biyolojik rol
Terimin kendisinden de anlaşılacağı gibi, endotelin, endotel hücreleri tarafından salgılanan bir peptit ailesidir. Eylemleri vazokonstriktiftir ve belirgin şekilde hipertansiftir.
Endotel Fizyolojisi
Endotel hücreleri birlikte kan damarlarının en içteki astarını oluştururlar, bu nedenle kan ve arter duvarı arasındaki temas elemanını temsil ederler. Bir zamanlar sadece bir kaplama olarak kabul edilen bu arayüz, şu anda dinamik ve karmaşık gerçek bir organ olarak tanımlanmaktadır. Ortalama bir organizmada bulunan yaklaşık 3 kg endotel tarafından salgılanan en iyi bilinen maddeler arasında şunları hatırlıyoruz:
- Nitrik oksit: çeşitli vazodilatör uyaranlara yanıt olarak hızla salınan ve ardından birkaç saniye içinde inaktive edilen gaz, "vazodilatör ve dolayısıyla hipotansif bir etki gösterir ve ET-1 üretimini engeller.
- Endotelin (ET-1): Vazokonstriktif etkiye sahip, dolayısıyla yavaş gelişen ve dakikalardan saatlere kadar süren hipertansif peptit.Sentezi ayrıca nitrik oksitinkini arttırıyor gibi görünüyor, bu da sırayla endotelin tarafından indüklenen vazokonstriksiyonu azaltıyor ve etki yeniden dengeleniyor
- Prostasiklinler (PGI2): trombosit agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatör görevi görür
Normalde vazokonstriktif ve vazodilatör faktörler arasında bir denge vardır, ancak endotelinler aşırı miktarlarda sentezlendiğinde hipertansiyon ve kalp hastalığının başlamasına katkıda bulunurlar.
Şu anda üç endotelin izoformu bilinmektedir:
Endotelin-1 (ET-1), 21 amino asitten oluşan bir peptittir: Endotel tarafından sentezlenen, ilk kez 1988'de Yanagisawa tarafından izole edilen tek veya her durumda ana izoformdur; ayrıca daha az oranda sentezlenir. düz kas tarafından, bağırsak ve adrenal bezlerden ve ayrıca böbrek ve beyinden iyi miktarlarda
ET-2 ve ET-3 endotelinleri bunun yerine, her zaman 21 amino asitten oluşan ve vücudun diğer bölgelerinde sentezlenen peptitlerdir: ET-2 çok daha az yaygın olarak dağılır ve esas olarak böbrek ve bağırsakta bulunur; ET-3 beyinde, akciğerlerde, bağırsaklarda ve adrenal bezlerde yoğunlaşmıştır.
Şekilde şematik olarak gösterilen ET-1'in sentezi çok karmaşıktır: büyük bir öncü molekülden başlar. preproendotelindaha sonra, önce onu "büyük endotelin"e (büyük ET) indirgeyen bir dizi enzimatik müdahaleye ve ardından - "endotelin dönüşüm enziminin (ECE-1 veya Endotelin dönüştürücü enzim) - Endotelin 1'e (ET-1).
Endotelin-1 sentezi, travma veya inflamatuar durumlar sırasında salınan vazokonstriktif etkiye sahip çok sayıda faktör tarafından uyarılır.
trombin, anjiyotensin II, katekolaminler, vazopressin, bradikinin, hipoksi, proinflamatuar sitokinler (interlökin-1, Tümör Nekroz Faktörü-α)
tarafından inhibe edilirken:
nitrik oksit, natriüretik peptitler, heparin, PGE2, PGI2, yüksek sürünme stresi
Fonksiyonlar
Güçlü vazokonstriktif özelliklerine ek olarak, özellikle "anjiyotensin - endotelin 1'den 10 kat daha fazla yoğunluğa sahip koroner, renal ve serebral damarlara yönelik" bir eylem gerçekleştirir:
- kalpte pozitif inotropik (kasılma kuvvetini arttırır)
- vasküler düz kas hücreleri üzerinde mitojenik bir etki ile hücre proliferasyonunun uyarılması
- sempatik sistem ve renin anjiyotensin sisteminin aktivitelerinin modülatörü
Klinik önemi
Fizyolojik koşullar altında, ET-1'in kan konsantrasyonu oldukça düşüktür ve her durumda vazokonstriktif etkiyi uygulayabilenden daha düşüktür, bu nedenle endotelin, diğer faktörlerle sinerji içinde hareket ederek bazal vasküler tonusun korunmasında öncü bir rol oynar. .
Artan kan basıncının yanı sıra, entothelin-1 inflamasyon ve aterogenezde önemli bir rol oynar.Aslında kardiyojenik şok, akut kalp krizi, kalp hastalığı, majör cerrahi ve majör cerrahi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar sırasında plazma endotelin oranında büyük bir artış meydana gelir. karaciğer nakli.
- ET'nin plazma konsantrasyonu, akut miyokard enfarktüsünün erken evrelerinde maksimumdur ve sonraki saatlerde giderek azalır.
- komplike akut miyokard enfarktüsü durumunda, endotelin değerleri birkaç gün bile yüksek kalır.
Bir laboratuvar belirteci olarak, endotelin-1 seviyeleri bu nedenle hastanın hayatta kalma süresiyle ters orantılı görünmektedir (bunlar ne kadar yüksek ve kalıcıysa, hastanın durumu o kadar şiddetlidir):
Endotelin-1 seviyeleri aşağıdaki durumlarda da yükselir:
- pulmoner hipertansiyon
- kalp yetmezliği
- böbrek yetmezliği
- böbrek iskemisi
- siroz ve asit
arteriyel hipertansiyon varlığında deneysel veriler bir şekilde uyumsuz görünmektedir, öyle ki genel olarak endotelin seviyeleri normotansif hastalarda bulunanlarla karşılaştırılabilir. Bununla birlikte, genel olarak, ET-1 seviyeleri, muhtemelen hipertansiyona bağlı vasküler komplikasyonlar nedeniyle, ilerlemiş hastalığı olan hipertansif kişilerde daha yüksektir.
endotelin reseptörleri
Eylemlerini gerçekleştirmek için endotelin, en az iki farklı reseptör alt tipi ile etkileşime girer:
- YAŞ:
- HİPERTANSİF ETKİ → vazokonstriksiyon, kalbin artan kasılma gücü ve aldosteronun kan konsantrasyonu, bunun sonucunda sodyum tutulması
- ET-1 için yüksek afinite ve ET-2 için daha az ölçüde
- esas olarak vasküler düz kas düzeyinde ifade edilir
- ET-B:
- HİPOTANSİF ETKİ → bu reseptörlerin uyarılması - nitrik oksit üretimindeki artışa bağlı olarak - endotelinin vazokonstriktif ve mitojenik etkilerini modüle etmek (sönümlemek) amacıyla vazodilatasyona neden olur
- üç izoform için eşit afinite
- esas olarak endotelyal ve düz kas hücrelerinde eksprese edilir
Üçüncü tip bir reseptörün varlığı da öne sürülmüştür.
- VESAİRE:
- HİPOTANSİF ETKİ
- ET-3 için yüksek afinite
- esas olarak sinir sisteminde ifade edilir
Endotelin ve antihipertansif ilaçlar
En azından geniş ölçüde endotelinin biyolojik rolünü açıklığa kavuşturan araştırmacıların çabaları, ET-A reseptörüne bağlanmalarını bloke edebilen veya ECE-1 enziminin aktivitesini bloke ederek sentezlerini azaltabilen ilaçların sentezine odaklandı. (Endotelin dönüştürücü enzim); Her iki durumda da ilacın amacı, endotelinin vazokonstriktör ve dolayısıyla hipertansif etkisini ortadan kaldırmak, böylece hipertansiyon tedavisinde ve özellikle böbrekte komplikasyonlarının önlenmesinde çok faydalı ilaçlar elde etmekti.
Tedaviye yeni giren bir ilaç, oral yoldan alınan ve pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan ETa ve ETB reseptörünün çift antagonisti bosentandır.Ambrisentan ve sitaksentan gibi diğer ilaçlar, seçici reseptör antagonistleri olarak işlev görür.
