ARAVA - PAKET BROŞüRü - BROŞüRLER

Ana / broşürler / 2021

Arava - Paket Broşürü

Endikasyonlar Kontrendikasyonlar Kullanım Önlemleri Etkileşimler Uyarılar Dozaj ve kullanım yöntemi Aşırı Doz İstenmeyen Etkiler Raf Ömrü

Aktif maddeler: Leflunomid

Arava 10 mg film kaplı tabletler

Paket boyutları için Arava paket ekleri mevcuttur:

Arava 10 mg film kaplı tabletler
Arava 20 mg film kaplı tabletler
Arava 100 mg film kaplı tabletler

Arava neden kullanılır? Bu ne için?

Arava, antiromatizmal ilaçlar adı verilen bir ilaç grubuna dahildir. Aktif madde leflunomid içerir.

Arava, aktif romatoid artritli veya aktif psoriatik artritli yetişkin hastaları tedavi etmek için kullanılır.

Romatoid artrit belirtileri eklem iltihabı, şişme, hareket etmede zorluk ve ağrıyı içerir.Tüm vücudu etkileyebilecek diğer belirtiler arasında iştahsızlık, ateş, güç kaybı ve anemi (kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma) bulunur.

Aktif psoriatik artritin semptomları arasında eklem iltihabı, şişme, hareket etme zorluğu, ağrı ve kırmızı, pullu cilt lekeleri (cilt lezyonları) bulunur.

Kontrendikasyonlar Arava ne zaman kullanılmamalıdır?

Arava'yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Daha önce leflunomid'e karşı alerjik reaksiyonunuz olduysa (özellikle, sıklıkla ateş, eklem ağrısı, deride kırmızı lekeler veya Stevens-Johnson sendromu gibi kabarcıkların eşlik ettiği şiddetli bir cilt reaksiyonu) veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjik reaksiyonunuz olduysa
Herhangi bir karaciğer probleminiz varsa,
Şiddetli veya orta derecede böbrek problemleriniz varsa,
Kan protein sayınız aşırı derecede düşükse (hipoproteinemi),
Bağışıklık sisteminizi etkileyen herhangi bir probleminiz varsa (örneğin AIDS),
Kemik iliği probleminiz varsa veya kırmızı veya beyaz kan hücre sayısı veya kandaki trombosit sayısı düşükse,
Şiddetli bir enfeksiyonunuz varsa,
Hamileyseniz, hamile kalmak istiyorsanız veya emziriyorsanız.

Arava'yı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

Arava'yı almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz.

Daha önce interstisyel akciğer hastalığı geçirdiyseniz.
Daha önce tüberküloz geçirdiyseniz veya tüberkülozu olan veya olmuş biriyle yakın temasta bulunduysanız. Doktorunuz sizde tüberküloz olup olmadığını anlamak için testler yapabilir.
erkekseniz ve çocuk sahibi olmayı düşünüyorsanız. Arava p'nin meni içine geçtiği göz ardı edilemeyeceğinden, Arava tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. ,

Çocuk sahibi olmak isteyen erkekler, Arava'yı vücuttan hızlı ve yeterli bir şekilde çıkarmak için arava almayı bırakmalarını ve bazı ilaçları almalarını tavsiye edebilecek doktorlarıyla iletişime geçmelidir.Bundan sonra, Arava'nın yeterli olduğundan emin olmak için bir kan testine tabi tutulurlar. vücuttan atılır ve sonunda üremek için en az 3 ay daha beklemek zorunda kalır.

Arava nadiren kol veya bacaklarda kan, karaciğer, akciğerler veya sinirlerde sorunlara neden olabilir. Arava ayrıca bazı ciddi alerjik reaksiyonlara (eozinofili ve sistemik semptomlar [DRESS] ile ilaç reaksiyonu dahil) neden olabilir veya ciddi enfeksiyon insidansını artırabilir.Daha fazla bilgi için lütfen bölüm 4'ü (Olası yan etkiler) okuyun.

DRESS sendromu, grip benzeri semptomlar ve yüzde döküntü ile başlar, ardından ateşle birlikte yaygın bir döküntü, kan testlerinde artan karaciğer enzimleri ve kan testlerinde bir tür beyaz kan hücresi (eozinofili) ve genişlemiş lenf düğümleri ile başlar.

Arava'yı kullanmaya başlamadan önce ve tedavi sırasında doktorunuz, kan hücrelerinizi ve karaciğerinizi düzenli aralıklarla izlemek için kan testleri yazacaktır. Arava kan basıncınızın yükselmesine neden olabileceğinden doktorunuz ayrıca kan basıncınızı düzenli olarak kontrol edecektir.

Çocuklar ve ergenler

Arava'nın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılması önerilmez.

Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Arava'nın etkisini değiştirebilir?

Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Buna reçetesiz satın alınan ilaçlar da dahildir.

Bu bilgi özellikle aşağıdakileri alıyorsanız önemlidir:

sıtma ilaçları (örn. klorokin ve hidroksiklorokin), kas içine veya ağız yoluyla uygulanan altın tuzları, Dpenisilamin, azatioprin ve diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar (örn. metotreksat) gibi romatoid artrit tedavisine yönelik diğer ilaçlar, çünkü bu kombinasyonlar önerilmemektedir,
Varfarin ve kanı inceltmek için kullanılan diğer oral ilaçlar, çünkü bu ilacın yan etki riskini azaltmak için izleme gereklidir.
multipl skleroz tedavisinde teriflunomid
diyabet için repaglinid, pioglitazon, nateglinid veya rosiglitazon
kanser için daunorubisin, doksorubisin, paklitaksel veya topotekan
şeker hastalarında depresyon, üriner inkontinans veya böbrek hastalığı tedavisinde duloxetin
şiddetli diyare tedavisi için alosetron
astım için teofilin
tizanidin, kasları gevşetmek için
oral kontraseptifler (etinil estradiol ve levonorgestrel içeren)
enfeksiyonlar için sefaklor, benzilpenisilin (penisilin G), siprofloksasin
ağrı veya iltihap tedavisinde indometasin, ketoprofen
kalp hastalığı için furosemid (diüretik, idrar hapı)
HIV enfeksiyonu için zidovudin
rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, hiperkolesterolemi için pravastatin (yüksek kolesterol)
inflamatuar bağırsak hastalığı veya romatoid artrit tedavisinde sulfasalazin
Kolestiramin (kolesterolü düşürmek için kullanılır) veya aktif kömür adı verilen bir ilaç, çünkü bu ilaçlar vücut tarafından emilen Arava miktarını azaltabilir,

Halihazırda steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ve/veya kortikosteroidler alıyorsanız, bunları Arava tedavisine başladıktan sonra almaya devam edebilirsiniz.

aşılar

Aşı olmanız gerekiyorsa, tavsiye için doktorunuza danışın. Arava'yı alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra belirli bir süre boyunca belirli aşılar yapılmamalıdır.

Arava ile yiyecek, içecek ve alkol

Arava yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.

Arava'yı alırken alkol almamanız tavsiye edilir. Arava alırken alkol almak karaciğer hasarı olasılığını artırabilir.

Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:

Hamilelik ve emzirme

Hamileyseniz veya hamile olduğunuzu düşünüyorsanız Arava'yı kullanmayınız. Arava tedavisi görürken hamileyseniz veya hamile kalırsanız, ciddi doğum kusurları olan bir bebek sahibi olma riskiniz artar. Kadınlar, doğurganlık çağında olduklarında güvenilir doğum kontrol yöntemleri kullanmadan Arava'yı almamalıdır.

Arava tedavisini bıraktıktan sonra hamile kalmayı planlıyorsanız, hamile kalmaya çalışmadan önce tüm Arava izlerinin vücudunuzdan temizlendiğinden emin olması gerektiğinden, doktorunuzu önceden bilgilendirmeniz önemlidir. Arava'nın vücudunuzdan atılmasını hızlandıran bazı ilaçlar alarak bu süre birkaç haftaya kısaltılabilir.

Her iki durumda da, hamile kalmadan önce, kan testleri Arava'nın vücudunuzdan yeterince temizlendiğini doğrulamalı ve bundan sonra en az bir ay beklemelisiniz.

Laboratuvar testleri hakkında daha fazla bilgi için doktorunuzla iletişime geçin.

ARAVA tedavisi sırasında veya tedaviyi bıraktıktan sonraki iki yıl içinde hamile olduğunuzdan şüphelenirseniz, gebelik testinin yapılmasını sağlayacak olan doktorunuza derhal bilgi vermelisiniz. Arava'yı vücudunuzdan hızlı ve yeterli bir şekilde uzaklaştırmak ve böylece bebeğinizin riskini azaltmak için belirli ilaçlarla tedavi.

Leflunomid anne sütüne geçtiği için emzirme döneminde ARAVA almayınız.

Araç ve makine kullanma

Arava, kendinizi dengesiz hissetmenize neden olabilir ve bu his, konsantre olma ve tepki verme yeteneğinizi bozabilir. Bu durumda araç ve makine kullanmayınız.

Arava laktoz içerir.

Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Arava nasıl kullanılır: Pozoloji

Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız.

Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın. Arava'nın başlangıç dozu, genellikle ilk üç gün boyunca günde bir kez 100 mg tablettir. Daha sonra, çoğu hasta aşağıdakilere ihtiyaç duyar:

romatoid artrit için: hastalığın şiddetine bağlı olarak günlük 10 veya 20 mg Arava dozu.
psoriatik artrit için: günlük 20 mg Arava dozu.

Tableti bütün olarak ve bol su ile alınız.

Durumunuzda bir iyileşme hissetmeye başlamanız yaklaşık 4 hafta veya daha fazla sürebilir. Bazı hastalarda 4-6 aylık tedaviden sonra bile daha fazla iyileşme görülebilir.

Genel olarak, Arava uzun süreler için alınır.

Doz aşımı Çok fazla Arava aldıysanız ne yapmalısınız?

Kullanmanız gerekenden daha fazla Arava kullandıysanız

Arava'dan fazlasını kullanmışsanız, doktorunuzla iletişime geçmeli veya başka bir tıbbi tavsiye almaya çalışmalısınız. Mümkünse, doktorunuza göstermek için tabletlerinizi veya paketinizi yanınıza alınız.

Arava'yı kullanmayı unutursanız

Bir doz almayı unutursanız, bir sonraki dozunuzun zamanı gelmemişse, hatırladığınız anda onu alınız. Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.

Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.

Yan Etkiler Arava'nın yan etkileri nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.

Arava'yı kullanmayı bırakın ve hemen doktorunuzla iletişime geçin:

Baygınlık, sersemlik veya baş dönmesi hissettiyseniz veya bu belirtiler ciddi bir alerjik reaksiyona işaret edebileceğinden nefes almakta zorluk çektiyseniz,
Bu belirtiler bazen ölümcül bile olabilen ciddi alerjik reaksiyonlara işaret edebileceğinden deride kızarıklık veya ağızda ülserasyon yaşadıysanız (örn.

Aşağıdakileri yaşarsanız hemen doktorunuzla iletişime geçin:

Kanı oluşturan farklı hücre türleri arasındaki dengesizliğin neden olduğu kan bozukluklarını gösterebileceğinden solgunluk, yorgunluk veya morarma,
yorgunluk, karın ağrısı veya sarılık (gözlerin veya cildin sararması) çünkü bu belirtiler karaciğer yetmezliği gibi ölümcül olabilen ciddi durumları gösterebilir,
Ateş, boğaz ağrısı veya öksürük gibi herhangi bir enfeksiyon belirtisi, çünkü bu ilaç yaşamı tehdit edebilecek ciddi enfeksiyonların insidansını artırabilir,
Akciğer iltihabına işaret edebileceğinden öksürük veya solunum problemleri (interstisyel akciğer hastalığı),
sinir problemlerini (periferik nöropati) gösterebileceğinden, ellerde veya ayaklarda olağandışı karıncalanma, güçsüzlük veya ağrı.

Yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir)

beyaz kan hücrelerinin sayısında hafif bir azalma (lökopeni),
orta derecede alerjik reaksiyonlar,
iştah kaybı, vücut ağırlığında azalma (genellikle önemli değildir),
yorgunluk (asteni),
baş ağrısı, baş dönmesi,
karıncalanma (parestezi) gibi anormal cilt duyumları,
kan basıncında orta derecede artış,
ishal,
bulantı kusma,
ağız iltihabı veya ağız ülserleri,
karın ağrısı,
bazı karaciğer fonksiyon testlerinde değerlerde artış,
artan saç dökülmesi,
egzama, cilt kuruluğu, kızarıklık, kaşıntı, tendinit (genellikle ayaklarda veya ellerde tendonları kaplayan kılıfın iltihaplanmasının neden olduğu ağrı),
bazı kan enzimlerinde (kreatin fosfokinaz) artış,
kollarda veya bacaklarda sinir problemleri (periferik nöropati).

Yaygın olmayan yan etkiler (100 kişiden 1'ini etkileyebilir)

kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma (anemi) ve trombosit sayısında azalma (trombositopeni),
kan potasyum seviyelerinde azalma,
endişe,
tat bozuklukları,
kurdeşen (kaşıntılı kızarıklık),
tendon yırtılması,
kan yağ seviyelerinde artış (kolesterol ve trigliseritler),
kan fosfat seviyelerinde azalma.

Seyrek yan etkiler (1.000 kişiden 1'ini etkileyebilir)

eozinofiller (eozinofili) adı verilen kan hücrelerinin sayısında artış; beyaz kan hücrelerinin sayısında hafif bir azalma (lökopeni); tüm kan hücrelerinin sayısında azalma (pansitopeni),
artan kan basıncı,
akciğer iltihabı (interstisyel akciğer hastalığı)
Hepatit ve sarılık gibi ciddi klinik durumlara yol açabilecek bazı karaciğer fonksiyon değerlerinde artış,
ölümcül olabilen sepsis adı verilen ciddi enfeksiyonlar,
kandaki bazı enzimlerde artış (laktat dehidrojenaz).

Çok seyrek yan etkiler (10.000 kişiden 1'ini etkileyebilir)

bazı beyaz kan hücrelerinde belirgin azalma (agranülositoz),
şiddetli ve potansiyel olarak şiddetli alerjik reaksiyonlar,
küçük damarların iltihabı (vaskülit, nekrotizan kutanöz vaskülit dahil),
pankreas iltihabı (pankreatit),
Ölümcül olabilen karaciğer yetmezliği veya nekroz gibi ciddi karaciğer hasarı,
şiddetli, bazen ölümcül reaksiyonlar (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme).

Böbrek yetmezliği, kan ürik asit düzeylerinde azalma, erkek kısırlığı (bu ilaçla tedavi kesildiğinde geri dönüşümlüdür), kutanöz lupus (derinin ışığa maruz kalan bölgelerinde kızarıklık/kızarıklık ile karakterize), sedef hastalığı (başlangıç veya kötüleşme) gibi diğer yan etkiler ) ve DRESS bilinmeyen bir sıklıkta ortaya çıkabilir.

Yan etkilerin raporlanması

Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.

Yan etkileri bildirerek, bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.

Son Kullanma ve Saklama

Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.

Dış kartonda belirtilen son kullanma tarihinden sonra bu ilacı kullanmayınız. Son kullanma tarihi, ayın son gününü ifade eder.

Kabarcıklar: Orijinal ambalajında saklayın.

Şişe: Kabı sıkıca kapalı tutun

Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

Arava'nın içeriği

Aktif madde leflunomiddir. Her film kaplı tablet 10 mg leflunomid içerir.
Diğer bileşenler şunlardır: mısır nişastası, povidon (E1201), krospovidon (E1202), susuz kolloidal silika, magnezyum stearat (E470b) ve tablet çekirdeğindeki laktoz monohidrat, ayrıca talk (E553b), hipromelloz (E464), titanyum dioksit (E171) ve makrogol 8000 kaplamada.

Arava'nın neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması

Arava 10 mg film kaplı tabletler beyazdan neredeyse beyaza kadar değişen renkte ve yuvarlaktır. Bir tarafta baskı: ZBN.

Tabletler, kabarcıklar veya şişeler içinde paketlenmiştir.

30 ve 100 tabletlik paketler mevcuttur.

Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.

Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.

Arava hakkında daha fazla bilgi "Özellikler Özeti" sekmesinde bulunabilir. 01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM 03.0 FARMASÖTİK FORM 04.0 KLİNİK ÖZELLİKLER 04.1 Terapötik endikasyonlar 04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi 04.3 Kontrendikasyonlar 04.4 Özel kullanım uyarıları ve uygun önlemler 04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer formlarla etkileşimler0 ve emzirme04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler 04.8 İstenmeyen etkiler 04.9 Doz aşımı05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER05.1 Farmakodinamik özellikler05.2 Farmakokinetik özellikler05.3 06.0 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 06.1 Yardımcı maddeler 06.2 Geçimsizlikler Özel 06.3 Raf ömrü 06.4 depolama için 06.5 Ambalajın niteliği ve ambalajın içeriği 06.6 Kullanım ve elleçleme talimatları 07.0 TÜM İZİN SAHİBİ "MARKET08.0 YETKİ NUMARASINA YERLEŞTİRME" PİYASAYA YERLEŞTİRME09.0 PR TARİHİ İMA İZNİNİN İZNLENMESİ VEYA YENİLENMESİ 10.0 METİN REVİZYON TARİHİ 11.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİ HAKKINDA TAM VERİLER 12.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN, EK DETAYLI TALİMATLAR VE ÖN KONTROLLER İÇİN TAM VERİLER

01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FİLM KAPLI ARAVA 10 MG TABLETLER

02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her tablet 10 mg leflunomid içerir.

Bilinen etkileri olan yardımcı maddeler:

Her tablet 78 mg laktoz monohidrat içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.

03.0 FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında ZBN baskılı yuvarlak, beyaz ila kirli beyaz film kaplı tablet.

04.0 KLİNİK BİLGİLER

04.1 Terapötik endikasyonlar

Leflunomid, yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:

• hastalığın seyrini değiştirebilen bir antiromatizmal ilaç olarak aktif romatoid artrit (DMARD - Hastalığı Değiştiren Antiromatizmal İlaç),

• aktif psoriatik artrit.

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'larla (örn. metotreksat) yakın zamanda veya eşzamanlı tedavi, ciddi advers reaksiyon riskinde artışa neden olabilir; bu nedenle, leflunomid tedavisine başlamadan önce dikkatli bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.

Ayrıca, arınma prosedürünü izlemeden leflunomidden diğer DMARD'lara geçiş (bkz. bölüm 4.4), bu geçişten sonra uzun bir süre için bile ciddi advers reaksiyon riskini artırabilir.

04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Tedavi, romatoid artrit ve psoriatik artrit tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamik piruvik transaminaz (SGPT) ve farklılaştırılmış lökosit formülü ve trombosit sayımı dahil olmak üzere tam kan testi aynı anda ve aynı sıklıkta kontrol edilmelidir:

• leflunomid tedavisine başlamadan önce,

• tedavinin ilk 6 ayında 2 haftada bir, e

• bundan sonra her 8 haftada bir (bkz. bölüm 4.4).

Dozaj

• Romatoid artrit: Leflunomid tedavisi genellikle 3 gün boyunca günde bir kez 100 mg'lık bir yükleme dozu ile başlatılır. Yükleme dozundan kaçınmak advers reaksiyon riskini azaltabilir (bkz. bölüm 5.1).

Önerilen idame dozu, hastalığın ciddiyetine (aktivitesine) bağlı olarak günde bir kez 10 ila 20 mg leflunomiddir.

• Psoriatik artrit: leflunomid tedavisi, 3 gün boyunca günde bir kez 100 mg'lık bir yükleme dozu ile başlar.

Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (bkz. bölüm 5.1).

Normalde terapötik etki, 4-6 haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar ve 4-6 ay içinde daha da artabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması beklenmemektedir.

65 yaş üstü hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediatrik popülasyon

Jüvenil romatoid artritte (ARJ) etkinlik ve güvenlilik belirlenmediği için 18 yaşın altındaki hastalarda Arava önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Uygulama yöntemi

Arava tabletleri yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak alınmalıdır. Leflunomidin emilim derecesi gıda alımından etkilenmez.

04.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye (özellikle Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme öyküsü) veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

• Karaciğer yetmezliği olan hastalar.

• Şiddetli bağışıklık yetmezliği olan hastalar (örn. AIDS).

• Önemli ölçüde bozulmuş kemik iliği fonksiyonu olan veya romatoid artrit veya psoriatik artrit dışında bir etiyolojiye sahip şiddetli anemi, lökopeni, nötropeni veya trombositopenisi olan hastalar.

• Şiddetli enfeksiyonu olan hastalar (bkz. bölüm 4.4).

• Bu hasta grubunda yetersiz klinik deneyim mevcut olduğundan orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar.

• P.Şiddetli hipoproteinemisi olan hastalar, örneğin nefrotik sendromda.

• Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir doğum kontrol yöntemleri kullanmayan hamile kadınlar veya çocuk doğurma çağındaki kadınlar. Leflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra, aktif metabolitin plazma konsantrasyonları 0.02 mg/l'yi geçene kadar gebelik kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6). Leflunomid ile tedaviye başlamadan önce hamileliğin dışlanması önerilir.

• Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6).

04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri

Hepatotoksik veya hematotoksik (örn. metotreksat) DMARD'ların birlikte uygulanması önerilmez.

Leflunomidin aktif metaboliti A771726, genellikle 1 ila 4 hafta arasında uzun bir yarı ömre sahiptir. Leflunomid tedavisi durdurulmuş olsa bile ciddi yan etkiler (örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız) meydana gelebilir. Bu nedenle, bu tür toksik reaksiyonlar meydana geldiğinde veya başka bir nedenle A771726'nın vücuttan hızla atılması gerekiyorsa, arınma prosedürü izlenmelidir. Bu prosedür klinik olarak gerekliyse tekrarlanabilir.

Planlı veya beklenmedik bir hamilelik durumunda arınma prosedürleri ve önerilen diğer eylemler için bölüm 4.6'ya bakın.

hepatik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisi ile ölümler de dahil olmak üzere nadiren ciddi karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu tedavinin ilk 6 ayında meydana geldi. Diğer hepatotoksik ilaçlarla eşzamanlı tedaviler sıklıkla mevcuttu. Kontrol tavsiyelerine dikkatle uyulmasının gerekli olduğu düşünülmektedir.

ALT (SGPT) seviyeleri, leflunomid ile tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca tam kan testi ile aynı sıklıkta (2 haftada bir) ve sonrasında her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normalin üst sınırının 2 ila 3 katı ALT (SGPT) yükselmeleri için Arava dozunun 20 mg'dan 10 mg'a düşürülmesi düşünülmeli ve haftalık izleme yapılmalıdır. Normalin üst sınırının 2 katından fazla ALT (SGPT) yükselmesi devam ederse veya yükselme 3 katından fazlaysa, leflunomid kesilmeli ve arınma prosedürü başlatılmalıdır. Karaciğer enzim seviyeleri normale dönene kadar leflunomid tedavisi durdurulduktan sonra karaciğer enzim takibi yapılması önerilir.

Hepatotoksik etkilerin vurgulanma olasılığı göz önüne alındığında, leflunomid tedavisi sırasında alkollü içeceklerin alınmasından kaçınılması önerilir.

Leflunomidin aktif metaboliti A771726, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından ve hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla elimine edildiğinden, hipoproteinemili hastalarda A771726'nın plazma seviyeleri artabilir. Arava, şiddetli hipoproteinemi veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

hematolojik reaksiyonlar

ALT seviyeleri ile bağlantılı olarak, tedaviye başlamadan önce ve ayrıca tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve sonrasında 8 haftada bir lökosit formülü ve trombositleri içeren tam kan testi yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve ayrıca bozulmuş kemik iliği fonksiyonu olan veya kemik iliği aktivitesinin baskılanma riski olan hastalarda, hematolojik değişiklik riski artar. bir arınma düşünülmelidir (bkz. aşağıda) A771726'nın plazma seviyelerini azaltmak için.

Pansitopeni de dahil olmak üzere şiddetli kan reaksiyonları durumunda, Arava ve diğer eşlik eden miyelosupresif tedavi kesilmeli ve bir Arava arınma prosedürü başlatılmalıdır.

Diğer tedavilerle ilişki

Leflunomidin romatizmal hastalıklarda kullanılan sıtma ilaçları (örn. klorokin ve hidroksiklorokin), kas içi veya oral yoldan uygulanan altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve TNF-alfa inhibitörleri dahil diğer immünosupresanlar ile birlikte kullanımı henüz randomize çalışmalarda yeterince araştırılmıştır (örn. Metotreksat, bkz. bölüm 4.5. Özellikle uzun süreli tedavi için kombinasyon tedavisi ile ilişkili risk bilinmemektedir. Bu tür bir tedavi, ilave veya hatta sinerjistik toksisiteye (örn. hepato- veya hematotoksisite), başka bir DMARD (örn. metotreksat) ile birlikteliğe neden olabilir. tavsiye edilmez.

Leflunomid, fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi CYP2C9 tarafından metabolize edilen NSAID'ler gibi diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Diğer terapilere geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığından, arınma prosedürünü (aşağıya bakınız) gerçekleştirmeden başka bir DMARD'a (örn. organ toksisitesi).

Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla (örn. metotreksat) yakın zamanda yapılan tedavi, istenmeyen etkilerde artışa neden olabilir; bu nedenle, leflunomid tedavisinin başlatılması bu yarar/risk yönleri açısından dikkatle düşünülmeli ve başka bir tedaviye geçildikten sonraki ilk aşamada çok yakından takip edilmesi önerilir.

Cilt reaksiyonları

Ülseratif stomatit durumunda, leflunomid uygulaması kesilmelidir.

Leflunomid alan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz vakaları bildirilmiştir. Bu tür şiddetli reaksiyonlara ilişkin şüphe uyandıran deri ve/veya mukozal reaksiyonlar gözlemlenir görülmez, Arava ve bu reaksiyonlarla potansiyel olarak ilişkili diğer tedaviler kesilmeli ve derhal bir leflunomid arınma prosedürü başlatılmalıdır. bu gibi durumlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Leflunomid kullanımından sonra püstüler sedef hastalığı ve sedef hastalığının kötüleşmesi bildirilmiştir.Hastanın hastalığı ve tıbbi öyküsü ile ilgili olarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

Leflunomid gibi immünosupresif tıbbi ürünlerin, hastaları fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyon tehlikesine yatkın hale getirdiği bilinmektedir.Doğada daha ciddi enfeksiyonlar oluşabilir ve bu nedenle erken ve agresif tedavi gerektirebilir. Şiddetli ve kontrol edilemeyen bir enfeksiyon durumunda, leflunomid tedavisinin kesilmesi ve aşağıda açıklandığı gibi hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü uygulanması gerekebilir.

Diğer immünosupresanlarla birlikte leflunomid alan hastalarda nadir Progresif Multiform Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Tüberküloz riski göz önünde bulundurulmalıdır. Tüberküloz için diğer risk faktörleri olan hastalarda tüberkülin testi yapılmalıdır.

solunum reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İnterstisyel akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda bunun meydana gelme riski daha fazladır. İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak ortaya çıkabilen hayatı tehdit eden bir hastalıktır. Öksürük ve dispne gibi pulmoner semptomlar, tedaviyi bırakma ve daha fazla araştırma için bir neden olabilir.

Periferik nöropati

Arava alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Çoğu hasta Arava'nın kesilmesinden sonra düzeldi.Ancak, klinik seyirde geniş bir değişkenlik vardı, yani bazı hastalarda nöropati düzeldi ve bazı hastalarda kalıcı semptomlar vardı.60 yaş üstü, Eşzamanlı nörotoksik ilaçlar ve diyabet riski artırabilir Arava alan bir hastada periferik nöropati gelişirse, Arava tedavisini kesmeyi ve ilaç eliminasyon prosedürünü uygulamayı düşünün (bkz. bölüm 4.4).

Tansiyon

Leflunomid tedavisine başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (erkekler için öneriler)

Erkek hastalar olası erkek aracılı fetal toksisite konusunda bilgilendirilmelidir. Leflunomid tedavisi sırasında da güvenilir bir doğum kontrolü sağlanmalıdır.

Erkek aracılı fetal toksisite riskine ilişkin spesifik bir veri yoktur. Bununla birlikte, bu spesifik riski değerlendirmek için hiçbir hayvan deneyi yapılmamıştır. Herhangi bir risk olasılığını en aza indirmek için, üretmeyi planlayan hasta leflunomid almayı bırakmalı ve aynı zamanda 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür tozu almalıdır. .

Ardından, her iki durumda da A771726'nın plazma konsantrasyonu ilk kez ölçülür. Bu nedenle, A771726'nın plazma konsantrasyonu, en az 14 günlük bir aradan sonra yeniden belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l'nin altındaysa ve en az 3 aylık ek bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Yıkama prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanmalıdır. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g toz aktif kömür uygulanmalıdır. Tam bir arınmanın süresi genellikle 11 gündür. Süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göre değişebilir.

Laktoz

Arava laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Hepatotoksik veya hematotoksik ilaçların yakın zamanda veya birlikte kullanılması durumunda veya leflunomid tedavisini, bir arınma süresi olmaksızın bu tür ilaçlarla tedavi takip ettiğinde (diğer tedavilerle ilişki için eylem planına da bakın, bkz. bölüm 4.4), İstenmeyen etkilerin sıklığı, bu nedenle başka bir tedaviye geçildikten sonraki ilk aşamada karaciğer enzimlerinin ve hematolojik parametrelerin daha yakından izlenmesi önerilir.

Az sayıda hastada (n = 30) yapılan ve leflunomid (10-20 mg/gün) uygulamasının metotreksat (10-25 mg/hafta) ile kombine edildiği bir çalışmada, karaciğer enzimlerinin konsantrasyonu artmıştır. 30 hastadan 5'inde 2 ila 3 kez Tüm olgularda, her iki ilacı da almaya devam ederek (2 vaka) veya leflunomid uygulamasının kesilmesiyle (3 vaka) bu artışlar tersine döndü.3 kattan fazla bir artış gözlendi 5 hastada: bu artışlar, her iki ilacın alımına devam edilmesiyle (2 vaka) veya leflunomid uygulamasının kesilmesiyle (3 vaka) geriledi.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10-20 mg/gün) ile metotreksat (10-25 mg/hafta) arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

A771726'nın (leflunomidin aktif metaboliti) plazma konsantrasyonunda hızlı ve önemli bir düşüşe neden olduğundan, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya toz aktif kömür ile tedavi edilmemesi önerilir. Bu davranıştan sorumlu mekanizmanın, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasında ve/veya A771726'nın gastrointestinal diyalizinde bulunduğuna inanılmaktadır.

Leflunomid tedavisine başlandıktan sonra bile steroid olmayan antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) ve/veya kortikosteroidlerin önceki uygulamasına devam edilebilir.

Leflunomid ve metabolitlerinin metabolizasyon sürecinde yer alan enzimler henüz tam olarak bilinmemektedir. bir çalışma canlıda Simetidin (sitokrom P450'yi spesifik olmayan bir şekilde inhibe eden bir madde) ile olası etkileşim hakkında önemli bir etkileşim göstermemiştir.Birden fazla doz rifampisin (sitokrom P450'nin spesifik olmayan indükleyicisi) alan deneklere tek doz leflunomidin birlikte uygulanmasından sonra, zirvede artışlar yaklaşık %40'lık A771726 konsantrasyonları gözlendi ve eğri altındaki alanda (AUC) önemli bir değişiklik olmadı. Bu etkiyi belirleyen mekanizma henüz bilinmemektedir.

Eğitim laboratuvar ortamında A771726'nın sitokrom P4502C9'un (CYP2C9) aktivitesini inhibe ettiğini gösterir Klinik çalışmalarda, leflunomid ve CYP2C9 tarafından metabolize edilen NSAID'ler ile birlikte uygulandığında herhangi bir güvenlik endişesi belirlenmemiştir. fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi CYP2C9 tarafından.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen ve leflunomid ile 30 mcg etinilestradiol içeren oral kullanım için bir trifazik kontraseptifin birlikte uygulanmasını içeren bir çalışmada, yukarıda bahsedilen ilacın kontraseptif aktivitesinde herhangi bir azalma gözlemlenmemiştir; A771726'nın farmakokinetik parametreleri beklenen değerler içindeydi.

aşılar

Leflunomid ile tedavi sırasında aşıların etkinliği ve güvenliği hakkında hiçbir klinik veri mevcut değildir.Ancak, canlı atenüe aşılar ile aşılama önerilmemektedir. leflunomidin uzun yarılanma ömrü dikkate alınarak

04.6 Hamilelik ve emzirme

Gebelik

Leflunomidin aktif metaboliti A771726'nın hamilelik sırasında uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olduğu düşünülmektedir.

Arava gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar (aşağıdaki "Bekleme süresi" bölümüne bakın) veya tedaviden sonraki 11 güne kadar (aşağıdaki kısaltılmış "arınma süresine" bakın) etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Hasta, adet akışında herhangi bir gecikme olması veya hamileliğin devam ettiğini düşündüren başka herhangi bir nedenle, hamilelik testi yazacak doktora derhal haber vermesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu olumluysa, doktor ve hasta bu durumla ilişkili olabilecek riskleri tartışmalıdır. Menstrüel akışın ilk gecikmesinde gerçekleştirilen kandaki aktif metabolit konsantrasyonunun hızlı bir şekilde azaltılması (aşağıda açıklanan ilaç eliminasyon prosedürünü uygulayarak), leflunomidin fetus üzerindeki risklerini azaltabilir.

Leflunomid tedavisi sırasında istemeden gebe kalan, gebe kaldıktan sonra en fazla üç hafta süreyle alınan ve ilaç eliminasyon prosedürü uygulanan kadınlarda (n = 64) yapılan küçük bir prospektif çalışmada, her iki karşılaştırma grubuna kıyasla genel majör yapısal kusur oranı (%5.4) (hastalığı olan grupta [n = 108] %4.2 ve sağlıklı gönüllülerde [n = 78] %4.2).

Leflunomid ile tedavi edilen ve hamile kalmak isteyen kadınlarda, fetüsün toksik A771726 konsantrasyonlarına (referans konsantrasyon 0.02 mg/l'nin altında) maruz kalmamasını sağlamak için aşağıdaki prosedürlerden biri önerilir.

Bekleme süresi

A771726'nın plazma seviyeleri, uzun bir süre boyunca 0,02 mg/l'nin üzerinde kalabilir. Konsantrasyon, leflunomid tedavisinin kesilmesinden yaklaşık 2 yıl sonra 0.02 mg/l'nin altına düşebilir.

2 yıllık bir bekleme süresinden sonra, A771726'nın plazma konsantrasyonu ilk kez ölçülür. Bu nedenle, A771726'nın plazma konsantrasyonu, en az 14 günlük bir aradan sonra hala belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altındaysa teratojenik risk öngörülemez.

Analiz edilecek numuneler hakkında daha fazla bilgi için lütfen Ruhsat Sahibi veya yerel temsilcisi ile iletişime geçin (bkz. bölüm 7).

Yıkama prosedürü

Leflunomid ile tedaviyi bıraktıktan sonra:

• 11 gün boyunca günde 3 defa 8 gr kolestiramin verilmelidir,

• Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g toz aktif kömür uygulanmalıdır.

Ancak her iki arınma prosedürünü takiben en az 14 gün ara ile 2 test ile doğrulama ve ilk 0'ın altında bir plazma konsantrasyonu elde edilmesi arasında bir buçuk aylık bir bekleme süresi olması gerekir. .

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, tedavinin kesilmesinden sonra gebe kalmaya karar vermeden önce 2 yıllık bir bekleme süresinin gerekli olduğu söylenmelidir.Güvenilir doğum kontrol yöntemlerinin uygulanması ile yaklaşık 2 yıllık bir bekleme süresinin mümkün olmadığı düşünülürse. yıkama prosedürü önerilebilir.

Hem kolestiramin hem de toz haline getirilmiş aktif kömür, östrojenlerin ve progestojenlerin emilimini öyle bir şekilde etkileyebilir ki, kolestiramin veya aktif kömür tozu ile arınma prosedürü sırasında oral kontraseptiflerle güvenilir doğum kontrolü garanti edilemez.

Besleme zamanı

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, leflunomid veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermektedir, bu nedenle emziren kadınlar leflunomid almamalıdır.

04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi istenmeyen etkilerin ortaya çıkması durumunda hastanın konsantre olma ve anında tepki verme yeteneği bozulabilir. Bu durumlarda hastalar araba ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

04.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Leflunomid ile en sık bildirilen istenmeyen etkiler şunlardır: kan basıncında orta düzeyde artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, ishal, bulantı, kusma, oral mukoza değişiklikleri (örn. aftöz stomatit, ağız ülserleri), karın ağrısı, saç dökülmesinde artış, egzama döküntü (makülopapüler döküntü dahil), kaşıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, CPK artışı, anoreksi, kilo kaybı (genellikle önemli değil), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğer enzimlerinde artış (transaminazlar (özellikle ALT), daha az sıklıkla gama-GT, alkalin fosfataz, bilirubin).

Beklenen frekans değerlerinin sınıflandırılması:

çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1 / 100,

Her bir sıklık sınıfı içinde, istenmeyen etkiler azalan önem sırasına göre rapor edilir.

Enfeksiyonlar ve istilalar

Seyrek: Ölümcül olabilen sepsis dahil ciddi enfeksiyonlar.

Diğer potansiyel immünosupresif ajanlar gibi, leflunomid fırsatçı enfeksiyonlar dahil enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (ayrıca bkz. bölüm 4.4). Bu nedenle, genel enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Bazı immünosupresif ajanların kullanımı, özellikle lenfoproliferatif tipte malignite geliştirme riskini artırır.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: lökopeni (lökositler> 2 G / l)

Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit

Seyrek: pansitopeni (muhtemelen bir antiproliferatif mekanizma nedeniyle), lökopeni (lökosit eozinofili)

Çok seyrek: agranülositoz

Potansiyel olarak miyelotoksik ilaçların yakın zamanda, eşzamanlı veya ardışık kullanımı, daha yüksek hematolojik etki riski ile ilişkilendirilebilir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek: Şiddetli anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, nekrotizan kutanöz vaskülit dahil vaskülit

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: CPK değerlerinde artış

Yaygın olmayan: hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi

Seyrek: LDH değerlerinde artış

Bilinmiyor: hipoürisemi

Psikolojik bozukluklar

Yaygın olmayan: anksiyete

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, periferik nöropati

Kardiyak patolojiler

Yaygın: Kan basıncında orta derecede artış

Seyrek: Kan basıncında ciddi artış

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Seyrek: Ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı (interstisyel pnömoni dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: İshal, bulantı, kusma, oral mukozal değişiklikler (örn. aftöz stomatit, ağız ülserleri), karın ağrısı

Yaygın olmayan: tat bozuklukları

Çok seyrek: pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon göstergelerinde artış (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gama-GT, alkalin fosfataz, bilirubin)

Seyrek: hepatit, sarılık / kolestaz

Çok seyrek: Ölümcül olabilen karaciğer yetmezliği ve akut karaciğer nekrozu gibi ciddi karaciğer hasarı

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Saç dökülmesinde artış, egzama, döküntü (makülopapüler döküntü dahil), kaşıntı, kuru cilt

Yaygın olmayan: ürtiker

Çok seyrek: toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Bilinmiyor: Kutanöz lupus eritematozus, püstüler sedef hastalığı veya sedef hastalığının kötüleşmesi

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Yaygın: tenosinovit

Yaygın olmayan: Tendon yırtılması

Böbrek ve idrar bozuklukları

Bilinmiyor: böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Sperm konsantrasyonunda, toplam sperm sayısında ve hızlı ilerleyici hareketlilikte marjinal (geri dönüşümlü) azalma

Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları

Yaygın: anoreksi, kilo kaybı (genellikle önemli değil), asteni

04.9 Doz aşımı

Belirtiler

Arava'yı önerilen günlük dozun beş katına kadar günlük dozlarda alan hastalarda kronik doz aşımı raporları ve yetişkinlerde ve çocuklarda akut doz aşımı raporları bulunmaktadır. Bildirilen aşırı doz vakalarının çoğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Leflunomidin güvenlik profili ile uyumlu advers olaylar şunlardı: karın ağrısı, bulantı, ishal, karaciğer enzimlerinde yükselme, anemi, lökopeni, kaşıntı ve döküntü.

Tedavi

Doz aşımı veya toksisite durumunda, ilacın eliminasyonunu hızlandırmak için kolestiramin veya aktif kömür kullanılması önerilir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat boyunca günde üç kez 8 g'lık bir dozda kolestiraminin oral yoldan verilmesi, plazma A771726 düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48 saatte %49'dan %65'e düşürdü.

Oral veya nazogastrik tüp yoluyla (24 saat boyunca her 6 saatte bir 50 g) uygulanan aktif kömürün (süspansiyon halindeki toz) leflunomidin aktif metaboliti olan A771726'nın plazma konsantrasyonlarını 24 saatte %37 ve %48 oranında azalttığı gösterilmiştir. 48 saat içinde.

Klinik olarak gerekliyse, bu arınma prosedürleri tekrar edilebilir.

Hem hemodiyaliz hem de CAPD (kronik ayaktan periton diyalizi) ile yapılan çalışmalar, leflunomidin birincil metaboliti olan A771726'nın diyaliz edilemez olduğunu göstermektedir.

05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: seçici immünosupresif etkiye sahip maddeler.

ATC kodu: L04AA13.

İnsan Farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özelliklere sahip, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ajandır.

Hayvan Farmakolojisi

Romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların deneysel modellerinde ve transplantlarda, leflunomid, duyarlılaştırma fazı sırasında uygulandığında esas olarak aktiftir. Madde, immünomodülasyon / immünosupresyon özelliklerine sahiptir, antiproliferatif etkiye sahiptir ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir.

Leflunomid, hastalık ilerlemesinin erken evresinde uygulandığında otoimmün hastalıkları olan hayvan modellerinde en iyi koruyucu etkilerini sergiler.

canlılardaleflunomid hızla ve neredeyse tamamen aktif olan A771726'ya metabolize olur. laboratuvar ortamında ve terapötik etkiden sorumlu olduğu varsayılmaktadır.

Hareket mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrojenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif aktivite sergiler.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Romatizmal eklem iltihabı

Arava'nın romatoid artrit tedavisindeki etkinliği 4 kontrollü çalışmada gösterilmiştir (bir faz II ve üç faz III). Faz II denemesi, çalışma YU203'te, romatoid artritli 402 denek, plasebo (n = 102), leflunomid 5 mg/gün (n=95), 10 mg/gün (n=11) veya 25 mg/gün ( n = 104). Tedavi süresi 6 aydı.

Faz III çalışmalarında leflunomid alan tüm hastalara 3 gün boyunca 100 mg'lık bir başlangıç dozu verilmiştir.

MN301 Çalışması, aktif romatoid artritli 358 hastayı leflunomid 20 mg/gün (n=133), sülfasalazin 2 g/gün (n=133) veya plasebo (n=92) tedavisine randomize etmiştir. Tedavi süresi 6 aydı.

MN303 çalışması, leflunomid ve sulfasalazin arasında 12 aylık karşılaştırmalı sonuçlar elde etmek için MN301 çalışmasının plasebo grubu olmadan isteğe bağlı 6 aylık körleştirilmiş bir devamıydı.

MN302 çalışmasında, aktif romatoid artritli 999 hasta, leflunomid 20 mg/gün (n=501) veya metotreksat 7.5 mg/hafta ile tedaviye randomize edilmiştir, 15 mg/haftaya (n=498) yükseltilmiştir. Folat ilavesi isteğe bağlıydı ve hastaların sadece %10'unda kullanıldı.Tedavi süresi 12 aydı.

US301 çalışmasında, aktif romatoid artritli 482 hasta, leflunomid 20 mg/gün (n=182), metotreksat 7.5 mg/hafta, 15 mg/haftaya yükseltilmiş (n=182) veya plasebo (n=118) tedavisine randomize edilmiştir. ). Tüm hastalar günde iki kez 1 mg folat aldı. Tedavi süresi 12 aydı.

Günlük en az 10 mg dozda leflunomid (çalışma YU203'te 10 ila 25 mg, MN301 ve US301 çalışmalarında 20 mg), plasebo kontrollü her üç çalışmada da romatoid artrit belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstündü. Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) YU203 çalışmasında plasebo için %27.7, 5 mg/gün için %31.9, 10 mg/gün için %50.5 ve 25 mg/gün leflunomid için %54.5 olmuştur. Faz III çalışmalarda, plaseboya karşı 20 mg/gün leflunomid için ACR yanıt oranları %54,6'ya karşı %28,6 (MN301 çalışması) ve %49,4'e karşı %26.3 (çalışma US301) idi.12 aylık aktif tedaviden sonra, yanıt oranları aşağıdakilere göre leflunomid ile tedavi edilen hastalarda ACR %52.3 (çalışma MN301/303), %50.5 (çalışma MN302) ve %49.4 (çalışma US301), sülfasalazin ile tedavi edilen hastalarda %53.8 (çalışma MN301/303) ve %64.8 idi. (çalışma MN302) ve %43.9 (çalışma US301) metotreksat ile tedavi edilen hastalarda. MN302 çalışmasında, leflunomid metotreksattan önemli ölçüde daha az etkiliydi. Bununla birlikte, US301 çalışmasında birincil etkinlik parametrelerinde leflunomid ve metotreksat arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Leflunomid ve sülfasalazin arasında hiçbir fark gözlenmedi (çalışma MN301). Leflunomid tedavisinin etkisi 1 ay sonra belirgindi, 3 ila 6 ay arasında stabilize oldu ve tedavi boyunca devam etti.

Randomize, çift kör, paralel grup aşağı olmayan bir çalışma, iki farklı günlük idame dozu olan 10 mg ve 20 mg leflunomidin nispi etkililiğini karşılaştırmıştır. 20 mg daha uygunken, diğer yandan güvenlik sonuçları 10 mg'lık idame dozu için daha olumluydu.

Pediatrik popülasyon

Leflunomid, poliartiküler seyirli jüvenil romatoid artritli 94 hastayı (kol başına 47) içeren çok merkezli, kontrollü ve aktif, randomize, çift kör bir çalışmada incelenmiştir. Poliartiküler seyirli aktif jüvenil romatoid artritli hastalar, başlangıç tipine bakılmaksızın 3-17 yaşlarındaydı ve daha önce metotreksat veya leflunomid ile tedavi edilmemişti.Bu çalışmada, leflunomidin yükleme ve idame dozu üç ağırlık kategorisine göre hesaplandı: 40 16 haftalık tedaviden sonra, Juvenil Romatoid Artitis için İyileştirme Tanımına (DOI ≥%30) göre yanıt oranındaki fark, metotreksat grubu için istatistiksel olarak anlamlıydı ( p = 0.02). Yanıt veren hastalarda bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur (bkz. bölüm 4.2).

Yan etki profili, leflunomid ve metotreksat ile benzer görünüyordu; ancak daha düşük kilolu hastalarda kullanılan doz nispeten düşük maruziyet ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 5.2) Bu veriler etkili ve güvenli bir doz önermeye izin vermemektedir.

psoriatik artrit

Arava'nın etkinliği, günde 20 mg ile tedavi edilen 188 psoriatik artrit hastasında yapılan kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01) gösterilmiştir Tedavi süresi 6 aydı.

Günde 20 mg leflunomid, psoriatik artritli hastalarda artrit semptomlarını azaltmada plaseboya göre önemli ölçüde üstündü: PsARC (psoriatik artrit tedavi yanıt kriterleri), 6 ayda leflunomid ile tedavi edilen grupta yanıt verenlerin %59'una karşılık plasebo grubunda %29.7 bulundu ( P

Pazarlama sonrası çalışmalar

Randomize bir çalışma, tedavinin ilk üç gününde 20 mg veya 100 mg leflunomid iki paralel grupta çift kör alan ilk RA'lı yeni DMARD hastalarında (n = 121) yanıt oranının klinik etkinliğini değerlendirdi. ilk fazı, her iki grubun da günde 20 mg leflunomid aldığı üç aylık açık etiketli bir idame dönemi izlemiştir.Yükleme dozu tedavisi alan hasta grubunda genel faydada herhangi bir artış gözlenmemiştir. her iki tedavi grubu da leflunomidin bilinen güvenlik profili ile tutarlıydı, ancak gastrointestinal yan etkilerin insidansı ve karaciğer enzim yükselmeleri, 100 mg yükleme dozu leflunomid alan hastalarda daha yüksek olma eğilimindeydi.

05.2 "Farmakokinetik özellikler

Leflunomid, bağırsak duvarında ve karaciğerde meydana gelen ilk geçiş (halka açılması) metabolizması ile hızla aktif metaboliti A771726'ya dönüştürülür.

Üç sağlıklı gönüllüde 14C etiketli leflunomid ile yapılan bir çalışmada, plazma, idrar ve dışkıda değişmemiş leflunomid saptanmamıştır. Diğer çalışmalarda, plazmada modifiye edilmemiş leflunomid bulgusu nadirdi ve bununla birlikte, büyüklük ng/ml düzeyindeki seviyelerdeydi.Plazmada bulunan tek radyoetiketli metabolit A771726 idi.Bu metabolit esas olarak plazmanın tamamından sorumludur. "Arava işi canlıda.

absorpsiyon

14C çalışmasından elde edilen atılım verileri, uygulanan dozun %82-95'inden az olmayan bir absorpsiyona işaret etmektedir. A771726'nın plazma konsantrasyonunun doruk değerlere ulaşması için geçen süre büyük ölçüde değişir; doruk plazma seviyeleri, tek uygulamadan 1 ila 24 saat sonra görülebilir. A771726'nın klinik çalışmalarda çok uzun yarılanma ömrü (yaklaşık 2 hafta) göz önüne alındığında, leflunomid, yemek ve açlıktan sonra emilim derecesi benzer olduğundan, yemekle birlikte uygulanabilir. başarısı kararlı hal A771726 konsantrasyonları. Yükleme dozunun yokluğunda, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için yaklaşık 2 aylık dozlamanın gerekli olduğu tahmin edilmektedir. Romatoid artritli hastalara tekrarlanan doz uygulamalı çalışmalarda elde edilen sonuçlar, A771726'nın farmakokinetik parametrelerinin kullanılan doz aralığında (5-25 mg) doğrusal bir eğilim gösterdiğini göstermiştir. A771726 plazma konsantrasyonları ve günlük leflunomid dozu. 20 mg / gün dozlarla, A771726 allo'nun ortalama plazma konsantrasyonu kararlı hal yaklaşık 35 mcg/ml'dir. de kararlı hal plazma konsantrasyonları, tek bir dozun uygulanmasıyla ilgili olanların yaklaşık 33-35 katıdır.

Dağıtım

İnsan plazmasında A771726, proteinlere (albümin) geniş ölçüde bağlanır. A771726'nın bağlanmamış kısmı yaklaşık %0.62'dir. A771726'nın bağlanması, terapötik aralıktaki konsantrasyonlarda doğrusaldır.Bağlantı, romatoid artritli veya kronik böbrek yetmezliği olan hastaların plazmasında biraz daha az ve daha değişkendir. A771726'nın kapsamlı protein bağlanması, diğer yüksek oranda protein bağlayıcı ilaçların yer değiştirmesine neden olabilir.Ancak, plazma protein bağlama etkileşimi çalışmaları yürütülmüştür. laboratuvar ortamındaklinik olarak anlamlı varfarin konsantrasyonları kullanarak etkileşim göstermediler. Benzer çalışmalar, ibuprofen ve diklofenak'ın A771726'nın yerini almadığını, A771726'nın serbest fraksiyonunun tolbutamid varlığında 2-3 kat artışa maruz kaldığını göstermiştir. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerini alabilir, ancak bu ilaçların serbest fraksiyonu sadece %10-50 artar.Bu etkilerin klinik olarak anlamlı olduğuna dair hiçbir gösterge yoktur.Belirgin protein bağlanmasıyla tutarlı olarak. , A771726 düşük görünür dağılım hacmi (yaklaşık 11 litre) Eritrositler tarafından tercihli alım yoktur.

biyotransformasyon

Leflunomidin metabolizasyonu, bir birincil metabolitin (A771726) ve TFMA (4-triflorometilalanin) dahil olmak üzere birkaç minör metabolitin oluşumuyla sonuçlanır. Leflunomidin A771726'ya metabolik biyotransformasyonu ve ardından A771726'nın metabolizasyonu tek bir enzim tarafından kontrol edilmez ve mikrozomal ve sitozolik hücre fraksiyonlarında meydana geldiği gösterilmiştir. Simetidin (spesifik olmayan sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (spesifik olmayan sitokrom P450 indükleyicisi) ile yürütülen etkileşim çalışmaları, in vivo olarak CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasına sınırlı bir ölçüde dahil olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon

A771726'nın eliminasyonu yavaş gerçekleşir ve yaklaşık 31 ml / saat'lik görünür bir klirens ile karakterize edilir Hastalarda eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş bir leflunomid dozunun uygulanmasını takiben, radyoaktivite eşit ölçülerde feçes (muhtemelen biliyer eliminasyon yoluyla) ve idrarla atılır. A771726, tek bir uygulamadan 36 gün sonra bile dışkı ve idrarda tespit edildi. Ana üriner metabolitler, leflunomidden türetilen glukuronid ürünleri (esas olarak ilk 24 saatte alınan numunelerde bulunur) ve A771726'nın oksanil asidinin bir türevi tarafından oluşturulur.Dışkıda bulunan ana bileşen A771726'dır.

İnsanlarda, aktif kömür tozu veya kolestiramin süspansiyonunun oral yoldan uygulanmasının, A771726'nın eliminasyon hızında hızlı ve önemli bir artışa ve plazma konsantrasyonunda düşüşe neden olduğu gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.9). veya enterohepatik resirkülasyonun kesilmesine.

Böbrek yetmezliği

Leflunomid, 3 hemodiyaliz hastasına ve sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan 3 hastaya tek oral doz (100 mg) olarak uygulandı. SAPD hastalarında A771726'nın farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerinkine benzer göründü: Hemodiyalizdeki deneklerde A771726'nın daha hızlı eliminasyonu gözlendi, bu eliminasyona ilacın diyaliz sıvılarında ekstraksiyonu neden olmadı.

karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726, plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlanır ve hepatik metabolizmayı takiben biliyer atılımla elimine edilir; bu prosesler hepatik disfonksiyon ile tehlikeye girebilir.

Pediatrik popülasyon

A771726'nın farmakokinetiği, oral leflunomid uygulamasını takiben 3-17 yaşları arasında poliartiküler seyirli jüvenil romatoid artritli 73 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. "Bu klinik çalışmaların popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçları, vücut ağırlığı ≤40 kg olan pediatrik hastaların, romatoid artritli yetişkin hastalara kıyasla A771726'ya (Css ile değerlendirilmiştir) sistemik maruziyetinde azalma olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Yaşlılar

Yaşlı hastalardan (> 65 yaş) elde edilen farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerde elde edilenlerle iyi uyum göstermektedir.

05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Akut toksisite çalışmaları, farelerde ve sıçanlarda leflunomidin oral ve intraperitoneal uygulamasıyla gerçekleştirilmiştir. Farelere (3 aya kadar), sıçanlara ve köpeklere (6 aya kadar) ve maymunlara (1 aya kadar) tekrarlayan oral leflunomid uygulaması, toksisitenin ana hedef organlarının omurilik, kan, gastrointestinal sistem, deri olduğunu göstermiştir. , dalak, timus ve lenf düğümleri. Ana etkiler (anemi, lökopeni, trombosit sayısında azalma ve panmiyelopati ile temsil edilir) ilacın temel etki mekanizmasını (DNA sentezinin inhibisyonu) yansıtır.Sıçan ve köpekte Heinz ve/veya korpüsküller tespit edilmiştir. -Neşeli cisimcikler Kalbi, karaciğeri, korneayı ve solunum yollarını etkileyen diğer etkiler, immünosupresyonun neden olduğu enfeksiyonlar olarak yorumlanabilir. Hayvanlarda toksisite, insan terapötik dozlarına eşdeğer dozlarda gösterilmiştir.

Leflunomid mutajenik değildir. Bununla birlikte, ikincil metabolit TFMA (4-triflorometilalanin) indüklenmiştir. laboratuvar ortamında klastojenite ve nokta mutasyonları. Şu anda, benzer bir etkiye sahip olma yeteneği hakkında yetersiz bilgi mevcuttur. canlıda.

Sıçanlarda yapılan bir kanserojenlik çalışmasında, leflunomidin kanserojen potansiyeli olmadığı gösterilmiştir. Farelerde yapılan benzer bir çalışmada, yüksek doz grubundaki erkeklerde daha yüksek bir malign lenfoma sıklığı bulundu: bu etki leflunomidin immünosupresif aktivitesine bağlandı Dişi farelerde insidansta doza bağlı bir artış gözlendi. ve akciğer kanserleri. Leflunomidin klinik uygulamasında sıçan çalışmalarının sonuçlarının uygunluğu tartışmalıdır.

Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik özellikler sergilememiştir.

İnsan terapötik dozlarında, leflunomid, sıçanlara ve tavşanlara uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik özellikler sergilemiştir.Ayrıca, toksisite çalışmalarında, leflunomidin tekrarlanan uygulaması, erkek üreme organları üzerinde olumsuz etkilere neden olmuştur.Doğurganlık azalmamıştır.