ultraviyole radyasyon) ile kombinasyon tedavisi gören sedef hastalığı veya mikoz fungoidleri (kutanöz T hücreli lenfoma) olan bazı hastalarda cilt kanseri bildirilmiştir.
Protonlar Inhibitörleri pompalar
Proton pompası inhibitörlerinin (PPI'ler) ve metotreksatın birlikte uygulanması metotreksatın klirensini azaltabilir ve metotreksat toksisitesinin klinik belirti ve semptomları ile birlikte plazma metotreksatın yükselmesine neden olabilir. Mümkünse, PPI ve yüksek doz metotreksatın birlikte kullanımından kaçınılmalı ve böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
nitröz oksit anestezisi
Anestezik olarak kullanılan nitröz oksit, metotreksatın folat metabolizması üzerindeki etkisini güçlendirerek ciddi ve öngörülemeyen stomatit ve miyelosupresyona neden olur. Bu etki, bir kurtarma olarak folik asit kullanılarak azaltılabilir Metotreksat, teofilin klirensini azaltabilir; Metotreksat ile birlikte uygulandığında teofilin seviyeleri izlenmelidir.
diüretikler
Triamteren ve metotreksatın birlikte uygulanmasıyla miyelosupresyon ve azalmış folat seviyeleri bildirilmiştir.
amiodaron
Sedef hastalığına bağlı ülseratif deri lezyonları için metotreksat tedavisi alan hastalara amiodaron uygulanması.
L-asparaginaz
L-asparaginaz uygulamasının metotreksatın etkisini antagonize ettiği bildirilmiştir.
siprofloksasin
Siprofloksasin renal tübüllere taşınmayı azaltır; Bu ilaçla metotreksat kullanımı yakından izlenmelidir.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Dozun hesaplanmasına özel dikkat gösterilmelidir.
Şiddetli toksik reaksiyon (ölümcül olabilen) olasılığı nedeniyle, metotreksat sadece yaşamı tehdit eden neoplastik hastalıklarda kullanılmalıdır. Neoplazma tedavisinde metotreksat kullanımı ile ölüm vakaları bildirilmiştir.Ciddi toksik reaksiyon olasılığı nedeniyle hasta, doktor tarafından riskler konusunda bilgilendirilmeli ve sürekli tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.
Malignitelerin tedavisinde Metotreksat kullanımına bağlı ölüm raporları vardır.Osteosarkom tedavisinde önerilen yüksek doz Metotreksat kullanımı özel dikkat gerektirir.Diğer maligniteler için yüksek doz rejimleri deneysel olarak kabul edilir ve tedavi edici değildir. Metotreksat formülasyonları ve koruyucu içeren seyrelticiler intratekal uygulama veya yüksek doz Metotreksat tedavisi için kullanılmamalıdır.
Metotreksat hepatotoksisite, karaciğer fibrozu ve siroza neden olur, ancak genellikle uzun süreli kullanımdan sonra. Karaciğer enzimlerinde akut başlangıçlı artışlar sıklıkla gözlenmiştir; bunlar genellikle geçicidir ve asemptomatiktir ve ayrıca sonraki bir karaciğer hastalığını öngörmemektedir. Uzun süreli kullanımdan sonra karaciğer biyopsisi sıklıkla histolojik değişiklikler gösterir ve fibroz ve siroz bildirilmiştir.
Metotreksat, hepatit B enfeksiyonunun yeniden etkinleştirilmesine veya hepatit C enfeksiyonunun kötüleşmesine neden olarak bazı durumlarda ölümle sonuçlanmıştır. Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra bazı hepatit B reaktivasyonu vakaları meydana gelmiştir.Daha önce hepatit B ve C enfeksiyonu olan hastalarda önceden var olan karaciğer hastalığını değerlendirmek için klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır.Bu değerlendirmelere dayanarak, aşağıdaki durumlarda Metotreksat ile tedavi endike olmayabilir. bazı hastalar.
Metotreksat, absorpsiyondan sonra kısmen serum albüminine bağlanır ve salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoin ve tetrasiklinler, kloramfenikol ve para asit gibi çeşitli antibakteriyel ajanlar gibi bazı ilaçların neden olduğu yer değiştirmeyi takiben toksisitesi artabilir. . Bu ilaçlar, özellikle antibakteriyel, hipoglisemik veya diüretik olsun, salisilatlar ve sülfonamidler, bu klinik verilerin önemi ve önemi ortaya çıkana kadar Metotreksat ile birlikte uygulanmamalıdır. tam nötralizasyon.
Metotreksatın üçüncü boşluktan eliminasyonu (örneğin plevral efüzyon veya asit) yavaş gerçekleşir, bu da terminal plazma yarı ömrünün uzamasına ve beklenmeyen toksisiteye neden olur. Üçüncü boşlukta belirgin sıvı birikimi olan hastalarda, Metotreksat ile tedaviden önce efüzyonun aspire edilmesi ve plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Metotreksat, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, güçsüzlük varlığında ve çok genç veya çok yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. İshal ve ülseratif stomatit, tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyonu takiben ölüm meydana gelebilir.
Metotreksat, mevcut enfeksiyonların varlığında aşırı dikkatle kullanılmalıdır ve genellikle açık veya laboratuvar kanıtlı immün yetmezlik sendromu olan hastalarda kontrendikedir.
Tedavi sırasında şiddetli lökopeni meydana gelirse, bakteriyel bir enfeksiyon meydana gelebilir; bu durumda ilacın kullanımına son verilmesi ve yeterli antibiyotik tedavisine başlanması tavsiye edilir. Kemik iliği aktivitesinin şiddetli depresyonunda kan veya trombosit transfüzyonu gereklidir.
Düşük doz Metotreksat alan hastalarda, Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra gerileyebilen ve bu nedenle sitotoksik tedavi gerektirmeyen malign lenfomalar oluşabilir. Önce Metotreksat'ı bırakın ve lenfoma gerilemiyorsa uygun tedaviyi başlatın.
Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, Metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda bir "tümör lizis sendromunu" indükleyebilir. Uygun destekleyici ve farmakolojik önlemler bu komplikasyonu önleyebilir veya hafifletebilir.
Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ve NSAID'lerin birlikte uygulanmasıyla, kemik iliği aktivitesinin beklenmedik şekilde şiddetli (bazen ölümcül) baskılanması, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir.
Akut veya kronik interstisyel pnömoni ve plevral efüzyon dahil olmak üzere metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir; düşük dozlarda bildirilmiştir. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değildir ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir.
Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan öksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatli muayeneyi gerektirebilir.
Metotreksatın immünosupresif bir etki gösterdiği bulunmuştur; bu etki, bir hastada immünolojik yanıtın önemli veya gerekli olabileceği durumlarda ilacın kullanımı değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.
Metotreksat tedavisi ile hayatı tehdit eden fırsatçı enfeksiyonlar, özellikle Pneumocystis carinii pnömonisi ortaya çıkabilir. Bir hasta pulmoner semptomlarla başvurduğunda, Penumocystis carinii pnömonisi olasılığı her zaman düşünülmelidir. Yüksek doz Metotreksat tedavisi sırasında, 24 saat içinde en az 2 litre diürez ve idrar pH'ının 6,5'ten az olmamasının esas olduğu akılda tutulmalıdır.
Metotreksat şiddetli hematopoietik doku depresyonuna neden olabilir ve kemik iliği bozukluğu olan ve önceden veya eş zamanlı geniş alan radyoterapisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Metotreksat tedavisi gören tüm hastalar dikkatle izlenmeli ve aşağıdaki semptomların toksisitesinin belirtileri olduğuna dikkat edilmelidir: stomatit dahil gastrointestinal ülserasyon ve kanama, esas olarak beyaz seri elementlerini etkileyen kemik iliği depresyonu ve alopesi. Genellikle her bireyde toksisite doğrudan dozla ilişkilidir.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
Metotreksat, aynı infüzyonda başka ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.
Sodyum içeren tıbbi ürün, bu nedenle, düşük sodyum diyeti izlemesi gereken kişiler için uygun değildir.
Hamilelik, emzirme ve doğurganlık
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Doğurganlık
Metotreksatın insanlarda, tedavinin kesilmesi sırasında ve kısa bir süre sonra doğurganlığın bozulmasına, oligospermiye ve menstrüel işlev bozukluğuna neden olduğu bildirilmiştir.
Gebelik
Üreme etkilerinin riskleri metotreksat alan her iki cinsiyetteki hastalarla tartışılmalıdır.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir. Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Neoplastik hastalıkların tedavisinde, yalnızca potansiyel yararları fetusun riskinden daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Doğurganlık çağındaki kadınlar, gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Metotreksat ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. "Kontrendikasyonlar"). Yayınlanmış literatürden alınan zaman aralıklarına ilişkin öneriler 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir.
Besleme zamanı
Metotreksat insan anne sütünde bulunur. Metotreksat, bebekte ciddi advers reaksiyonlar oluşturma potansiyeli nedeniyle emziren kadınlarda kontrendikedir.
Anne sütündeki en yüksek Metotreksat konsantrasyonlarının plazmaya oranı 0.08:1 idi.
İlacın emzirme döneminde verilmesi gerekiyorsa, tedaviye başlamadan önce durdurulmalıdır.
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
"İstenmeyen etkiler" bölümünde bahsedilen baş dönmesi ve yorgunluk gibi bazı etkiler araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.
Yaşlı hastalarda kullanım
Özellikle yaşlı hastalarda haftalık alım yerine hatalı günlük alım nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Hastalara, romatoid artrit ve sedef hastalığı için önerilen dozun haftalık olarak alınması gerektiği vurgulanmalıdır ("Kullanım Önlemleri" bölümüne bakınız).
Yaşlı hastalarda bozulmuş karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve azalmış folat rezervleri nedeniyle, azaltılmış dozlar düşünülmeli ve bu hastalar en erken toksisite belirtileri için yakından izlenmelidir.
Pediatrik hastalarda kullanım
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik yalnızca antikanser kemoterapisi ve poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit için belirlenmiştir.
Jüvenil idiyopatik artritli çocuklarda ve adolesanlarda (yani 2 ila 16 yaş arası hastalarda) metotreksat kullanımını değerlendiren yayınlanmış klinik çalışmalar, romatoid artritli erişkinlerde gözlenenle karşılaştırılabilir bir güvenlik göstermiştir.
İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle (özellikle gençlerde) aşırı doz oluşmuştur. Dozun hesaplanmasına özellikle dikkat edilmelidir ("Kullanım Önlemleri" bölümüne bakınız).
Sodyum içeren tıbbi ürün, bu nedenle, düşük sodyum diyeti izlemesi gereken kişiler için uygun değildir.
Benzil alkol koruyucu, pediatrik hastalarda "soluk çekme sendromu" ve ölüm dahil olmak üzere ciddi yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Semptomlar şiddetli agonal solunum başlangıcı, hipotansiyon, bradikardi ve kardiyovasküler çöküşü içerir. Bu ürünün normal terapötik dozları genellikle "gasping sendromu" ile bağlantılı olarak bildirilenlerden önemli ölçüde daha düşük miktarlarda benzil alkol salmasına rağmen, toksisitenin meydana gelebileceği minimum benzil alkol miktarı bilinmemektedir. Benzil alkol toksisitesi riski, uygulanan miktara ve karaciğerin kimyasalları ortadan kaldırma yeteneğine bağlıdır. Prematüre ve düşük ağırlıklı bebekler toksisite geliştirmeye daha yatkın olabilir.
İntravenöz metotreksat (1 g / m2) ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemili pediyatrik hastalarda sıklıkla jeneralize veya fokal nöbetler şeklinde kendini gösteren şiddetli nörotoksisite bildirilmiştir.
Dozaj ve kullanım yöntemi Metotreksat nasıl kullanılır: Dozaj
Kullanılan dozaj rejimleri, bir araştırmacıdan diğerine ve hastalığın doğasına ve ciddiyetine göre önemli ölçüde değişmektedir.En son literatür ve doktorun deneyimi, dozaj seçimini ve tedavi süresini etkileyebilecek bazı faktörleri temsil etmektedir.
Birkaç yıldır ve bazı neoplastik formlar için, kalsiyum folinat "kurtarma" ile birleştirilmiş yüksek doz Metotreksat iyi sonuçlarla kullanılmıştır. Ancak, osteosarkom dışındaki neoplastik hastalıkların tedavisinde yüksek doz rejimlerinin kullanımının deneysel bir aşamada düşünülmesi gerektiği ve bu yaklaşımın terapötik bir avantajının belirlenmediği akılda tutulmalıdır. Yüksek dozlar sadece kalifiye doktorlar tarafından ve hastane ortamında (tercihen kanser servislerinde) kullanılmalıdır.
Yüksek doz Metotreksat tedavisinde kalsiyum folinat ile "Kurtarma".
En son edinimlere göre, Metotreksatın terapötik indeksini iyileştirmek için, sıralı bir antidotik tedavide kalsiyum folinat kullanılır ("kalsiyum folinat ile "kurtarma").Yüksek doz Metotreksat kullanımını ve kalsiyum folinat ile "kurtarmayı" sağlayan terapötik şemaları benimseyerek, aynı zamanda toksisitede önemli artışlar kaydetmeden tümör formlarını daha iyi kontrol etmek aslında mümkündür. kalsiyum folinatın rekabet için antidotizmaya karşılık gelen ilk aşamada parenteral olarak, esas olarak biyokimyasal-metabolik bileşenin devreye girdiği ikinci aşamada oral olarak kullanılmasını sağlar.Dozlar ve "kurtarma" şemaları benimsenen yaklaşıma göre değişir. Aşağıda, kalsiyum folinat ile "kurtarma" ile ilişkili yüksek doz Metotreksat tedavisinin tolere edilebilirlik profiline ilişkin bazı kılavuz ilkeler ve Metotreksat'ın serum seviyelerine dayalı olarak kalsiyum folinat dozajı için genel yönergeleri içeren bir tablo bulunmaktadır. Ayrıca en son literatüre başvurmanız tavsiye edilir.
KALSİYUM FOLINAT İLE KURTARMA İLE İLGİLİ YÜKSEK DOZAJLI METOTREXATE TEDAVİSİ YÖNERGELERİ
1. Aşağıdaki durumlarda Metotreksat uygulaması ertelenmelidir (aşağıda belirtilen parametrelerin normal aralıkları geri gelene kadar):
- beyaz kan hücrelerinin sayısı 1500 / mikrolitreden az
- nötrofil sayısı 200 / mikrolitreden azdır
- trombosit sayısı 75.000 / mikrolitreden azdır
- serum bilirubin seviyesi 1.2 mg / dl'den büyük
- SGPT seviyesi 450U'nun üzerinde
- mukozit mevcut (ve iyileşme süreci belirgin olana kadar)
- kalıcı bir plevral efüzyon var; bu efüzyon infüzyondan önce aspire edilmelidir.
2. Yeterli böbrek fonksiyonu belgelenmelidir:
- Serum kreatinin normal olmalı ve kreatinin klirensi 60ml/dk'dan büyük olmalıdır. tedaviye başlamadan önce.
- Serum kreatinin, sonraki her tedavi sürecinden önce ölçülmelidir. Serum kreatinin önceki değerden %50 veya daha fazla artmışsa, kreatinin klerensi değerlendirilmeli ve hala 60ml/dk'nın üzerinde olduğu tespit edilmelidir (serum kreatinin hala normal aralıkta olsa bile).
3. Hastalar iyice hidrate edilmeli ve idrarı alkalize etmek için sodyum bikarbonat ile tedavi edilmelidir.
- Metotreksat infüzyonunun başlamasından 6 saat önce 1000 ml / m2 sıvıyı intravenöz olarak uygulayın. Metotreksat infüzyonu sırasında ve infüzyonu takiben iki gün boyunca hastayı 125ml/m2/saat (3 litre/m2/gün) ile hidrate etmeye devam edin.
- Metotreksat infüzyonu ve kalsiyum folinat tedavisi sırasında pH'ı 7.0'ın üzerinde tutmak için idrarı alkalize edin. Bu, sodyum bikarbonatın ağızdan verilmesiyle veya ayrı bir çözelti içinde damardan verilmesiyle gerçekleştirilebilir.
4. Metotreksat infüzyonunun başlamasından 24 saat sonra ve Metotreksat düzeyi 0.05 mikromolün altına düşene kadar günde en az bir kez Metotreksat serum kreatinin ve serum konsantrasyonunu ölçün.
5. Aşağıdaki tablo, Metotreksat'ın serum seviyelerine dayalı olarak kalsiyum folinat dozu için genel yönergeler sağlar (aşağıdaki tabloya bakın).
Metotreksatın erken eliminasyon fazında gecikme gösteren hastaların geri dönüşümsüz oligürik böbrek yetmezliği geliştirmesi daha olasıdır. Uygun kalsiyum folinat tedavisine ek olarak, bu hastalar, serum Metotreksat seviyeleri 0,05 mikromolün altına düşene ve böbrek yetmezliği düzelmeyene kadar idrarın sürekli hidrasyonu ve alkalinizasyonu ve sıvı ve elektrolit durumunun yakından izlenmesini gerektirir.Gerekirse aralıklı hemodiyaliz yüksek akışlı bir diyalizer ile bu hastalarda yardımcı olabilir.
6. Bazı hastalarda, Metotreksatın eliminasyonunda anormallikler veya Metotreksat uygulamasından sonra böbrek fonksiyonunda, aşağıdaki tabloda açıklanan anormalliklerden önemli ancak daha az şiddetli anormallikler olacaktır.Bu anormallikler, önemli klinik toksisite ile ilişkili olabilir veya olmayabilir. Önemli klinik toksisite meydana gelirse, sonraki tedavi kürlerinde 24 saat daha kalsiyum folinat kurtarmaya devam edilmelidir (84 saat boyunca toplam 14 doz) Hastanın Metotreksat ile etkileşime giren başka ilaçlar (örn. ilaçlar) alma olasılığı Anormal laboratuvar testleri veya klinik toksisite gözlemlendiğinde Metotreksatın serum albüminine bağlanmasını veya eliminasyonunu engelleyebilecek) her zaman göz önünde bulundurulmalıdır.
UYARI: KALSİYUM FOLINAT INTRATECAL VERMEYİN.
KURTARMA TEDAVİSİ OLARAK KALSİYUM FOLINAT DOZAJI İÇİN YÖNTEMLER "YÜKSEK DOZ KULLANIMI" SONRASI
Kullanım için talimatlar:
Kanser ilaçları ile teması olan veya bu ilaçların kullanıldığı alanlarda çalışan kişiler, bu ajanlara hava teması veya kontamine nesnelerle doğrudan temas yoluyla maruz kalabilirler. Tehlikeli ilaçların hazırlanması, uygulanması, taşınması ve bertarafına ilişkin kurumsal prosedürlere, yayınlanmış yönergelere ve yerel düzenlemelere bağlı kalınarak potansiyel sağlık etkileri azaltılabilir. Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli ve uygun olduğu konusunda genel bir fikir birliği yoktur.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat tozu:
Metotreksat 500 mg ve Metotreksat 1 g enjeksiyonluk çözelti tozu kullanımdan hemen önce sırasıyla 10 ml ve 20 ml enjeksiyonluk su veya fizyolojik tuzlu su veya koruyucu içermeyen %5 dekstroz solüsyonu ile sulandırılmalıdır.50 mg konsantrasyonlu solüsyon / ml, 1 g metotreksat içeren şişeyi 19.4 ml sıvı ile sulandırın.
Metotreksat 50 mg enjeksiyonluk çözelti tozu, kullanımdan hemen önce 20 ml su kullanılarak enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır.
Yüksek doz Metotreksat intravenöz infüzyonla uygulandığında, toplam dozu %5 dekstroz solüsyonunda seyreltin.
İntratekal uygulama için, salin gibi koruyucu içermeyen uygun bir steril solüsyon kullanarak 1 mg/ml'lik bir konsantrasyonda sulandırın.
metotreksat çözeltisi
Gerekirse solüsyon, kullanımdan hemen önce, koruyucu içermeyen fizyolojik salin veya %5 dekstroz solüsyonu ile daha da seyreltilebilir.
Şişeler sadece tek kullanımlıktır.
Bir çökelti oluşursa, çözelti atılmalıdır.
Metotreksatı diğer ilaçlarla aynı infüzyon içinde uygulamayın.
Doz aşımı Çok fazla Metotreksat aldıysanız ne yapmalısınız?
Pazarlama sonrası deneyimde, intravenöz ve intramüsküler uygulama ile doz aşımı vakaları bildirilmiş olmasına rağmen, genellikle oral ve intratekal uygulama ile metotreksat doz aşımı vakaları meydana gelmiştir.
Literatürde Metotreksat klirensini hızlandırmak için karboksipeptidaz G2'nin intravenöz ve intratekal tedavisinin kullanıldığı doz aşımı vakaları vardır.
Ülser veya kanama, ishal veya hematopoietik sistemde belirgin depresyonun ilk belirtisinde dozu durdurun veya azaltın.
İntratekal metotreksat doz aşımı semptomları genellikle baş ağrısı, bulantı ve kusma, konvülsiyonlar veya nöbetler ve akut toksik ensefalopati dahil nörolojiktir. Bazı durumlarda, hiçbir semptom bildirilmemiştir.
İntratekal olarak uygulanan aşırı dozlardan ölüm raporları olmuştur.Bu vakalarda artmış kafa içi basıncı ve akut toksik ensefalopati ile ilişkili serebellar herniasyon da bildirilmiştir.
Kalsiyum folinatın toksisiteyi azalttığı ve yanlışlıkla uygulanan metotreksatın aşırı dozunun etkilerine karşı koyduğu endikedir. Kalsiyum folinat uygulamasına mümkün olduğu kadar çabuk başlanmalıdır. Metotreksat uygulaması ile kalsiyum folinat tedavisinin başlangıcı arasındaki süre arttıkça, toksisiteyi önlemedeki etkinliği azalır.
Metotreksatın spesifik bir antidotu olan kalsiyum folinat, antimetabolitin hematopoietik sistem ve sindirim sisteminin mukoza zarları üzerindeki toksik etkilerini nötralize etmeyi sağlar. Kalsiyum folinat panzehir rolünde elde edilecek etkiye bağlı olarak farklı dozlarda kullanılır.Kazayla alınan doz aşımı durumlarında rekabetçi bir etki elde etmek için intravenöz infüzyon için kalsiyum folinat (12 saat içinde 100 mg'a kadar) önerilir. Metabolik bir biyokimyasal etki elde etmek için kalsiyum folinat kas içine (4 doz için 6 saatte bir 10-12 mg) veya ağızdan (15 mg 4 doz için 6 saatte bir) önerilir.
Kazara uygulama durumunda, kalsiyum folinat ilk bir saat içinde Methotrexate'e eşit veya daha yüksek dozlarda uygulanmalıdır; sonraki zamanlarda kalsiyum folinatın uygulanması daha az etkilidir. Kalsiyum folinat tedavisinin optimal dozunu ve süresini belirlemek için Metotreksatın serum konsantrasyonunun izlenmesi esastır.
Büyük bir doz aşımı durumunda, Metotreksat ve/veya metabolitlerinin renal tübüllerde çökelmesini önlemek için idrarın hidrasyonu ve alkalizasyonu gerekebilir. Ne hemodiyalizin ne de periton diyalizinin metotreksatın eliminasyonunu iyileştirdiği gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yüksek akışlı bir diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz kullanımıyla Metotreksatın etkili klirensi bildirilmiştir.
Kaza sonucu intratekal doz aşımı, yoğun sistemik destek, yüksek dozlarda kalsiyum folinat, alkali diürez ve hızlı BOS drenajı ve ventrikülolumbar perfüzyon gerektirebilir.
Metotreksat'ın yanlışlıkla yutulması/aşırı dozda alınması durumunda derhal doktorunuza haber veriniz veya size en yakın hastaneye başvurunuz.
Metotreksat kullanımına ilişkin başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Metotreksat yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, Metotreksat da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Metotreksat ile ilişkili advers reaksiyonlar hakkında bilgi için ilgili bölümlere bakın.
En yaygın yan etkiler şunlardır: ülseratif stomatit, lökopeni, mide bulantısı ve karın rahatsızlığı. Sıklıkla bildirilen diğer yan etkiler şunlardır: halsizlik ve aşırı yorgunluk hissi, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı daha az direnç.
Toksisitenin ilk belirtileri genellikle oral mukozanın ülserasyonları ile temsil edilir.
Akut yan etkilerin şiddeti ve insidansı genellikle dozaj ve uygulama sıklığı ile ilişkilidir.
Sistem organı ve sıklık bazında metotreksat ile bildirilen diğer olası advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir. Onkolojik ortamda, eşlik eden tedaviler ve önceden var olan hastalıklar, metotreksata spesifik bir reaksiyon atfetmeyi zorlaştırır.Tedaviyi takiben olanlar da dahil olmak üzere uzun vadeli ve tıbbi açıdan önemli olaylara özel referanslar için bölüm 4.4'e bakın.uzun süreli veya yüksek kümülatif dozlar (örneğin karaciğer toksisitesi).
Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
* sadece enjeksiyon için
Kullanma talimatında yer alan talimatlara uyulması, istenmeyen etki riskini azaltır.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. İstenmeyen etkiler doğrudan "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse" adresindeki ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da rapor edilebilir. Yan etkileri bildirerek, bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat tozu: 25 ° C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklayın. Işıktan ve nemden koruyun.
Enjeksiyon için metotreksat çözeltisi: 15°C-22°C arasında bir sıcaklıkta saklayınız. Işıktan koruyunuz.
Son kullanma tarihi: Paketin üzerinde yazılı olan son kullanma tarihine bakın.
Uyarı: Paket üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra ilacı kullanmayınız.
Belirtilen son kullanma tarihi, doğru şekilde saklanmış, bozulmamış ambalajdaki ürüne karşılık gelir. Son kullanma tarihi, ayın son gününü ifade eder.
İlaçlar atık su veya evsel atıklar yoluyla atılmamalıdır.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorunuz.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
TIBBİ ÜRÜNÜ ÇOCUKLARIN GÖRÜŞÜNDEN VE ERİŞİMİNDEN UZAK TUTUN.
HAMİLEYSENİZ VEYA HAMİLE OLMAK İSTİYORSANIZ METOTREXATE ELDE ETMEYİN.
KOMPOZİSYON
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 50 mg toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 54.84 mg, 50 mg metotreksata eşdeğerdir.
Yardımcı maddeler: sodyum klorür, sodyum hidroksit. Koruyucu içermez.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 500 mg toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Aktif madde: Metotreksat sodyum tuzu 548.4 mg, 500 mg metotreksata eşdeğerdir.
Yardımcı maddeler: sodyum hidroksit. Koruyucu içermez.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 1 g toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 1.097 g, 1 g metotreksata eşdeğer.
Yardımcı maddeler: sodyum hidroksit. Koruyucu içermez.
Metotreksat 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti:
2 ml'de 50 mg'lık bir şişe şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 54.84 mg, 50 mg metotreksata eşdeğerdir.
Yardımcı maddeler: sodyum hidroksit, sodyum klorür, enjeksiyonluk su. Koruyucu içermez.
Metotreksat 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti:
20 ml'de 500 mg'lık bir şişe şunları içerir:
Aktif madde: Metotreksat sodyum tuzu 548.4 mg, 500 mg metotreksata eşdeğerdir.
Yardımcı maddeler: sodyum hidroksit, sodyum klorür, enjeksiyonluk su. Koruyucu içermez.
Metotreksat 1 g / 10 ml enjeksiyonluk çözelti:
10 ml'de 1 g'lık bir şişe şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 1.097 g, 1 g metotreksata eşdeğer.
Yardımcı maddeler: sodyum hidroksit, enjeksiyonluk su. Koruyucu içermez.
Metotreksat 5 g / 50 ml enjeksiyonluk çözelti:
50 ml'de 5 g'lık bir şişe şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 5.484 g, 5 g metotreksata eşdeğer.
Yardımcı maddeler: sodyum hidroksit, enjeksiyonluk su. Koruyucu içermez.
FARMASÖTİK FORM VE İÇERİĞİ
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 50 mg toz:
1 Şişe 50 mg liyofilize toz
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 500 mg toz:
1 Şişe 500 mg liyofilize toz
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 1 g toz:
1 şişe 1 gr liyofilize toz
Metotreksat 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti:
2 ml'de 1 Şişe 50 mg
Metotreksat 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti:
20 ml'de 1 şişe 500 mg
Metotreksat 1 g / 10 ml enjeksiyonluk çözelti:
10 ml'de 1 şişe 1 g
Metotreksat 5 g / 50 ml enjeksiyonluk çözelti:
50 ml'de 1 şişe 5 g.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
YÜKSEK DOZAJ METOTREXATE
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 50 mg toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 54.84 mg, 50 mg metotreksata eşdeğerdir.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 500 mg toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Aktif madde: Metotreksat sodyum tuzu 548.4 mg, 500 mg metotreksata eşdeğerdir.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 1 g toz:
Bir şişe liyofilize toz şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 1.097 g, 1 g metotreksata eşdeğer.
Metotreksat 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti:
2 ml'de 50 mg'lık bir şişe şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 54.84 mg, 50 mg metotreksata eşdeğerdir.
Metotreksat 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti:
20 ml'de 500 mg'lık bir şişe şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu mg 548.4 (500 mg metotreksata eşdeğer).
Metotreksat 1 g / 10 ml enjeksiyonluk çözelti:
10 ml'de 1 g'lık bir şişe şunları içerir:
Etkin madde: Metotreksat sodyum tuzu 1.097 g, 1 g metotreksata eşdeğer.
Metotreksat 5 g / 50 ml enjeksiyonluk çözelti:
50 ml'de 5 g'lık bir şişe şunları içerir:
Aktif madde: Metotreksat sodyum tuzu 5.484 g, metotreksat 5.0 g'a eşdeğerdir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.
03.0 FARMASÖTİK FORM
- Enjeksiyonluk çözelti için toz
- Enjekte edilebilir çözüm.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Metotreksat, aşağıdaki formların antineoplastik kemoterapi tedavisi için endikedir: meme kanseri, koryokarsinom ve benzeri trofoblastik hastalıklar, akut ve subakut lenfatik ve meningeal lösemi, lenfosarkom, mikozis fungoides.
Klinik araştırmalar, çocukluk lösemisinde yetişkin lösemisine göre çok daha etkili olduğunu göstermiştir.Bazı akut lösemi vakalarında, klinik iyileşme ve birkaç haftadan 2 yıla kadar değişen bir süre boyunca uzun süreli hayatta kalma süresi sağlamıştır.Elde edilen hematolojik tablo Metotreksat uygulamasından sonra kan testinden ve kemik iliği yaymalarından elde edilen sonuçlar, değişken süreler için normal olandan neredeyse ayırt edilemez hale gelebilir. En iyi etkiler, kemik iliği ve kanda oldukça olgunlaşmamış formların varlığı ile karakterize edilen akut lösemilerde gözlendi. Koryokarsinomda Metotreksat ile elde edilen olumlu sonuçlar bildirilmiştir.
Metotreksat, özellikle osteojenik sarkom, akut lösemi, bronkojenik karsinom, baş ve boyun epidermoid karsinomasının tedavisi için mono veya polikemoterapide endikedir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Kullanılan dozaj rejimleri, bir araştırmacıdan diğerine ve hastalığın doğasına ve ciddiyetine göre önemli ölçüde değişmektedir.En son literatür ve doktorun deneyimi, dozaj seçimini ve tedavi süresini etkileyebilecek bazı faktörleri temsil etmektedir.
Birkaç yıldır ve bazı neoplastik formlar için, kalsiyum folinat "kurtarma" ile birleştirilmiş yüksek doz Metotreksat iyi sonuçlarla kullanılmıştır. Ancak, osteosarkom dışındaki neoplastik hastalıkların tedavisinde yüksek doz rejimlerinin kullanımının deneysel bir aşamada düşünülmesi gerektiği ve bu yaklaşımın terapötik bir avantajının belirlenmediği akılda tutulmalıdır. Yüksek dozlar sadece kalifiye doktorlar tarafından ve hastane ortamında (tercihen kanser servislerinde) kullanılmalıdır.
'Yüksek doz Metotreksat tedavisinde "kalsiyum folinat ile kurtarma".
En son edinimlere göre, Metotreksatın terapötik indeksini iyileştirmek için, sıralı bir antidotik tedavide kalsiyum folinat kullanılır (kalsiyum folinat ile "kurtarma"). Kalsiyum folinat ile "kurtarma", aslında tümör formlarını daha iyi kontrol etmek mümkündür. kaydetmeden, aynı zamanda, toksisitede önemli artışlar. "Kurtarma", rekabet için panzehire karşılık gelen birinci aşamada parenteral yolla kalsiyum folinatın kullanımını içerir; esas olarak biyokimyasal-metabolik bileşenin devreye girdiği ikinci aşamada oral olarak. "Kurtarma" dozları ve programları, benimsenen yaklaşıma göre değişir. Aşağıda, kalsiyum folinat ile "kurtarma" ile ilişkili yüksek doz Methotrexate ile tedavinin tolere edilebilirlik profiline ilişkin bazı kılavuzlar ve metotreksata dayalı kalsiyum folinat dozlaması için genel kılavuz çizgileri içeren bir tablo bulunmaktadır. serum seviyeleri Ayrıca en son literatüre başvurmanız tavsiye edilir.
KALSİYUM FOLINAT İLE KURTARMA İLE İLGİLİ YÜKSEK DOZAJLI METOTREXATE TEDAVİSİ YÖNERGELERİ
Aşağıdaki durumlarda Metotreksat uygulaması ertelenmelidir (aşağıda belirtilen parametrelerin normal aralıkları geri gelene kadar):
• beyaz kan hücrelerinin sayısı 1500 / mikrolitreden az
• nötrofil sayısı 200 / mikrolitreden azdır
• trombosit sayısı 75.000 / mikrolitreden azdır
• serum bilirubin seviyesi 1.2 mg/dl'den yüksekse
• SGPT seviyesi 450 U'dan yüksek
• mukozit mevcut (ve iyileşme süreci belirginleşene kadar)
• kalıcı plevral efüzyon var; bu efüzyon infüzyondan önce aspire edilmelidir.
Yeterli böbrek fonksiyonu belgelenmelidir:
Serum kreatinin normal olmalı ve kreatinin klirensi 60ml/dk üzerinde olmalıdır. tedaviye başlamadan önce.
Serum kreatinin, sonraki her tedavi sürecinden önce ölçülmelidir. Serum kreatinin değeri önceki değerden %50 veya daha fazla artmışsa, kreatinin klerensi değerlendirilmeli ve hala 60 ml/dk'nın üzerinde olduğu tespit edilmelidir (serum kreatinin düzeyi hala normal aralıkta olsa bile).
Hastalar iyi hidrate edilmeli ve idrarı alkalize etmek için sodyum bikarbonat ile tedavi edilmelidir.
Metotreksat infüzyonunun başlamasından 6 saat önce 1000 ml / m2 sıvıyı intravenöz olarak uygulayın. Metotreksat infüzyonu sırasında ve infüzyonu takiben iki gün boyunca hastayı 125ml/m2/saat (3 litre/m2/gün) ile hidrate etmeye devam edin.
Metotreksat infüzyonu ve kalsiyum folinat tedavisi sırasında pH'ı 7.0'ın üzerinde tutmak için idrarı alkalize edin. Bu, sodyum bikarbonatın ağızdan verilmesiyle veya ayrı bir çözelti içinde damardan verilmesiyle gerçekleştirilebilir.
Metotreksat infüzyonunun başlamasından 24 saat sonra ve Metotreksat seviyesi 0.05 mikromolün altına düşene kadar günde en az bir kez serum kreatinin ve Metotreksat serum konsantrasyonunu ölçün.
Aşağıdaki tablo, Metotreksat'ın serum seviyelerine dayalı olarak kalsiyum folinat dozu için genel yönergeler sağlar (aşağıdaki tabloya bakınız).
Metotreksatın erken eliminasyon fazında gecikme gösteren hastaların geri dönüşümsüz oligürik böbrek yetmezliği geliştirmesi daha olasıdır. Uygun kalsiyum folinat tedavisine ek olarak, bu hastalar, serum Metotreksat seviyeleri 0,05 mikromolün altına düşene ve böbrek yetmezliği düzelmeyene kadar idrarın sürekli hidrasyonu ve alkalinizasyonu ve sıvı ve elektrolit durumunun yakından izlenmesini gerektirir.Gerekirse aralıklı hemodiyaliz yüksek akışlı bir diyalizer ile bu hastalarda yardımcı olabilir.
Bazı hastalarda Metotreksatın eliminasyonunda anormallikler veya Metotreksat uygulamasından sonra böbrek fonksiyonunda önemli, ancak aşağıdaki tabloda açıklanan anormalliklerden daha az şiddetli anormallikler olacaktır.Bu anormallikler önemli klinik toksisite ile ilişkili olabilir veya olmayabilir. önemli klinik toksisite, sonraki tedavi kürlerinde 24 saat daha kalsiyum folinat kurtarmaya devam edilmelidir (84 saatin üzerinde toplam 14 doz) Hastanın Metotreksat ile etkileşime giren başka ilaçlar alma olasılığı (p. örn. Anormal laboratuvar testleri veya klinik toksisite gözlemlendiğinde Metotreksatın serum albümine bağlanmasını veya eliminasyonunu engelleyebilecek ilaçlar) her zaman düşünülmelidir.
UYARI: KALSİYUM FOLINAT INTRATECAL VERMEYİN.
KURTARMA TEDAVİSİ OLARAK KALSİYUM FOLINAT DOZAJI İÇİN YÖNTEMLER "YÜKSEK DOZ KULLANIMI" SONRASI
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir. Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Neoplastik hastalıkların tedavisinde, yalnızca potansiyel yararları fetüs üzerindeki riskten daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Doğurganlık çağındaki kadınlar, gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Metotreksat ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. 4.4). Yayınlanmış literatürden alınan zaman aralıklarına ilişkin öneriler 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir.
Metotreksat insan anne sütünde bulunur. Metotreksat, bebekte ciddi advers reaksiyonlar oluşturma potansiyeli nedeniyle emziren kadınlarda kontrendikedir.
Anne sütündeki en yüksek Metotreksat konsantrasyonlarının plazmaya oranı 0.08:1 idi.
Metotreksat formülasyonları ve koruyucu içeren seyrelticiler intratekal uygulama veya Metotreksat'ın yüksek doz tedavisi için kullanılmamalıdır.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Genel
Metotreksat, genellikle dozajla ilgili olarak ciddi toksik reaksiyonları indükleme potansiyeline sahiptir.
İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir. Dozun hesaplanmasına özel dikkat gösterilmelidir.
Şiddetli toksik reaksiyon olasılığı nedeniyle (ölümcül olabilir) Metotreksat sadece ölüm riski olan kanser vakalarında kullanılmalıdır.
Malign neoplazmların tedavisinde Metotreksat kullanımı ile ölüm vakaları bildirilmiştir.Ciddi toksik reaksiyon olasılığı nedeniyle hasta, doktor tarafından riskler konusunda bilgilendirilmeli ve sürekli tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.
Metotreksat hamilelik sırasında kontrendikedir. Hamile kadınlara uygulandığında kullanımı teratojenik etkilere, fetal ölüme, embriyotoksisiteye ve düşüklere neden olabilir. Neoplastik hastalıkların tedavisinde sadece potansiyel yararlar fetusa olan riskten ağır basıyorsa kullanılmalıdır Doğurganlık çağındaki kadınlar gebelik ekarte edilene kadar Metotreksat tedavisine başlamamalıdır; Metotreksat ile tedavi sırasında gebelik oluşursa fetüs için ciddi riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmelidirler. Eşlerden herhangi biri Metotreksat ile tedavi ediliyorsa, hamilelikten kaçınılmalıdır. Eşlerden birinin Metotreksat tedavisini sonlandırması ile hamile kalması arasındaki optimal zaman aralığı henüz net olarak belirlenmemiştir (bkz. 4.3). Yayınlanmış literatürden alınan zaman aralıklarına ilişkin öneriler 3 ay ile bir yıl arasında değişmektedir. Osteosarkom tedavisinde önerilen yüksek dozlarda Metotreksat kullanımı özel dikkat gerektirir. Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine yol açabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yeterli hidrasyon, idrarın alkalinizasyonu, metotreksatemi dozu ve böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi dahil olmak üzere böbrek fonksiyonuna aşırı dikkat gösterilmesi önerilir.
Diğer maligniteler için yüksek doz rejimleri deneysel olarak kabul edilir ve terapötik bir avantaj belirlenmemiştir. Metotreksat formülasyonları ve koruyucu içeren seyrelticiler intratekal uygulama veya Metotreksat'ın yüksek doz tedavisi için kullanılmamalıdır.
Hekim, ilacın çeşitli özellikleri ve klinik kullanımı hakkında iyi bilgilendirilmelidir.
Metotreksat tedavisi gören hastalar, olası toksik veya yan etkilerin belirti ve semptomlarını mümkün olan en kısa sürede belirlemek ve değerlendirmek için yakından izlenmelidir. Metotreksat'ın kemoterapide kullanımı için ilaca bağlı hematopoietik fonksiyon üzerindeki olası baskılayıcı etkisi nedeniyle tedavi öncesi izleme ve periyodik hematolojik kontroller gereklidir.Herhangi bir zamanda ve hatta düşük dozlarda aniden ortaya çıkabilir.
Kan hücresi sayımlarında herhangi bir keskin düşüş, ilaç uygulamasının derhal durdurulması ve uygun tedavinin başlatılması gerektiğini gösterir.Kanser ve önceden var olan kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi olan hastalarda, ürün dikkatle ve sadece kesinlikle gerekliyse kullanılmalıdır. Metotreksat esas olarak böbrekler yoluyla atılır.Böbrek yetmezliği olan hastalarda metotreksat tedavisi aşırı dikkatle ve azaltılmış doz rejimlerinde yapılmalıdır, çünkü bozulmuş böbrek fonksiyonu Metotreksatın eliminasyonunu azaltır. Bozulmuş böbrek fonksiyonunun varlığında kullanımı, ilacın serum seviyelerinde tehlikeli bir artışa ve sonuç olarak önceden var olan böbrek hasarının daha da şiddetlenmesine neden olabilir.Hastanın böbrek durumu, şiddetli böbrek yetmezliği bulunursa, Metotreksat ile tedaviden önce ve tedavi sırasında çok dikkatli bir şekilde belirlenmelidir. Bu durumda, doz azaltılmalı veya böbrek fonksiyonu düzelene kadar ilaç askıya alınmalıdır.
Metotreksat, genellikle uzun süreli kullanımdan sonra hepatotoksisite, karaciğer fibrozu ve siroza neden olur.
Karaciğer enzimlerinde akut başlangıçlı artışlar sıklıkla gözlenmiştir; bunlar genellikle geçicidir ve asemptomatiktir ve ayrıca sonraki bir karaciğer hastalığını öngörmemektedir. Uzun süreli kullanımdan sonra karaciğer biyopsisi sıklıkla histolojik değişiklikler gösterir ve fibroz ve siroz bildirilmiştir.
Kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı ve kan grubu tayini transfüzyon veya ameliyattan önce yapılmalıdır.
Metotreksat, absorpsiyondan sonra kısmen serum albüminine bağlanır ve salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoin ve tetrasiklinler, kloramfenikol ve para asit gibi çeşitli antibakteriyel ajanlar gibi bazı ilaçların neden olduğu yer değiştirmeyi takiben toksisitesi artabilir. . Bu ilaçlar, özellikle salisilatlar ve sülfonamidler, antibakteriyel, hipoglisemik veya diüretik olsun, bu klinik verilerin önemi ve önemi ortaya çıkana kadar Metotreksat ile birlikte uygulanmamalıdır.Folik asit veya türevlerini içeren vitamin preparatları, onun tam nötralizasyonu.
Metotreksatın "üçüncü boşluktan" (örneğin plevral efüzyon veya asit) eliminasyonu yavaş gerçekleşir Bu, terminal plazma yarı ömrünün uzamasına ve beklenmeyen toksisiteye neden olur. Üçüncü boşlukta belirgin sıvı birikimi olan hastalarda, Metotreksat ile tedaviden önce efüzyonun aspire edilmesi ve plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Metotreksat, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, güçsüzlük varlığında ve çok genç veya çok yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. İshal ve ülseratif stomatit, tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyonu takiben ölüm meydana gelebilir.
Tedavi sırasında şiddetli lökopeni meydana gelirse, bakteriyel bir enfeksiyon meydana gelebilir; bu durumda ilacın kullanımına son verilmesi ve yeterli antibiyotik tedavisine başlanması tavsiye edilir. Kemik iliği aktivitesinin şiddetli depresyonunda kan veya trombosit transfüzyonu gereklidir.
Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, Metotreksat da hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda bir "tümör lizis sendromunu" indükleyebilir. Uygun genel ve farmakolojik destekleyici önlemler bu komplikasyonu önleyebilir veya hafifletebilir.
Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ve NSAID'lerin birlikte uygulanmasıyla, kemik iliği aktivitesinin beklenmedik şekilde şiddetli (bazen ölümcül) baskılanması, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir.
Akut veya kronik interstisyel interstisyel pnömoni dahil olmak üzere metotreksata bağlı akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir; düşük dozlarda bildirilmiştir. Her zaman tam olarak geri dönüşümlü değildir ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Pulmoner semptomlar (özellikle kuru, prodüktif olmayan öksürük) tedavinin kesilmesini ve dikkatli muayeneyi gerektirebilir.
Metotreksatın immünosupresif bir etki gösterebileceği bulunmuştur; bu etki, bir hastada immünolojik yanıtın önemli veya gerekli olabileceği durumlarda ilacın kullanımı değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.
Metotreksat kullanan hastalar yakından izlenmelidir. Metotreksat ciddi toksisiteye neden olabilir. Her durumda, Metotreksat kemoterapide kullanıldığında, hekim, ilacın gerekliliğini ve yararlılığını toksik etki veya yan etki riskine göre değerlendirmelidir.Toksik etkiler, sıklık ve şiddet olarak doza veya doz ile ilişkili olabilir. uygulama sıklığına göre değişir, ancak toksisite tüm dozlarda gözlenmiştir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Advers reaksiyonların çoğu erken teşhis edilirse geri dönüşümlüdür Bu tür reaksiyonlar meydana geldiğinde, doz azaltılmalı veya uygulama kesilmelidir. Uygun tedavi (bkz. Doz aşımı) Bu tür tedaviler, kalsiyum folinat kullanımını ve/veya yüksek akışlı diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz kullanımını içerebilir. İlacın gerekliliği ve olasılığına artan ilgi ile toksisitenin safra nüksü.
Yüksek doz Metotreksat tedavisi sırasında, 24 saat içinde en az 2 litre diürez ve idrar pH'ının 6,5'ten az olmamasının esas olduğu akılda tutulmalıdır.
Metotreksat şiddetli hematopoietik doku depresyonuna neden olabilir ve kemik iliği bozukluğu olan ve önceden veya eş zamanlı geniş alan radyoterapisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Metotreksat tedavisi gören tüm hastalar dikkatle izlenmeli ve aşağıdaki semptomların toksisitesinin belirtileri olduğuna dikkat edilmelidir: stomatit dahil gastrointestinal ülserasyon ve kanama, esas olarak beyaz seri elementlerini etkileyen kemik iliği depresyonu ve alopesi. Genellikle her bireyde toksisite doğrudan dozla ilişkilidir.
Düşük doz Metotreksat alan hastalarda, Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra gerileyebilen ve bu nedenle sitotoksik tedavi gerektirmeyen malign lenfomalar oluşabilir. Önce Metotreksat'ı bırakın ve lenfoma gerilemiyorsa uygun tedaviyi başlatın.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
Metotreksat, hastaya tek seferde, 6-7 günlük tedavi için gereken dozdan daha fazla miktarlarda reçete yazmaması gereken hekimin kişisel ve yakın gözetimi altında uygulanmalıdır. Haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. İlk ülserasyon, kanama, diyare veya belirgin depresyon belirtileri ortaya çıktıktan hemen sonra dozlama durdurulmalı veya doz azaltılmalıdır.
Metotreksat, antikanser ve immünosupresif ilaçların çoğu gibi, belirli deneysel koşullar altında hayvanlarda kanserojen özellikler göstermiştir. Metotreksat sadece antimetabolitler alanında deneyimi olan doktorlar tarafından kullanılmalıdır.
Hastalara Metotreksat kullanmanın potansiyel riskleri ve yararları (ilk semptomlar ve toksisite belirtileri dahil), gerekirse doktorlarına başvurma ihtiyacı ve tıbbi testler de dahil olmak üzere yakın takip gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir. toksisite Üreme performansı üzerindeki etkilerin riskleri, Metotreksat ile tedavi edilen hem kadın hem de erkek hastalarla tartışılmalıdır.
Folat eksikliği durumları Metotreksatın toksisitesini artırabilir.
tolere edilebilirlik
Mide bağırsak sistemi
Dehidratasyonla sonuçlanan kusma, ishal, stomatit meydana gelirse, semptomlar düzelene kadar metotreksat kesilmelidir.
hematopoietik sistem
Metotreksat hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve/veya trombositopeniye neden olabilir. Metotreksat özellikle malign hastalıkları ve önceden var olan hematopoetik eksikliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. şiddetli miyelosupresyon riskinden daha ağır basmaktadır.
karaciğer sistemi
Metotreksat akut hepatite ve kronik hepatotoksisiteye (fibrozis ve serozis) neden olur.Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür ve genellikle uzun süreli kullanımdan sonra (genellikle 2 yıl veya daha fazla) ve toplam kümülatif en az 1.5 gram dozdan sonra ortaya çıkar.Sedef hastalığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda hepatotoksisite, toplam kümülatif dozun bir fonksiyonu gibi görünmektedir ve alkolizm, obezite, diyabet ve yaşlılık ile arttığı görülmektedir. Metotreksat uygulamasından sonra karaciğer parametrelerinde geçici anormallikler sıklıkla gözlenir ve genellikle tedavinin değiştirilmesi için bir neden oluşturmaz. Kalıcı karaciğer anormallikleri ve/veya serum albüminindeki azalmalar ciddi karaciğer toksisitesini gösterebilir.
Karaciğer biyopsi sonuçları hafif değişiklikler gösteriyorsa (Roenigk skalası I, II, IIIa), yukarıdaki önerilere göre hasta izlenerek Metotreksat tedavisine devam edilebilir.Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gösteren ve karaciğer biyopsisi yaptırmayı reddeden tüm hastalarda ve karaciğer biyopsisinde orta ila şiddetli değişiklikler gösteren tüm hastalarda (Roenigk IIIb ölçeği veya IV) metotreksat tedavisi kesilmelidir.
immünolojik durumlar
Metotreksat, aktif enfeksiyonların varlığında çok dikkatli kullanılmalıdır ve genellikle açık veya laboratuvarda kanıtlanan immün yetmezlik sendromları olan hastalarda kontrendikedir.
bağışıklama
Metotreksat tedavisi sırasında bağışıklama etkisiz olabilir.Canlı virüs aşıları ile bağışıklama genellikle önerilmez. Metotreksat alan hastalarda çiçek hastalığı virüsü ile bağışıklamadan sonra yaygın aşı enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.
Enfeksiyonlar
Pnömoni oluşabilir (bazı durumlarda solunum yetmezliğine yol açabilir). Metotreksat tedavisi ile başta pnömoni olmak üzere hayatı tehdit eden fırsatçı enfeksiyonlar ortaya çıkabilir. Pneumocystis carinii. Bir hasta pulmoner semptomlarla başvurduğunda, Penumocystis carinii pnömonisi olasılığı her zaman düşünülmelidir.
Gergin sistem
Kraniospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat uygulamasını takiben lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Akut lenfoblastik lösemili pediyatrik hastalarda, intravenöz olarak uygulanan orta dozlarda (1 g / m2) metotreksat ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, sıklıkla fokal veya jeneralize nöbetler olarak ortaya çıkan şiddetli nörotoksisite, beklenmedik şekilde artan bir sıklıkta bildirilmiştir. Semptomatik hastalarda tanısal görüntüleme yöntemlerinin kullanıldığı çalışmalarda yaygın olarak mikroanjiyopatik lökoensefalopati ve/veya kalsifikasyonlar gözlenmiştir. Kronik lökoensefalopati, kafatasına ışınlama yapılmasa bile, kalsiyum folinat kurtarma ile tekrar tekrar yüksek doz metotreksat alan hastalarda da bildirilmiştir. Oral metotreksat alan hastalarda lökoensefalopati vakaları da olmuştur. Metotreksatın geri çekilmesi her zaman tam iyileşmeye yol açmaz.
Yüksek doz rejimlerle tedavi edilen hastalarda geçici bir akut nörolojik sendrom gözlenmiştir. Bu nörolojik sendromun belirtileri arasında davranışsal anormallikler, geçici körlük dahil olmak üzere fokal duyusal-motor belirtiler ve anormal refleksler yer alabilir. Kesin nedeni bilinmiyor.
Metotreksatın intratekal kullanımından sonra, merkezi sinir sisteminde oluşabilecek toksisite şu şekilde sınıflandırılabilir: baş ağrısı, sırt ağrısı, boyun sertliği ve ateş gibi semptomlarla kendini gösteren akut kimyasal araknoidit; bir veya daha fazla spinal sinir kökü tutulumu, örneğin konfüzyon, irritabilite, uyuşukluk, ataksi, demans, nöbetler ve koma ile kendini gösteren kronik lökoensefalopati Merkezi sinir sistemi ilerleyici ve hatta ölümcül olabilir. lökoensefalopati insidansını arttırır Metotreksatın intratekal uygulamasını takiben nörotoksisite belirtileri (meningeal irritasyon, kalıcı veya geçici parezi, ensefalopati) izlenmelidir.
Metotreksatın intratekal ve intravenöz uygulaması, ölümcül bir sonuçla akut ensefalite ve akut ensefalopatiye neden olabilir.
İntratekal Metotreksat uygulaması ile beyin herniasyonu gelişen periventriküler merkezi sinir sistemi lenfomalı hastaların raporları vardır.
Solunum sistemi
Kuru ve kuru olmayan öksürük, ateş, öksürük, göğüs ağrısı, dispne, hipoksemi ve göğüs röntgeni sızıntısı veya metotreksat ile tedavi sırasında ortaya çıkan spesifik olmayan pnömoni gibi pulmoner belirti ve semptomlar, potansiyel olarak zararlı yaralanmalara işaret edebilir ve tedavinin kesilmesini gerektirebilir ve dikkatli izleme Herhangi bir dozda akciğer lezyonları oluşabilir Enfeksiyon (pnömoni dahil) ekarte edilmelidir.
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
İdrar sistemi
Metotreksat, akut böbrek yetmezliğine yol açabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Yeterli hidrasyon, idrarın alkalinizasyonu, metotreksatemi dozu ve böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi dahil olmak üzere böbrek fonksiyonuna aşırı dikkat gösterilmesi önerilir.
Deri
Tek veya çoklu Methotrexate dozlarını takiben Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve eritema multiforme gibi ciddi, bazen ölümcül cilt reaksiyonları bildirilmiştir.
Metotreksatın oral, intramüsküler, intravenöz veya intratekal uygulamasından sonraki birkaç gün içinde reaksiyonlar meydana geldi. Tedavinin kesilmesiyle iyileşme bildirildi.
Laboratuvar testleri
Genel
Metotreksat tedavisi görecek veya uygulanacak hastaların uygun klinik değerlendirmesi için aşağıdaki laboratuvar testleri yapılmalıdır: trombosit sayımı, hematokrit, idrar tahlili, böbrek fonksiyon testi ve karaciğer fonksiyon testi ile tam kan sayımı. Ayrıca göğüs röntgeni çekilmelidir. Bu testlerin amacı, herhangi bir işlev bozukluğunun varlığını tespit etmektir ve tedavi öncesinde, sırasında ve sonunda yapılması gerekir. Tedavinin başlangıcında veya dozaj değiştirildiğinde veya yüksek kan Metotreksat düzeyi riskinin yüksek olduğu dönemlerde (örn. dehidratasyon) daha sık izleme gerekebilir. Tedavinin ilk ayı boyunca her gün tam kan sayımı yapılmalıdır. terapi ve daha sonra haftada 3 kez. Uzun süreli tedavi sırasında veya yüksek dozlarda karaciğer biyopsisi veya kemik iliği biyopsisi yapmak yararlı veya önemli olabilir.
Pulmoner fonksiyon testi
Akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle başlangıç verileri mevcutsa, solunum fonksiyon testleri faydalı olabilir.
Metotreksat serum seviyeleri
Metotreksatın serum seviyelerinin izlenmesi, toksisitesini ve mortalitesini önemli ölçüde azaltabilir. Aşağıdaki koşullara sahip hastalar, yüksek veya uzun süreli Metotreksat düzeyleri geliştirmeye yatkındır ve periyodik düzey izlemeden yarar sağlar: plevral efüzyon, asit, gastrointestinal sistem tıkanıklığı, önceki sisplatin tedavisi, dehidratasyon, asidüri, bozulmuş böbrek fonksiyonu.
Bu özelliklerin yokluğunda bazı hastalarda Metotreksat klerensi uzayabilir. Kalsiyum folinat kurtarma 42-48 saatten fazla ertelenirse Metotreksatın toksisitesi geri döndürülemez olabileceğinden, hastaların 48 saat içinde tanımlanması önemlidir.
Metotreksat konsantrasyonlarını izleme yöntemi merkezden merkeze değişir.
Metotreksat konsantrasyonlarının izlenmesi, 24, 48 veya 72 saatte Metotreksat düzeylerinin belirlenmesini ve Metotreksat konsantrasyonlarındaki azalma hızının değerlendirilmesini (veya kalsiyum folinat ile kurtarmaya ne kadar devam edileceğinin belirlenmesini) içermelidir.
Yaşlı hastalarda kullanım:
Yaşlı hastalarda bozulmuş karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve azalmış folat rezervleri nedeniyle, azaltılmış dozlar düşünülmeli ve bu hastalar en erken toksisite belirtileri için yakından izlenmelidir.
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik sadece antikanser kemoterapisi için belirlenmiştir.İntravenöz ve intratekal doz hesaplamalarındaki hatalar nedeniyle ölümcül toksisiteler bildirilmiştir.Doz hesaplamalarına özel dikkat gösterilmelidir.
Sodyum içeren tıbbi ürün, bu nedenle, düşük sodyum diyeti izlemesi gereken kişiler için uygun değildir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Salisilikler, bazı sülfonamidler, para-amino-benzoik asit (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetrasiklinler ve kloramfenikol, Metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasını engelleyebilir.
Metotreksat kısmen serum albüminine bağlanır ve salisilatlar, fenilbutazon, fenitoin ve sülfonamidler gibi plazma proteinlerine güçlü bağlanan diğer ilaçların neden olduğu yer değiştirme nedeniyle toksisite artabilir.
Metotreksat, glomerüler filtrasyon, aktif tübüler sekresyon ve pasif tübüler yeniden emilim sonrasında renal atılım yoluyla değişmeden elimine edildiğinden, herhangi bir nefrotoksik ilaç Methotrexate'in renal atılımını azaltabilir.Bu nedenle, Metotreksat ile tedavi sırasında bu ilaçları vermemek iyi bir uygulamadır. .Metotreksatın renal tübüler transportu probenesid tarafından azaltılır, bu ilaçla metotreksatın kullanımı yakından izlenmelidir.Fenilbutazon Metotreksat ile kombinasyon halinde bazı durumlarda ateş ve cilt ülserasyonu, kemik iliği depresyonu ve septisemide ölüm ile toksisiteye neden olmuştur. bu etki üç katlıdır: Metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasından uzaklaşması, renal tübüler sekresyonun inhibisyonu ve kemik iliği depresyonu Ayrıca, fenilbutazon ayrıca Metotreksat birikimine yol açabilen böbrek hasarına neden oluyor gibi görünmektedir.
Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), osteosarkom tedavisinde kullanılanlar gibi yüksek doz Metotreksat rejimlerinden önce veya bunlarla birlikte verilmemelidir. Metotreksat, zamanla Metotreksat serum düzeylerini artırır ve uzatır, bu da ciddi hematolojik ve gastrointestinal toksisite nedeniyle ölümlere neden olur (bkz. 4.4).
Metotreksat, leflunomid ile kombinasyon halinde pansitopeni riskini artırabilir.
NSAID'lerin ve salisilatların, bir hayvan modelinde metotreksatın tübüler sekresyonunu azalttığı ve metotreksatemiyi artırarak toksisitesini güçlendirebileceği bildirilmiştir. Bu nedenle, NSAID'lerin veya salisilatların daha düşük dozlarda Metotreksat ile birlikte uygulanması durumunda dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.4).
Osteosarkomlu hastaları tedavi ederken, yüksek dozlarda Metotreksat, potansiyel olarak nefrotoksik bir kemoterapötik ajan (örn. sisplatin) ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Sisplatin, metotreksat klirensini azaltır.
Tetrasiklinler, kloramfenikol ve geniş spektrumlu gastrointestinal (emilmeyen) antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, Metotreksatın bağırsak emilimini azaltabilir veya bağırsak florasını inhibe ederek ve ilacın bakteriler tarafından metabolizmasını baskılayarak enterohepatik dolaşıma müdahale edebilir.
Penisilinler ve sülfonamidler Metotreksatın renal klerensini azaltabilir; Hem düşük hem de yüksek dozlarda, hematolojik ve gastrointestinal toksisite ile birlikte artan Metotreksat serum konsantrasyonları gözlenmiştir. Bu nedenle Metotreksat'ın penisilinlerle birlikte kullanımı yakından izlenmelidir.
Metotreksatın diğer hepatotoksik ajanlarla birlikte uygulanmasına bağlı hepatotoksisitedeki potansiyel artış değerlendirilmemiştir. Ancak bu gibi durumlarda hepatotoksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, diğer potansiyel hepatotoksik ilaçları (örn. leflunomid, azatioprin, retinoidler, sülfasalazin) alan Metotreksat hastaları, olası bir hepatotoksisite riski açısından yakından izlenmelidir.
Metotreksat, teofilin klirensini azaltabilir; Metotreksat ile birlikte uygulandığında teofilin seviyeleri izlenmelidir.
Trimetoprim / sülfametoksazolün, nadiren tübüler sekresyon ve/veya ilave bir antifolik etki nedeniyle Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda kemik iliği baskılanmasını arttırdığı bildirilmiştir.
Metotreksat, merkaptopürinlerin plazma seviyelerini arttırır. Metotreksat ve merkaptopurin kombinasyonu bu nedenle doz ayarlaması gerektirebilir.
Folik asit veya türevleri içeren vitamin preparatları, sistemik olarak uygulanan metotreksata yanıtı azaltabilir, ancak folat eksikliği durumları metotreksatın toksisitesini artırabilir. Yüksek dozlarda lökovorin intratekal olarak uygulanan metotreksatın etkinliğini azaltabilir.
Radyoterapi ile aynı zamanda verilen metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
4.3 ve 4.4 bölümlerine bakın.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Baş dönmesi ve yorgunluk gibi bölüm 4.8'de bahsedilen bazı etkiler araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.
04.8 İstenmeyen etkiler
En yaygın yan etkiler şunlardır: ülseratif stomatit, lökopeni, mide bulantısı ve karın rahatsızlığı. Sıklıkla bildirilen diğer yan etkiler şunlardır: halsizlik ve aşırı yorgunluk hissi, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı daha az direnç. Akut yan etkilerin şiddeti ve insidansı genellikle dozaj ve uygulama sıklığı ile ilişkilidir.
Diğer olası yan etkiler aşağıda listelenmiştir. Onkolojik bir tabloda, eşzamanlı tedavi ve önceden var olan bir bozukluk, Metotreksata spesifik bir reaksiyon atfetmeyi zorlaştırır.
Deri: eritematöz döküntü, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), Stevens-Johnson sendromu, cilt nekrozu, eksfolyatif dermatit, cilt ülserasyonu, kaşıntı, ürtiker, ışığa duyarlılık, pigmentasyon değişiklikleri, alopesi, ekimoz, telenjiektazi, akne, furunküloz görünümü nodüller.
Lenfatik sistem ve kan bozuklukları: kemik iliği aktivitesinin depresyonu, hematopoezin baskılanması, lökopeni, pansitopeni, nötropeni, trombositopeni, agranülositoz, eozinofili, anemi, hipogamaglobulinemi, çeşitli yerlerde kanamalar, septisemi, aplastik anemi, geri dönüşümlü lenfadenopati ve lenfoproliferatif bozukluklar dahil).
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: şeker hastalığı.
Sindirim sistemi: pankreatit, enterit, diş eti iltihabı, farenjit, stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, ishal, hematemez, melena, gastrointestinal ülser ve kanama, akut karaciğer atrofisi, nekroz, yağlı dejenerasyon, kronik fibroz veya siroz ile sonuçlanan karaciğer toksisitesi akut hepatit, serum azalması albümin seviyeleri, karaciğer enzimlerinde artış, karaciğer yetmezliği.
ürogenital sistem: şiddetli nefropati/böbrek yetmezliği, azotemi, sistit, hematüri, ovogenez veya spermatogenezde değişiklikler, geçici oligospermi, menstrüel bozukluklar, lökore, vajinal akıntı, dizüri, kısırlık, düşük, fetal malformasyonlar, libido kaybı, iktidarsızlık, kısırlık.
Sinir sistemi bozuklukları: baş ağrısı, uyuşukluk, bulanık görme, dizartri ve afazi dahil konuşma bozuklukları, lökoensefalopati (oral uygulamadan sonra), hemiparezi, parezi ve konvülsiyonlar (sadece parenteral uygulamadan sonra). Düşük doz rejimleri ile geçici bilişsel işlev bozukluğu, duygudurum değişiklikleri, olağandışı baş duyumları, lökoensefalopati / ensefalopati epizodları (sadece parenteral uygulamadan sonra) bildirilmiştir. -arteriyel kateterizasyon İntratekal uygulamadan sonra konvülsiyonlar, parezi, artan beyin omurilik sıvısı basıncı bulunmuştur.
Bağışıklık sistemi bozuklukları: anafilaktoid reaksiyonlar, hipogamaglobulinemi.
Kardiyo-dolaşım sistemi: perikardit, perikardiyal efüzyon, hipotansiyon ve tromboembolik olaylar (arteriyel tromboz, serebral tromboz, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, tromboflebit ve pulmoner emboli dahil), vaskülit.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Neoplastik ve neoplastik olmayan hastalıklar için Metotreksat tedavisi alan hastalarda ölümcül olanlar dahil fırsatçı enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. En yaygın enfeksiyon, Pneumocystis carinii pnömonisi dahil olmak üzere pnömoni idi. Bildirilen diğer enfeksiyonlar arasında nokardiyoz, histoplazmoz, kriptokokoz, Herpes zoster, Herpes simpleks hepatiti ve yaygın herpes simpleksi, ölümcül sepsis, sitomegalovirüs pnömonisi dahil sitomegalovirüs enfeksiyonları yer alır.
Psikolojik bozukluklar: ruh hali değişiklikleri, geçici bilişsel işlev bozukluğu.
oküler aparat: konjonktivit, etiyolojisi bilinmeyen ciddi görme değişiklikleri,
geçici körlük / görme kaybı, bulanık görme.
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistik formlar ve polipler dahil): geri dönüşümlü lenfoma dahil olmak üzere lenfomalar, tümör lizis sendromu (sadece parenteral uygulamadan sonra).
Gebelik, perinatal dönem ve lohusalık: fetal anormallikler, fetal ölüm, kürtaj.
Solunum sistemi: pulmoner fibroz; ölümler ve bazen kronik obstrüktif akciğer hastalığı dahil interstisyel pnömoni, alveolit, interstisyel, farenjit meydana geldi.
Diğer yan etkiler: artralji / miyalji, metabolik değişiklikler, diyabet, osteoporoz, proteinüri, tümör lizis sendromu, yumuşak doku nekrozu ve osteonekrozu, çeşitli dokuların hücre atipileri, psoriatik plakların ağrılı erozyonları, stres kırıkları. Anafilaktoid reaksiyonlar ve ani ölümler de bildirilmiştir.
04.9 Doz aşımı
Pazarlama sonrası deneyimde, intravenöz ve intramüsküler uygulama ile doz aşımı vakaları bildirilmiş olmasına rağmen, genellikle oral ve intratekal uygulama ile metotreksat doz aşımı vakaları meydana gelmiştir.
İntratekal metotreksat doz aşımı semptomları genellikle baş ağrısı, bulantı ve kusma, konvülsiyonlar veya nöbetler ve akut toksik ensefalopati dahil nörolojiktir. Bazı durumlarda, hiçbir semptom bildirilmemiştir. İntratekal olarak uygulanan aşırı dozlardan ölüm raporları olmuştur. Bu vakalarda artmış kafa içi basıncı ve akut toksik ensefalopati ile ilişkili serebellar herniasyon da bildirilmiştir.
Literatürde Metotreksat klirensini hızlandırmak için karboksipetidaz G2'nin intravenöz ve intratekal tedavisinin kullanıldığı doz aşımı vakaları vardır.
Ülser veya kanama, ishal veya hematopoietik sistemde belirgin depresyonun ilk belirtisinde dozu durdurun veya azaltın.
Kalsiyum folinatın toksisiteyi azalttığı ve yanlışlıkla uygulanan metotreksat doz aşımının etkilerine karşı koyduğu endikedir. Kalsiyum folinat uygulamasına mümkün olduğu kadar çabuk başlanmalıdır. Metotreksat uygulaması ile kalsiyum folinat tedavisinin başlangıcı arasındaki süre arttıkça, toksisiteyi önlemedeki etkinliği azalır.
Metotreksatın spesifik bir antidotu olan kalsiyum folinat, antimetabolitin hematopoietik sistem ve sindirim sisteminin mukoza zarları üzerindeki toksik etkilerini nötralize etmeyi sağlar. Kalsiyum folinat panzehir rolünde, elde edilecek klinik etkiye bağlı olarak farklı dozlarda kullanılır.Kazayla alınan doz aşımı durumlarında, rekabetçi bir etki elde etmek için intravenöz infüzyon için kalsiyum folinat önerilir (12 saat içinde 100 mg'a kadar. ); metabolik bir biyokimyasal etki elde etmek için kalsiyum folinat kas içinden (4 doz için 6 saatte bir 10-12 mg) veya ağızdan (15 mg 4 doz için 6 saatte bir) önerilir.
Kazara uygulama durumunda, kalsiyum folinat ilk bir saat içinde Methotrexate'e eşit veya daha yüksek dozlarda uygulanmalıdır; sonraki zamanlarda kalsiyum folinatın uygulanması daha az etkilidir. Kalsiyum folinat tedavisinin optimal dozunu ve süresini belirlemek için Metotreksatın serum konsantrasyonunun izlenmesi esastır.
Büyük bir doz aşımı durumunda, Metotreksat ve/veya metabolitlerinin renal tübüllerde çökelmesini önlemek için idrarın hidrasyonu ve alkalizasyonu gerekebilir. Ne hemodiyalizin ne de periton diyalizinin metotreksatın eliminasyonunu iyileştirdiği gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yüksek akışlı bir diyalizör ile aralıklı hemodiyaliz kullanımıyla Metotreksatın etkili klirensi bildirilmiştir.
Kaza sonucu intratekal doz aşımı, yoğun sistemik destek, yüksek dozlarda kalsiyum folinat, alkali diürez ve hızlı BOS drenajı ve ventrikülo-lomber perfüzyon gerektirebilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik
ATC kodu: L01BA01
Metotreksat, folik asidin rekabetçi bir antagonistidir Metotreksatın moleküler düzeyde etki mekanizması üç katlıdır: dihidrofolikoredüktazın inaktivasyonu ile hücre içi folatın tükenmesi; timidilatosentetazın doğrudan inhibisyonu; pürin neosentezinde yer alan folata bağımlı enzimlerin inhibisyonu. Dihidrofolikoredüktaza güçlü ama geri dönüşümlü olarak bağlanır, böylece folik asidin tetrahidrofolik'e enzimatik dönüşümünü engeller.Bu enzimatik durma, timidil asidin biyosentezini içeren birçok biyokimyasal reaksiyonda mono-karbon birimlerinin transferi için gerekli olan indirgenmiş folatların tükenmesine yol açar ( DNA'ya özgü nükleotid) ve hem DNA hem de RNA sentezi için gerekli pürinlerin inosinik asit öncüsüdür.Ancak, Metotreksatın sitotoksisitesinin en önemli mekanizması timidil asit sentezinin inhibisyonudur. Bu nedenle Metotreksat, DNA sentezine ve onarımına ve hücre replikasyonuna müdahale eder.
Metotreksatın etki mekanizması hücre döngüsüyle yakından bağlantılıdır ve her şeyden önce DNA'nın S fazında sentezi sırasında etkilidir; aslında yüksek büyüme fraksiyonlu (döngüdeki hücreler) hızla çoğalan hücresel dokular Metotreksatın sitotoksik etkilerine en duyarlı olanlardır.
Kanser hücreleri, kemik iliği hücreleri, embriyonik hücreler, ağız ve bağırsak mukozası ve mesane hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular genellikle bu etkiye Metotreksat'tan daha duyarlıdır. Tümör dokularındaki hücre çoğalması, çoğu normal dokudakinden daha fazla olduğunda, Metotreksat, normal dokularda geri dönüşü olmayan hasara neden olmadan tümör büyümesini bozabilir.
Yüksek doz metotreksat, ardından kalsiyum folinat kurtarma, metastatik olmayan osteosarkomlu hastaların tedavisinin bir parçası olarak kullanılır.Yüksek doz metotreksat tedavisinin ilk mantığı, normal dokulardan kalsiyum folinatın seçici olarak kurtarılmasına dayanıyordu. Son kanıtlar, yüksek dozlarda metotreksatın, bozulmuş aktif taşıma mekanizmaları, dihidrofolat redüktazın metotreksata afinitesinin azalması, "gen amplifikasyonu" nedeniyle artan dihidrofolat redüktaz seviyeleri veya Metotreksatın poliglutamasyonunun azalmasının neden olduğu metotreksata direncin üstesinden gelebileceğini düşündürmektedir. Mevcut etki mekanizması bilinmemektedir.
Düşük dozlarda Metotreksat, G1, G2 veya M-faz hücrelerinde aktif değilken S-faz lösemik miyeloblastları yaklaşık 20 saat tutuklayabilir. 48 saatten fazla ve hücrelerin G2 fazından S fazına geçişini yavaşlatır.
Metotreksat ayrıca protein sentezini de inhibe eder, çünkü indirgenmiş folatlar, amino asitlerin glisin serine ve homosisteinin metiyonine dönüşümü için kofaktörler olarak işlev görür. Bu, yüksek doz Metotreksatın G1 fazı hücrelerini durdurmadaki etkisini açıklayan mekanizma olabilir. Folikoredüktaz, hücre içi Metotreksat konsantrasyonu yüksek olduğunda ikincil bir hedeftir; bu özel koşullarda timidilatosentetaz ve pürin neosentezi birincil hedef haline gelir ve ani sitolizden sorumlu olan bu kimyasal lezyondur.
Aslında folikoredüktaz Metotreksat için "yüksek afiniteli bir reseptör"ü temsil ederken, pürin biyosentezi ve timidilatosentetazda yer alan enzimler "düşük afiniteli reseptörler" gibi davranır.
05.2 Farmakokinetik özellikler
50 ila 200 mg/kg arasında yüksek dozlarda Metotreksat uygulamasından sonra, doza bağlı bir eğilime göre 0,14 mM ile 1 mM arasında değişen ortalama plazma doruklarına 6 saatlik infüzyon sırasında ulaşılır. "geleneksel dozajların kullanımı, dağıtım aşamasına karşılık gelen, ilk aşamada yaklaşık 45'lik bir yarı ömür ile üç fazlı bir eğilime sahiptir"; ikinci aşamanın yarı ömrü 2 ile 3 saat arasında değişkendir ve buna karşılık gelir böbrek klerensine; son fazın yarı ömrü 8-12 saattir; bu fazın uzaması, hücre kompartmanlarından, entero-hepatik dolaşımdan salıverilmenin ve renal tübüllerden yeniden emilmenin birleşik bir etkisini temsil eder.İntratekal, intramüsküler veya intraperitoneal uygulamadan sonra, kan zirvesi 15-30 "arasında meydana gelir. İlaç intratekal olarak uygulandığında, beyin omurilik sıvısını oldukça yavaş bırakır ve plazma seviyeleri, IV uygulamadan sonra 2 ila 3 kat daha uzun süre korunur. Bu nedenle, intratekal uygulama, parenteral uygulamaya göre daha fazla toksisite ile sonuçlanabilir.
30 mg/m2 veya daha düşük dozlarda, Metotreksat genellikle yaklaşık %60'lık bir ortalama biyoyararlanım ile iyi emilir. 80 mg/m2 üzerindeki dozların absorpsiyonu, muhtemelen doyma etkisinden dolayı önemli ölçüde daha azdır.
Plazma protein bağlama:
Uygulanan Metotreksat'ın %50 ila %70'i geri dönüşümlü olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır.Öte yandan interstisyel sıvılarda proteinlere bağlanma düşüktür, %0 ila 17 arasında değişir.Serum-protein resmindeki değişiklikler serbest (hücre dışı) Metotreksat miktarını ve dolayısıyla hücre içi penetrasyonun yanı sıra böbrek klirensini etkiler Salisilatlar, sülfonamidler, PABA, fenilbutazon, vb. gibi birçok ilaç bu bağlantı için rekabet eder.
Görünen dağılım hacimleri, doku difüzyonu:
İntravenöz uygulamadan sonra Metotreksat, hücre dışı boşluğa karşılık gelen vücut ağırlığının %18'ine eşit bir hacimde ve dolayısıyla organizmanın toplam suyuna karşılık gelen vücut ağırlığının %76'sına eşit bir hacimde hızla dağılır. karaciğer / plazma oranı 3 saat sonra 4 ve 24 saat iv uygulamadan sonra 8 80 mg / m2.İlaç, safra kesesinde plazma seviyesinin > 1000 katına kadar konsantre edilir, safra ile salgılanır ve nihayet kısmen bağırsak mukozası tarafından yeniden emilir. Metotreksatın subaraknoid boşluklarda, plevral ve periton boşluğunda difüzyonu yavaş ve pasif taşımaya benzer özelliklerle gerçekleşir. Bu "üçüncü boşluklar", örneğin bir asit veya plevral efüzyon durumunda olduğu gibi patolojik olarak genişlerse, bir rezerv görevi görebilir ve Metotreksatın plazma bölmesindeki kalıcılığını uzatabilir. Metotreksatın plazmadaki konsantrasyon oranları: süt, gözyaşı, likör ve tükürük sırasıyla 20/1, 33/1, 300/1'dir. Metotreksatın tercihli olarak lokalize olduğu dokular şunlardır: nefronun proksimal tübülü, bağırsak epiteli ve hepatositler Metotreksatın normal ve neoplastik hücrelerde penetrasyon mekanizması aktiftir, membran taşıyıcısı aracılık eder ve bu nedenle enerji harcaması ile Metotreksat azaltılmış ile rekabet eder Tek bir aktif taşıyıcının aracılık ettiği bir işlemle hücre zarı boyunca aktif taşınma için folat 100 mikromolardan daha yüksek serum konsantrasyonlarında, pasif difüzyon, etkili hücre içi konsantrasyonlara ulaşabilecekleri birincil yol haline gelir. İlacın miyeloblastlar tarafından alınması sağlıklı denekler ve lösemiler belirli bir yavaşlıkla oluşur ve bir dengenin kurulması 1 ila 4 saat sürer.Tümör dokularında sağlıklı dokulara göre daha yüksek Metotreksat konsantrasyonlarına ulaşılır.
Kan beyin bariyerinin geçiş kinetiği:
Kan beyin bariyeri, sistemik olarak uygulanan Metotreksatın CNS'ye girmesini önler Terapötik olarak dozlanan Metotreksat, oral veya parenteral olarak uygulandığında kan beyin bariyerini geçmez. Beyin omurilik sıvısında yüksek konsantrasyonlarda Metotreksat intratekal uygulama yoluyla elde edilebilir. BOS'un plazmaya oranı konsantrasyonlar 0.02 - 0.05'tir Yüksek dozlarda, 50 mg / kg Metotreksat, BOS konsantrasyonu 7 x 10-6M / L'ye (6 saatlik infüzyondan sonra) ulaşırken, 100 mg / kg'a eşit dozlar için 3 x 10'dur. -6M / l Metotreksatın intratekal uygulamasından sonra, ilaç bimodal kinetiğine göre dolaşıma geçmek için bu bölmeyi yavaşça terk eder: a ve b iki yarılanma ömrü sırasıyla 1.7 ve 6.6 saattir.İkinci yarı ömür b uzar asetazolamid eşzamanlı uygulandığında 7,3 saate, probenek uygulandığında 7,7 saate kadar id (2500 mg) veya intrakraniyal hipertansiyon varlığında 7.9 saatte.
Eliminasyon yolu ve kinetiği:
Metotreksat idrar, dışkı ve safra ile atılır; Metotreksatın plazmadan klerensi yaklaşık 110 mg/dk/m2'dir ve bunun %90'dan fazlası renal emunktore bağlıdır (böbrek fonksiyonu intakt olduğunda) Uygulanan dozun yaklaşık %43'ü ilk saat içinde idrarda görülür. IV uygulanan dozun yarısı, uygulamadan sonraki 6 saat içinde idrarla değişmeden atılır, bu yüzde 24 saat içinde %90'a ve 30 saat içinde %95'e yükselir.İlacın böbreklerden atılmasının yanı sıra filtrasyon yoluyla glomerüler esas olarak aktif olarak gerçekleşir. tübüler salgı. i.v. başına verilen dozun %2'sinden azı dışkıyla atılır. İlacın gecikmiş klirensi, büyük plevral veya periton efüzyonları durumunda olduğu gibi "üçüncü boşluk rezervlerinin" varlığında meydana gelebilir.
Renal atılım, başlıca eliminasyon yoludur ve doza ve uygulama yoluna bağlıdır.İV uygulama ile, uygulanan dozun %80-90'ı 24 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %10'u veya daha azına tekabül eden sınırlı safra atılımı vardır. Metotreksatın enterohepatik dolaşımı olduğu varsayılmıştır.
Renal atılım, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon yoluyla gerçekleşir. Bozulmuş böbrek fonksiyonu ve ayrıca tübüler sekresyona uğrayan zayıf organik asitler gibi ilaçların eşzamanlı kullanımı, Metotreksat'ın serum seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. endojen kreatinin klirensi bildirilmiştir. Metotreksat klirens oranları geniş ölçüde değişir ve genellikle yüksek dozlarda azalır. Gecikmiş ilaç klirensi, Metotreksatın toksisitesinden sorumlu ana faktörlerden biri olarak tanımlanmıştır. Metotreksatın normal dokular üzerindeki toksisitesinin, ulaşılan maksimum düzeylerden çok ilaca maruz kalma süresine bağlı olduğu varsayılmıştır.Bir hasta, bozulmuş böbrek fonksiyonu nedeniyle ilacın gecikmiş eliminasyonunu gösterdiğinde, üçüncüye yayılır. boşluk veya diğer nedenlerle, Metotreksatın serum konsantrasyonları uzun süre yüksek kalabilir.
Yüksek doz rejimlerinin veya gecikmiş atılımın potansiyel toksisitesi, Metotreksatın plazmadan eliminasyonunun son fazı sırasında kalsiyum folinat uygulanmasıyla azaltılır.
Metabolizma:
Emilimden sonra Metotreksat, hücre içi ve hepatik metabolizma ile poliglutamat formlarına dönüştürülür ve daha sonra hidrolaz ile Metotreksata geri dönüştürülebilir. Bu poliglutamatlar, dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak işlev görür. Küçük miktarlarda poliglutamat Metotreksat dokularda uzun süre kalabilir. Bu aktif metabolitlerin tutulması ve uzun süreli farmakolojik etkisi, farklı hücre tipleri, dokular ve tümörler için farklılık gösterir. Yaygın olarak reçete edilen dozlarda az miktarda 7-hidroksimetotreksata dönüşüm meydana gelebilir. Osteojenik sarkom için kullanılan yüksek dozlarda bu metabolitin birikimi önemli hale gelebilir.7-hidroksimetotreksatın suda çözünürlüğü Metotreksattan 3-5 kat daha düşüktür.
Uygulanan dozun yaklaşık %6'sı i.v. ve oral yoldan verilen bir dozun %35'i, bir aldehit oksidazın etkisiyle enterohepatik dolaşımda 7-hidroksi-metotreksata ve bağırsak bakteri florasının etkisiyle 2,4 diamino-N10-metilpteroik aside (DAMPA) metabolize edilir. . Bu metabolitler izole edilmiş ve hastaların plazma ve idrarında tanımlanmıştır, öte yandan Metotreksatın poliglutamat türevleri karaciğerde bulunmuştur. 7-hidroksi-metotreksat, suda çözünürlüğünün düşük olması nedeniyle yüksek dozlarda kullanılan ilacın nefrotoksisitesinden sorumlu olacaktır.
Yarı ömür: Metotreksat için bildirilen terminal yarı ömür, romatoid artrit tedavisi veya düşük doz kanser tedavisi (30 mg/m2'den az) alan hastalar için yaklaşık 3-10 saattir. Yüksek doz Metotreksat alan hastalar için terminal yarılanma ömrü 8 - 15 saattir.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Farelerde LD50, ip uygulaması için 94 ± 9 mg/kg idi; bunun yerine oral yoldan uygulandığında 180 ± 45 mg/kg'a eşit olarak sonuçlanmıştır. Sıçanlarda, LD50, i.p. için 6 ile 25 mg/kg arasında değişkendi.
Metotreksat, gebeliğin 14. gününden 18. gününe kadar sıçanlara uygulandığında, annede kilo kaybı, fetüsün emilmesi, düşük veya hipotrofisini indükleyebilir. İlaç, fareler, sıçanlar, tavşanlar gibi çeşitli hayvan türlerinde gebeliğin sonlandırılmasına neden olabilir.İlacı 0.5 mg/kg'ın üzerinde tekrarlayan dozlarda alan hayvanlarda bazen iştahsızlık, sulu ishal ve vajinal kanama gözlenmiştir. 1,6 mg/kg böyle bir etki bulunmadı Metotreksat, çoğu antikanser ve immünosupresif ilaçlar gibi, belirli deney koşulları altında hayvanlarda kanserojen özellikler göstermiştir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
METHOTREXATE 50 mg enjeksiyonluk çözelti için toz:
Sodyum klorür, Sodyum hidroksit. Koruyucu içermez.
METHOTREXATE 500 mg enjeksiyonluk çözelti için toz:
Sodyum hidroksit. Koruyucu içermez.
METHOTREXATE 1 g enjeksiyonluk çözelti için toz:
Sodyum hidroksit. Koruyucu içermez.
METHOTREXATE 50 mg / 2ml enjeksiyonluk çözelti:
Sodyum hidroksit, sodyum klorür, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti:
Sodyum hidroksit, sodyum klorür, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
METHOTREXATE 1g / 10ml enjeksiyonluk çözelti:
Sodyum hidroksit, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
METHOTREXATE 5g / 50 m1 enjeksiyonluk çözelti:
Sodyum hidroksit, enjeksiyonluk su.
Koruyucu içermez.
06.2 Uyumsuzluk
Metotreksat şunlarla uyumludur: Ringer's laktat içinde dekstroz, Ringer's içinde dekstroz, sodyum klorür içinde dekstroz, su içinde dekstroz, Ringer's laktat, sodyum klorür.
Metotreksat, aynı infüzyonda başka ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.
06.3 Geçerlilik süresi
Enjeksiyonluk çözelti tozu: 3 yıl.
Enjeksiyon için çözüm: 2 yıl.
Son kullanma tarihi, ürünün bozulmamış ambalajında, doğru şekilde saklanmış olduğunu ifade eder.
06.4 Depolama için özel önlemler
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat tozu: 25 ° C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklayın.
Işıktan ve nemden koruyun.
Ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır; kullanılmayan solüsyonlar atılmalıdır.
Enjeksiyon için metotreksat çözeltisi: 15°C-22°C arasında bir sıcaklıkta saklayınız. Işıktan koruyunuz.
Ürün ilk çekimden sonra tekrar kullanılamaz; kullanılmayan solüsyonlar atılmalıdır.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat tozu:
Tip I veya III cam şişe - Liyofilizat için alüminyum contalı kauçuk tıpa.
- 50 mg'lık şişe
- 500 mg'lık şişe
- 1 gr şişe
Enjeksiyon için metotreksat çözeltisi:
Tip I cam şişe
Alüminyum contalı lastik kapak.
- 50 mg / 2 ml'lik şişe
- 500 mg / 20 ml'lik şişe
- 1 gr / 10 ml şişe
- 5 g / 50 ml'lik şişe
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Her şişeyi yalnızca bir kez kullanın.
Bir çökelti oluşursa, çözelti atılmalıdır.
Metotreksatı diğer ilaçlarla aynı infüzyon içinde uygulamayın.
Kanser ilaçları ile teması olan veya bu ilaçların kullanıldığı alanlarda çalışan kişiler, bu ajanlara hava teması veya kontamine nesnelerle doğrudan temas yoluyla maruz kalabilirler. Tehlikeli ilaçların hazırlanması, uygulanması, taşınması ve bertarafına ilişkin kurumsal prosedürlere, yayınlanmış yönergelere ve yerel düzenlemelere bağlı kalınarak potansiyel sağlık etkileri azaltılabilir. Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli ve uygun olduğuna dair genel bir fikir birliği yoktur.
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat tozu:
Metotreksat 500 mg ve Metotreksat 1 g enjeksiyonluk çözelti tozu, kullanımdan hemen önce koruyucu içermeyen sırasıyla 10 ml ve 20 ml enjeksiyonluk su veya %5 fizyolojik tuzlu su veya dekstroz çözeltisi ile sulandırılmalıdır. 50 mg/ml, 1 g metotreksat içeren şişeyi 19.4 ml sıvı ile sulandırın.
Metotreksat 50 mg enjeksiyonluk çözelti tozu, kullanımdan hemen önce 20 ml su kullanılarak enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır.
Yüksek doz Metotreksat intravenöz infüzyonla uygulandığında, toplam dozu %5 dekstroz solüsyonunda seyreltin.
İntratekal uygulama için, salin gibi koruyucu içermeyen uygun bir steril solüsyon kullanarak 1 mg/ml'lik bir konsantrasyonda sulandırın.
Enjeksiyon için metotreksat çözeltisi
Gerekirse solüsyon, kullanımdan hemen önce, koruyucu içermeyen fizyolojik salin veya %5 dekstroz solüsyonu ile daha da seyreltilebilir.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
WYETH LEDERLES.p.A.
Nettunense aracılığıyla, 90
04011 Nisan (LT)
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
Metotreksat 50 mg enjeksiyonluk çözelti için toz - A.I.C. 019888041
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 500 mg toz - A.I.C. 019888054
Metotreksat 1 g enjeksiyonluk çözelti için toz - A.I.C. 019888104
Metotreksat 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti - A.I.C. 019888080
Metotreksat 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti - A.I.C. 019888092
Metotreksat 1 g / 10 ml enjeksiyonluk çözelti - A.I.C. 019888066
Metotreksat 5 g / 50 ml enjeksiyonluk çözelti - A.I.C. 019888078
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 50 mg toz - Eylül 1963 / Haziran 2005
Çözünen için metotreksat 500 mg toz. enjekte edilebilir: Eylül 1984 / Haziran 2005
Enjeksiyonluk çözelti için metotreksat 1 g toz: Nisan 2000 / Haziran 2005
Metotreksat 50 mg / 2 ml enjeksiyonluk çözelti: Nisan 2000 / Haziran 2005
Metotreksat 500 mg / 20 ml enjeksiyonluk çözelti: Nisan 2000 / Haziran 2005
Metotreksat 1 g / 10 ml enjeksiyonluk çözelti: Nisan 2000 / Haziran 2005
Metotreksat 5 g / 50 ml enjeksiyonluk çözelti: Nisan 2000 / Haziran 2005
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Mart 2009
