Aktif maddeler: Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovir disoproksil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg film kaplı tablet
Eviplera neden kullanılır? Bu ne için?
Eviplera, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan üç aktif madde içerir:
- emtrisitabin, bir nükleosit ters transkriptaz inhibitörü (NRTI).
- rilpivirin, bir nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü (NNRTI).
- tenofovir disoproksil, bir nükleotid ters transkriptaz inhibitörü (NtRTI).
Antiretroviral ilaçlar olarak da bilinen bu aktif maddelerin her biri, virüsün çoğalması için gerekli olan bir enzime ("ters transkriptaz" adı verilen bir protein) müdahale ederek çalışır.
Eviplera vücuttaki HIV miktarını azaltır, bu sayede bağışıklık sistemini geliştirir ve HIV ile ilgili hastalıklara yakalanma riskini azaltır.
Eviplera, 18 yaş ve üstü yetişkinlerde insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu için bir tedavidir.
Kontrendikasyonlar Eviplera ne zaman kullanılmamalıdır?
Eviplera'yı almayın
- Emtrisitabin, rilpivirin, tenofovir disoproksil veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir).
Bu sizin için geçerliyse, derhal doktorunuza söyleyiniz.
- Şu anda bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız:
- karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital ve fenitoin (sarayı tedavi etmek ve nöbetleri önlemek için kullanılan ilaçlar)
- rifampin ve rifapentin (tüberküloz gibi bazı bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol ve esomeprazol (mide ülseri, mide ekşimesi ve asit reflüsünü önlemek ve tedavi etmek için kullanılan proton pompası inhibitörleri)
- Deksametazon (iltihabı tedavi etmek ve bağışıklık sistemini baskılamak için kullanılan bir kortikosteroid) ağızdan alınır veya enjekte edilir (tek doz tedavisi hariç)
- Sarı kantaron (Hypericum perforatum) (depresyon ve anksiyete için kullanılan bitkisel bir ilaç) içeren ürünler
Kullanım Önlemleri Eviplera'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Eviplera'yı kullanırken doktorunuz tarafından takip edilmeye devam etmelisiniz.
- Antiretroviral tedavinin etkisiyle risk azaltılsa da, bu ilacı kullanırken yine de HIV bulaştırabilirsiniz. Enfeksiyonu başkalarına bulaştırmamak için gerekli önlemleri doktorunuzla görüşün.Bu ilaç HIV enfeksiyonu için bir tedavi değildir. Eviplera'yı kullanırken yine de HIV enfeksiyonu ile ilişkili enfeksiyonlar veya başka hastalıklar geliştirebilirsiniz.
- Böbrek hastalığınız varsa veya testler böbrek problemlerini gösteriyorsa doktorunuza söyleyin. Eviplera böbrekleri etkileyebilir. Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında doktorunuz böbrek fonksiyonunuzu ölçmek için kan testleri isteyebilir. Orta ila şiddetli böbrek hastalığınız varsa Eviplera önerilmez.
Eviplera, böbreklere zarar verebilecek diğer ilaçlarla birlikte alınmamalıdır (bkz. Diğer ilaçlar ve Eviplera). Bu kaçınılmazsa, doktorunuz böbrek fonksiyonunuzu haftada bir kez izleyecektir.
- Hepatit dahil karaciğer hastalığı öykünüz varsa doktorunuza söyleyin.Antiretrovirallerle tedavi edilen karaciğer hastalığı olan (kronik hepatit B veya C dahil) HIV ile enfekte hastalarda ciddi komplikasyon riski daha yüksektir ve karaciğer için potansiyel olarak ölümcüldür. Hepatit B'niz varsa, doktorunuz hangi tedavi rejiminin sizin için en iyi olduğunu dikkatle değerlendirecektir. doktor karaciğer fonksiyonunu izlemek için kan testleri isteyebilir.
Hepatit B'niz varsa, Eviplera'yı almayı bıraktıktan sonra karaciğer sorunlarınız daha da kötüleşebilir. Doktorunuzla konuşmadan Eviplera'yı almayı bırakmamanız önemlidir: bkz. bölüm 3, Eviplera'yı almayı bırakmayın.
- Ateş, su toplaması, kırmızı gözler ve yüzde, ağızda veya vücutta şişme ile birlikte döküntü oluşursa, derhal doktorunuza söyleyiniz ve Eviplera'yı kullanmayı bırakınız. 65 yaş üstü. Eviplera 65 yaş üstü yeterli hastada çalışılmamıştır. 65 yaşın üzerindeyseniz ve size Eviplera reçete edildiyse, doktorunuz sizi yakından izleyecektir.
Eviplera'yı alırken
Eviplera'yı almaya başladığınızda şunlara dikkat edin:
- herhangi bir iltihap veya enfeksiyon belirtisi
- kemik sorunları
Bu belirtilerden herhangi birini fark ederseniz hemen doktorunuza söyleyiniz.
Çocuklar ve ergenler
Bu ilacı çocuklara ve 18 yaşın altındaki ergenlere vermeyin.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Eviplera'nın etkisini değiştirebilir?
Reçetesiz alınan ilaçlar ve bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz:
- Aşağıdakileri içeren diğer ilaçlar:
- emtrisitabin
- rilpivirin
- tenofovir disoproksil
- tenofovir alafenamid
- lamivudin veya adefovir dipivoksil içeren diğer antiviral ilaçlar
Eviplera diğer ilaçlarla etkileşime girebilir. Sonuç olarak, Eviplera'nın veya kandaki diğer ilaçların miktarı değişebilir. Bu, ilaçların düzgün çalışmasını engelleyebilir veya yan etkilerini daha da kötüleştirebilir. Bazı durumlarda doktorunuzun dozunuzu ayarlaması veya kan seviyenizi kontrol etmesi gerekebilir.
- Böbreklere zarar verebilecek ilaçlar, örneğin:
- aminoglikozitler (streptomisin, neomisin ve gentamisin gibi), vankomisin (bakteriyel enfeksiyonlar için)
- foscarnet, gansiklovir, cidofovir (viral enfeksiyonlar için)
- amfoterisin B, pentamidin (mantar enfeksiyonları için)
- interlökin-2, aldesleukin olarak da adlandırılır (kanser tedavisi için)
- Steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (kemik veya kas ağrısını hafifletmek için kullanılan NSAID'ler)
- Didanosin içeren ilaçlar (HIV enfeksiyonu için): Eviplera'nın didanosin içeren diğer antiviral ilaçlarla birlikte alınması kandaki didanosin düzeyini artırabilir ve CD4 hücre sayılarını azaltabilir Tenofovir disoproksil fumarat ve didanosin içeren ilaçlar birlikte alındığında, Bazen ölümle sonuçlanan pankreas iltihabı ve laktik asidoz (kanda aşırı laktik asit) ile ilgili nadir raporlar. HIV enfeksiyonu için kullanılan ilaçlar).
- HIV enfeksiyonu için kullanılan diğer ilaçlar: nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler) Eviplera bir NNRTI (rilpivirin) içerir ve bu nedenle bu tip diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Doktorunuz farklı bir ilacın kullanımını değerlendirecektir. gerekli.
- Rifabutin, bazı bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Bu ilaç kandaki rilpivirin (Eviplera'nın bir bileşeni) miktarını azaltabilir. HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için doktorunuzun size ek bir doz rilpivirin vermesi gerekebilir (bkz. bölüm 3 Eviplera nasıl alınır)
- Tüberküloz dahil bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan ve aşağıdakileri içeren antibiyotikler:
- klaritromisin
- eritromisin Bu ilaçlar kandaki rilpivirin (Eviplera'nın bir bileşeni) miktarını artırabilir. Doktorunuzun antibiyotik dozunuzu değiştirmesi veya size farklı bir antibiyotik vermesi gerekebilir.
- Mide ülseri, mide ekşimesi veya asit reflüsü için ilaçlar, örneğin:
- antasitler (alüminyum / magnezyum hidroksit veya kalsiyum karbonat)
- H2 antagonistleri (famotidin, simetidin, nizatidin veya ranitidin) Bu ilaçlar kandaki rilpivirin (Eviplera'nın bir bileşeni) miktarını azaltabilir. Bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız, doktorunuz size mide ülseri, mide ekşimesi veya asit reflüsü için farklı bir ilaç verecek veya bu ilacı nasıl ve ne zaman alacağınızı size bildirecektir.
- Bir antasit (magnezyum veya potasyum içeren ilaçlar gibi) alıyorsanız, Eviplera'dan en az 2 saat önce veya en az 4 saat sonra alınız (bkz. Bölüm 3 Eviplera nasıl alınır).
- Bir H2 antagonisti alıyorsanız (mide asidi veya asit reflü hastalığını tedavi etmek için de kullanılır), Eviplera'dan en az 12 saat önce veya en az 4 saat sonra alınız. H2 antagonistleri günde sadece bir kez alınabilir. Eviplera H2 antagonistleri ile birlikte Günde iki kez alınmamalıdır Alternatif bir dozaj rejimi için doktorunuzla konuşun (bkz. Bölüm 3 Eviplera nasıl alınır).
- Doktorunuzun metadon dozunu değiştirmesi gerekebileceğinden, afyon bağımlılığını tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan metadon.
- Dabigatran eteksilat, kalp problemlerini tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır, çünkü doktorunuzun bu ilacın kandaki düzeylerini izlemesi gerekebilir.
Bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuza danışmadan tedaviyi kesmeyiniz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
- Eviplera'yı alırken kadınlar hamile olmamalıdır.
- Eviplera'yı alırken etkili doğum kontrolü kullanın.
- Hamileyseniz derhal doktorunuza söyleyiniz. Hamile kadınlar, doktorları kesinlikle gerekli olduğuna karar vermedikçe Eviplera'yı almamalıdır. Doktorunuz, Eviplera'nın sizin ve çocuğunuz için olası yararları ve riskleri hakkında sizinle görüşecektir.
- Hamileliğiniz sırasında Eviplera'yı zaten aldıysanız, doktorunuz bebeğin gelişimini izlemek için düzenli olarak kan testleri ve diğer tanı testleri isteyebilir. Anneleri hamilelik sırasında NRTI alan çocuklarda, HIV korumasının yararı, yan etki riskinden daha ağır basmıştır.
Eviplera'yı alırken emzirmeyin:
- Bunun nedeni, bu ilacın etken maddesinin anne sütüne geçmesidir.
- HIV bulaşmış bir kadınsanız, HIV virüsünün bebeğe süt yoluyla geçmesini önlemek için emzirmemeniz önerilir.
Araç ve makine kullanma
İlacınızı aldıktan sonra kendinizi yorgun, uykulu veya baş dönmesi hissediyorsanız araç veya makine kullanmayınız. Eviplera, laktoz ve sarı-turuncu alüminyum lake (E110) içerir.
- Eğer laktoz veya diğer şeker intoleransınız varsa doktorunuza söyleyiniz. Eviplera laktoz monohidrat içerir. Laktoz intoleransınız varsa veya doktorunuz tarafından diğer şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
- "Sarı turuncu alüminyum gölüne (E110) alerjiniz varsa doktorunuza söyleyiniz. Eviplera, alerjik reaksiyonlara neden olabilen "E110" olarak da adlandırılan sarı turuncu alüminyum lake içerir.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Eviplera nasıl kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Normal doz ağızdan alınan günde bir tablettir. Tablet yemekle birlikte alınmalıdır. Bu, vücuttaki aktif bileşenin doğru seviyelerini elde etmek için önemlidir.
Besleyici bir içecek tek başına yemeğin yerini tutmaz.
Tableti bir miktar su ile bütün olarak yutunuz.
Tableti çiğnemeyin, ezmeyin veya kırmayın, aksi takdirde ilacın vücudunuza salınma şekli etkilenir.
Doktorunuz Eviplera'nın bileşenlerinden birini durdurmaya veya Eviplera'nın dozunu değiştirmeye karar verirse, HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için size emtrisitabin, rilpivirin ve/veya tenofovir disoproksil ayrı ayrı veya başka ilaçlarla birlikte verilebilir.
Magnezyum veya potasyum içeren ilaçlar gibi bir antasit alıyorsanız. Eviplera'dan en az 2 saat önce veya en az 4 saat sonra alın.
Famotidin, simetidin, nizatidin veya ranitidin gibi bir H2 antagonisti alıyorsanız. Eviplera'dan en az 12 saat önce veya en az 4 saat sonra alın. H2 antagonistleri, Eviplera ile birlikte günde sadece bir kez alınabilir. H2 antagonistleri günde iki kez alınmamalıdır. Alternatif bir dozaj rejimi hakkında doktorunuzla konuşun.
Rifabutin alıyorsanız. Doktorunuzun size ek bir rilpivirin dozu vermesi gerekebilir. rilpivirin tabletinizi Eviplera'yı aldığınız anda alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Eviplera'yı kullanmayı unutursanız
Bir doz Eviplera'yı kaçırmamanız önemlidir.
Bir dozu kaçırırsanız:
- Eviplera'yı genellikle aldığınız saatten sonraki 12 saat içinde fark ederseniz, tableti mümkün olan en kısa sürede almalısınız.Tableti her zaman yemekle birlikte alınız.Sonra bir sonraki dozu her zamanki gibi alınız.
- Eviplera'yı genellikle aldığınız zamandan 12 saat veya daha sonra fark ederseniz, unuttuğunuz dozu almayınız.Bekleyin ve bir sonraki dozunuzu yemekle birlikte normal zamanında alın.
Eviplera'yı aldıktan sonraki 4 saat içinde kusma olursa, yemekle birlikte başka bir tablet alın. Eviplera'yı aldıktan sonra 4 saatten fazla kusarsanız, bir sonraki düzenli tabletinize kadar başka bir tablet almamalısınız. Eviplera'yı almayı bırakmayın.
Doktorunuzla konuşmadan Eviplera'yı kullanmayı bırakmayınız.
Eviplera tedavisini durdurmak, sonraki tedaviye yanıtınızı ciddi şekilde etkileyebilir. Eviplera tedaviniz herhangi bir nedenle durdurulursa, tekrar Eviplera tabletleri almaya başlamadan önce doktorunuzla konuşun. Doktorunuz Eviplera'nın bileşenlerini size verebilir. veya dozu ayarlamak için.
Eviplera stokları azalmaya başladığında, doktorunuzdan veya eczacınızdan daha fazlasını alın. Bu çok önemlidir çünkü ilaç kısa bir süreliğine de olsa durdurulursa virüs miktarı artmaya başlayabilir. Virüsün tedavisi daha zor hale gelebilir.
Hem HIV hem de hepatit B enfeksiyonunuz varsa, önce doktorunuza danışmadan Eviplera tedavisini kesmemeniz özellikle önemlidir. Bazı hastalarda emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumarat (Eviplera'daki üç aktif maddeden ikisi) kesildikten sonra semptomlar veya kan testleri ile gösterildiği gibi hepatitlerinde kötüleşme görülmüştür. Eviplera kesilirse doktorunuz hepatit B tedavisine devam etmenizi önerebilir.Karaciğer fonksiyonunu kontrol etmek için tedaviyi bıraktıktan sonra 4 ay boyunca kan testleri yapılması gerekebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozu olan bazı hastalarda, yaşamı tehdit edebilen hepatitin kötüleşmesine yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.
Tedaviyi bıraktıktan sonra gözlemlenen yeni veya olağandışı semptomları, özellikle de normalde hepatit B enfeksiyonu ile ilişkili semptomları derhal doktorunuza bildirin.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Aşırı doz Eviplera'yı çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Yanlışlıkla önerilen Evipler dozundan fazlasını alırsanız, bu ilacın olası yan etkilerini yaşama riskiniz artabilir (bkz. bölüm 4, Olası yan etkiler).
Derhal doktorunuza veya en yakın acil servise başvurun. Ne aldığınızı kolayca tanımlayabilmeniz için tablet şişesini yanınıza alın.
Yan Etkiler Eviplera'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Olası yan etkiler: Derhal doktorunuza söyleyiniz.
- Laktik asidoz (kanda aşırı laktik asit), bazı HIV ilaçlarının nadir görülen ancak potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir yan etkisidir. Laktik asidoz, özellikle aşırı kilolu kadınlarda ve karaciğer hastalığı olan kişilerde daha sık görülür.Aşağıdakiler laktik asidoz belirtileri olabilir:
- derin, hızlı nefes alma
- yorgunluk veya uyku hali
- bulantı kusma
- karın ağrısı
Laktik asidozunuz olabileceğini düşünüyorsanız, derhal doktorunuza söyleyiniz.
Enflamasyon veya enfeksiyon belirtileri. İlerlemiş HIV enfeksiyonu (AIDS) olan ve fırsatçı enfeksiyon öyküsü (bağışıklık sistemi zayıf kişilerde görülen enfeksiyonlar) olan bazı hastalarda, anti-HIV tedavisine başlandıktan hemen sonra enfeksiyonlardan kaynaklanan iltihaplanma belirti ve semptomları ortaya çıkabilir. Vücudun bağışıklık tepkisindeki iyileşmeye bağlı olduğu düşünülür, bu da vücudun bariz semptomlar olmadan mevcut olabilecek enfeksiyonlarla savaşmasına olanak tanır.
Fırsatçı enfeksiyonlara ek olarak, HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için ilaç almaya başladıktan sonra otoimmün bozukluklar (bağışıklık sistemi sağlıklı vücut dokusuna saldırdığında ortaya çıkan bir durum) da ortaya çıkabilir.Otoimmün bozukluklar da ortaya çıkabilir.Tedaviye başladıktan aylar sonra ortaya çıkabilir. Herhangi bir enfeksiyon belirtisi veya kas güçsüzlüğü, ellerde ve ayaklarda başlangıçta gövdeye doğru hareket eden güçsüzlük, çarpıntı, titreme veya hiperaktivite gibi başka belirtiler fark ederseniz, derhal doktorunuza söyleyiniz ve gerekli tedaviyi arayınız.
Enflamasyon veya enfeksiyon belirtileri fark ederseniz, hemen doktorunuza bildirin.
Çok yaygın yan etkiler (Her 10 hastada 1'den fazlasında görülen etkiler)
- ishal, kusma, mide bulantısı
- uyumakta zorluk (uykusuzluk)
- baş dönmesi, baş ağrısı
- döküntü
- zayıflık hissi
Analizler ayrıca şunları da gösterebilir:
- kan fosfat seviyelerinde azalma
- kanda artan kreatin kinaz seviyeleri, bu da kas ağrısına ve güçsüzlüğe yol açabilir
- kanda artan kolesterol ve / veya pankreas amilaz seviyeleri
- kandaki karaciğer enzimlerinin artan seviyeleri
- Bu yan etkilerden herhangi biri ciddileşirse doktorunuza söyleyiniz.
Yaygın yan etkiler (Her 10 hastada 1'den az görülen etkiler)
- iştah azalması
- depresyon ve depresif ruh hali
- yorgunluk, uyku hali
- uyuşukluk
- mide ağrısı, ağrı veya rahatsızlık, şişkinlik, ağız kuruluğu
- anormal rüyalar, uyku bozuklukları
- yemeklerden sonra iyi olmamaktan kaynaklanan sindirim sorunları, gaz (şişkinlik)
- Alerjik reaksiyonlar, kaşıntı, koyu lekelerin başlamasıyla birlikte cilt renginde değişiklik olabilen deri döküntüleri (bazen ciltte kabarma ve şişme ile seyreden kırmızı noktalar veya püstüller dahil)
- hırıltı, şişkinlik veya sersemlik gibi diğer alerjik reaksiyonlar
Analizler ayrıca şunları da gösterebilir:
- azalmış beyaz kan hücresi sayısı (bu sizi enfeksiyona daha yatkın hale getirebilir)
- azalmış trombosit sayısı (kanın pıhtılaşmasında rol oynayan bir tür kan hücresi)
- kandaki hemoglobinde azalma (düşük alyuvar sayısı)
- artan yağ asitleri (trigliseritler), bilirubin veya kan şekeri
- pankreas sorunları
Bu yan etkilerden herhangi biri ciddileşirse doktorunuza söyleyiniz.
Yaygın olmayan yan etkiler (Her 100 hastada 1'den az görülen etkiler)
- anemi (düşük kırmızı kan hücresi sayısı)
- pankreas iltihabının neden olduğu karın ağrısı
- kas yıkımı, kas ağrısı veya kas zayıflığı
- yüz, dudaklar, dil veya boğazın şişmesi
- inflamasyon veya enfeksiyon belirtileri veya semptomları
- Ateş, şişme ve karaciğer problemlerinin eşlik ettiği döküntü dahil şiddetli cilt reaksiyonları
- böbrek tübüler hücrelerine zarar
Analizler ayrıca şunları da gösterebilir:
- kandaki potasyumun azalması
- kan kreatinin artışı
- idrardaki değişiklikler
- Bu yan etkilerden herhangi biri ciddileşirse doktorunuza söyleyiniz.
Seyrek yan etkiler (Bu etkiler her 1000 hastada 1'den azında görülür)
- laktik asidoz (Olası yan etkiler bölümüne bakınız; hemen bir doktora söyleyiniz)
- böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere böbrek problemlerinden kaynaklanan sırt ağrısı. Doktorunuz böbreklerinizin düzgün çalışıp çalışmadığını görmek için kan testleri isteyebilir.
- yağlı karaciğer
- sarı cilt ve gözler, karaciğer iltihabının neden olduğu kaşıntı veya karın ağrısı
- böbrek iltihabı, ağır idrar ve susuzluk
- kemiklerin yumuşaması (kemik ağrısı ve bazen kırıklarla birlikte)
- Böbreklerin tübüler hücrelerinin zarar görmesi nedeniyle kaslarda bozulma, kemiklerde yumuşama (kemik ağrısı ve bazen kırıklarla birlikte), kas ağrısı, kas zayıflığı ve kandaki potasyum veya fosfatta azalma meydana gelebilir.
Bu yan etkilerden herhangi biri ciddileşirse doktorunuza söyleyiniz.
HIV tedavisi sırasında oluşabilecek diğer etkiler
Aşağıdaki yan etkilerin sıklığı bilinmemektedir (sıklık, mevcut verilerden hareketle tahmin edilememektedir).
- Kemik sorunları. Eviplera gibi kombine antiretroviral ilaçlar alan bazı hastalarda osteonekroz (kemiğe giden kan akışının azalmasından kaynaklanan kemik dokusunun ölümü) adı verilen bir kemik hastalığı gelişebilir. Bu tür ilaçları uzun süre kullanmak, kortikosteroid almak, alkol almak, zayıf bir bağışıklık sistemine sahip olmak ve aşırı kilolu olmak bu hastalığın gelişimi için birçok risk faktöründen bazıları olabilir. Osteonekroz belirtileri şunlardır:
- eklem sertliği
- eklem ağrıları ve ağrıları (özellikle kalçalarda, dizlerde ve omuzlarda)
- hareket zorluğu
Bu belirtilerden herhangi birini fark ederseniz, lütfen doktorunuza söyleyiniz.
HIV tedavisi sırasında kiloda ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde bir artış olabilir.Bu kısmen sağlığın ve yaşam tarzının iyileşmesi ile bağlantılıdır ve kan lipidleri söz konusu olduğunda, bazen HIV için aynı ilaçlar endikedir. Doktorunuz bu değişiklikleri kontrol edecektir.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı, şişe ve karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden {EXP} sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.Şişesini sıkıca kapalı tutunuz.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Son tarih "> Diğer bilgiler
Eviplera'nın içeriği
- Aktif maddeler emtrisitabin, rilpivirin ve tenofovir disoproksildir. Her Eviplera film kaplı tablet 200 mg emtrisitabin, 25 mg rilpivirin (hidroklorür olarak) ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) içerir.
- Diğer maddeler şunlardır:
- Tablet çekirdeği: mikrokristal selüloz, laktoz monohidrat, povidon önceden jelatinleştirilmiş mısır nişastası, polisorbat 20, kroskarmeloz sodyum ve magnezyum stearat.
- Film kaplama: hipromelloz, indigo karmin alüminyum lake, laktoz monohidrat, polietilen glikol, kırmızı demir oksit, sarı turuncu alüminyum lake (E110), titanyum dioksit ve triasetin.
Eviplera'nın görünüşü ve paketin içeriği
Eviplera film kaplı tabletler, morumsu-pembe, kapsül şeklinde, bir tarafında "GSI" baskısı ve diğer tarafında düzdür.
Eviplera, 30 tabletlik şişelerde ve her biri 30 tablet içeren 3 şişeden oluşan ambalajlarda sunulmaktadır.
Her şişe, tabletleri korumak için şişede tutulması gereken, kurutucu olarak silika jel içerir.
Silika jel ayrı bir poşet veya kavanozda bulunur ve yutulmamalıdır.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG FİLM KAPLI TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM -
Her film kaplı tablet 200 mg emtrisitabin, 25 mg rilpivirin (hidroklorür olarak) ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) içerir.
Bilinen etkileri olan yardımcı maddeler
Her bir film kaplı tablet, 277 mg laktoz monohidrat ve 4 mcg sarı-turuncu alüminyum lake (E110) içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM -
Film kaplı tablet.
19 mm x 8,5 mm boyutlarında, bir tarafında "GSI" baskılı, diğer tarafında düz, morumsu pembe, kapsül şeklinde film kaplı tablet.
04.0 KLİNİK BİLGİLER -
04.1 Terapötik endikasyonlar -
Eviplera, nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü (NNRTI) sınıfı, tenofovir veya emtrisitrabin ile ilişkili bilinen direnç mutasyonları olmayan ve viral yükü ≤ 100.000 HIV-1 RNA olan insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ile enfekte yetişkinlerin tedavisi için endikedir. kopyalar / mL (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).
Eviplera'nın kullanımı, direncin genotipik analizi ve/veya direnç öyküsü tarafından yönlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi -
Tedavi, HIV enfeksiyonu alanında deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Dozaj
yetişkinler
Önerilen Eviplera dozu, günde bir kez ağızdan alınan bir tablettir. Eviplera yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Eviplera'nın bileşenlerinden biriyle tedavinin kesilmesi gerekiyorsa veya dozun ayarlanması gerekiyorsa, emtrisitabin, rilpivirin hidroklorür ve tenofovir disoproksil fumaratın ayrı formülasyonları mevcuttur.Lütfen bu tıbbi ürünler için Kısa Ürün Bilgisine bakın.
Bir hasta, bir Eviplera dozunu olağan alım saatinden sonraki 12 saat içinde almayı unutursa, Eviplera'yı mümkün olan en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve olağan doz programına devam etmelidir. saat, kaçırdığınız dozu almayın ve normal doz programınıza devam edin.
Bir hasta Eviplera'yı aldıktan sonraki 4 saat içinde kusarsa, yemekle birlikte başka bir Eviplera tableti almalıdır. Bir hasta Eviplera'yı aldıktan 4 saatten fazla bir süre sonra kusarsa, normal olarak planlanan bir sonraki dozuna kadar başka bir Eviplera dozu almasına gerek yoktur.
Doz ayarı
Eviplera, rifabutin ile birlikte uygulanıyorsa, rifabutin ile birlikte uygulama süresi boyunca, Eviplera ile birlikte günlük 25 mg ek rilpivirin tableti alınması önerilir (bkz. bölüm 4.5).
Özel popülasyonlar
Yaşlılar
Eviplera 65 yaş üstü hastalarda çalışılmamıştır. Eviplera yaşlı hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği
Eviplera ile tedavi, ortalama serum kreatinin seviyelerinde, zaman içinde stabil kalan ve klinik olarak alakasız kabul edilen erken küçük bir artışa neden oldu (bkz. bölüm 4.8).
Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) olan hastalarda günde bir kez Eviplera dozunu destekler. Bununla birlikte, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda Eviplera'nın emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat bileşenlerine ilişkin uzun vadeli güvenlilik verileri değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda Eviplera, yalnızca tedavinin potansiyel faydalarının potansiyel risklerinden fazla olması durumunda kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Eviplera orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarda önerilmez.
Karaciğer yetmezliği
Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Derece A veya B) olan hastalarda Eviplera kullanımına ilişkin sınırlı bilgi vardır. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda Eviplera doz ayarlaması gerekli değildir. orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır Eviplera şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (CPT derece C) Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Eviplera önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
HIV ve hepatit B virüsü (HBV) ile ko-enfekte hastalarda Eviplera tedavisi kesilirse, bu hastalar hepatit alevlenmeleri açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Pediatrik popülasyon
Eviplera'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Şu anda mevcut veriler bölüm 5.2'de açıklanmıştır, ancak pozolojiye ilişkin herhangi bir öneri yapılamaz.
Uygulama yöntemi
Eviplera günde bir kez yemekle birlikte ağızdan alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Eviplera'nın az miktarda su ile bütün olarak yutulması önerilir. Film kaplı tablet, Eviplera'nın emilimini etkileyebileceğinden çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir.
04.3 Kontrendikasyonlar -
Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
rilpivirin plazma konsantrasyonlarında (CYP3A enzimlerinin indüksiyonu veya artan gastrik pH nedeniyle) önemli düşüşler meydana gelebileceğinden, Eviplera'nın terapötik etkisinin kaybına yol açabileceğinden, Eviplera aşağıdaki tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır:
• antikonvülsanlar karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin;
• antimikobakteriler rifampisin, rifapentin;
• omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol gibi proton pompası inhibitörleri;
• tek doz tedavisi dışında sistemik glukokortikoid deksametazon;
• Sarı kantaron / hypericum (hipericum perforatum).
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri -
Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılamanın cinsel bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Ulusal yönergelere uygun olarak bulaşmayı önlemek için önlemler alınmalıdır.
Virolojik başarısızlık ve direnç gelişimi
Eviplera, daha önce başka herhangi bir antiretroviral tedavide virolojik başarısızlığı olan hastalarda çalışılmamıştır. Önceki NNRTI tedavisinde başarısız olan hastalarda kullanımını doğrulamak için yeterli veri yoktur Eviplera'nın kullanımı direnç analizi ve/veya direnç öyküsü ile yönlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.1).
96 haftada iki Faz III klinik çalışmanın (C209 [ECHO] ve C215 [THRIVE]) havuzlanmış bir etkinlik analizinde, başlangıç viral yükü > 100.000 kopya HIV-1 RNA / mL'de, başlangıçtaki viral yükü ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopyası / mL olan hastalardan (rilpivirin ile %5.9 ve efavirenz ile %2.4) daha yüksek virolojik başarısızlık riski vardı (rilpivirin ile %17.6 ve efavirenz ile %7.6). Emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat + rilpivirin ile tedavi edilen hastalarda 48. haftada ve 96. haftada virolojik başarısızlık oranı sırasıyla %9.5 ve %11,5 iken, 48. hafta ile 96. hafta analizlerinde görülen yeni virolojik başarısızlık insidansında rilpivirin ve efavirenz arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Başlangıç viral yükü > 100.000 HIV-1 RNA kopyası / mL olan ve virolojik başarısızlık yaşayan hastalarda, NNRTI sınıfına karşı daha yüksek bir tedaviyle ortaya çıkan direnç oranı vardı. Rilpivirin ile virolojik başarısızlık yaşayan hasta, lamivudin/emtrisitabin ile ilişkili direnç geliştirmiş, bunu efavirenz ile yaşayanlara göre daha fazla olmuştur (bkz. bölüm 5.1).
Kardiyovasküler etkiler
Supraterapötik dozlarda (günde bir kez 75 mg ve 300 mg), rilpivirin, elektrokardiyogram (EKG) QTc aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.5, 4.8 ve 5.2). Günde bir kez 25 mg'lık önerilen dozda rilpivirin, QTc üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili değildir. Eviplera, Torsade de Pointes riski olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır.
Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulama
Eviplera, emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid veya lamivudin gibi diğer sitidin analoglarını içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5). Eviplera, rifabutin ile doz ayarlaması için gerekli olmadıkça, rilpivirin hidroklorür ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5) Eviplera, adefovir dipivoksil ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulamayı takiben didanosine maruziyet önemli ölçüde arttığından ve didanosine bağlı advers reaksiyon riskini artırdığından, Eviplera ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).Nadiren Pankreatit ve bazen ölümcül olabilen laktik asidoz, bildirildi.
Böbrek yetmezliği
Eviplera orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarda önerilmez.
Çoklu veya yüksek doz nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAID'ler) başlatılmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve böbrek fonksiyon bozukluğu için risk faktörleri bulunan hastalarda akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. NSAID'ler, böbrek fonksiyonu yeterince izlenmelidir.
Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kreatinin yükselmesi, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Eviplera ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin ölçülmesi önerilir ve böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedaviden iki ila dört hafta sonra, üç aylık tedaviden sonra ve daha sonra her üç ila altı ayda bir izlenmelidir. böbrek risk faktörleri olmayan hastalar. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi gerekir.
Serum fosfat kan şekeri ve potasyum ve idrarda glikoz ise (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Eviplera bir kombinasyon ilacı olduğundan ve her bir bileşenin doz aralığı değiştirilemeyeceğinden, kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın altında olan veya serum fosfatında azalma olan hastalarda Eviplera tedavisi kesilmelidir.
Kemik üzerindeki etkiler
Çift enerjili x-ışını absorpsiyometrisi tarafından yürütülen bir alt çalışma (çift enerjili x-ışını absorpsiyometrisi, DEXA), her iki faz III çalışması için (C209 ve C215) rilpivirinin etkisini kontrole kıyasla genel olarak ve başlangıç rejimine göre yoğunluktaki değişiklikler üzerinde değerlendirdi.
kemik minerali (kemik mineral yoğunluğu, BMD) ve kemik mineral içeriği (kemik mineral içeriği, BMC) tüm organizmanın 48. hafta ve 96. haftada. DEXA alt çalışmaları, tüm organizma BMD ve BMC'sinde başlangıca göre hafif ama istatistiksel olarak anlamlı azalmaların, 48. Hafta ve 96. Haftada rilpivirin ve kontrol için benzer olduğunu göstermiştir. genel popülasyonda ve tenofovir disoproksil fumarat içeren bir arka plan rejimi ile tedavi edilen hastalarda kontrole kıyasla rilpivirin için tüm vücut BMD'sinde ve BMC'de başlangıca göre değişiklikte.
Daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile karşılaştırıldığı 144 haftalık kontrollü bir çalışmada, her iki grupta da kalça ve omurga KMY'sinde hafif düşüşler gözlenmiştir. kemik biyo-belirteçlerindeki başlangıç, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat grubunda anlamlı derecede daha yüksekti. Bununla birlikte, 144 haftalık tedaviden sonra kırık riskinde artış veya ilgili kemik anormalliklerine ilişkin kanıt bulunmamıştır.
Diğer çalışmalarda (prospektif ve kesitsel), BMD'de en belirgin düşüşler, güçlendirilmiş proteaz inhibitörü içeren bir rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarda gözlenmiştir. Kırık riski yüksek olan osteoporozlu hastalarda alternatif tedavi rejimleri düşünülmelidir.
Kemik anormallikleri (nadiren kırıklara yol açar) proksimal renal tübülopati ile ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8). Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa, uygun konsültasyon istenmelidir.
Hepatit B veya C virüsü ile birlikte enfekte HIV hastaları
Antiretroviral tedavi ile tedavi edilen kronik hepatit B veya C'li hastalarda ciddi ve yaşamı tehdit eden hepatik advers reaksiyon riski artmıştır.
Hekimler, HBV ile ko-enfekte hastalarda HIV enfeksiyonunun optimal tedavisi için mevcut terapötik kılavuzlara başvurmalıdır.
Hepatit B veya C için eş zamanlı antiviral tedavi olması durumunda, lütfen bu tıbbi ürünlerin ilgili ürün özellikleri özetine de bakın.
Eviplera'nın güvenliği ve etkinliği, kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi için belirlenmemiştir. Farmakodinamik çalışmalarda, emtrisitabin ve tenofovirin ayrı ayrı ve kombinasyon halinde HBV'ye karşı aktif olduğu bulunmuştur (bkz. bölüm 5.1).
HIV ve HBV ile ko-enfekte hastalarda, Eviplera tedavisinin kesilmesi, hepatitin şiddetli akut alevlenmeleri ile ilişkili olabilir. HIV ve HBV ile ko-enfekte olan ve Eviplera uygulamasını bırakan hastalar, bir ilaçla yakından izlenmelidir. takip et Tedaviyi bıraktıktan sonra en az birkaç ay süreyle hem klinik hem de laboratuvar. Uygunsa, hepatit B tedavisine devam edilmesi garanti edilebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavinin durdurulması önerilmez. Tedavi sonrası hepatit alevlenmesi, hepatik dekompansasyon.
Karaciğer hastalığı
Eviplera'nın güvenliliği ve etkililiği, altta yatan önemli karaciğer yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir. Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (CPT derece A veya B) rilpivirin hidroklorür doz ayarlaması gerekli değildir.Rilpivirin hidroklorür şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (CPT derece C) Karaciğer yetmezliği olan hastalar ve bu hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.
Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda Eviplera doz modifikasyonunun gerekli olması muhtemel değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Eviplera, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (CPT derece B) dikkatli kullanılmalıdır ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (CPT derece C) önerilmez.
Kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (kombinasyon antiretroviral tedavi, CART) karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığında bir artış gösterir ve genel klinik uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme meydana gelirse, tedavi kesilmeli veya kesilmelidir.
Şiddetli cilt reaksiyonları
Eviplera ile pazarlama sonrası deneyimde, ateş, su toplaması, konjonktivit, anjiyoödem, karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme ve/veya eozinofili ile birlikte görülen döküntü dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere sistemik semptomları olan ciddi cilt reaksiyonları vakaları bildirilmiştir. Eviplera'nın durdurulması. Şiddetli cilt ve/veya mukozal reaksiyonlar gözlenir görülmez Eviplera kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.
Ağırlık ve metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında ağırlık ve kan lipid ve glukoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile ilgili olabilir. Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisinin kanıtı bulunurken, kilo alımı için bunu belirli bir tedaviyle ilişkilendiren güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipid ve glukoz düzeylerinin izlenmesi için, HIV tedavisine yönelik yerleşik kılavuzlara başvurulmaktadır Lipid metabolizması bozuklukları, klinik olarak uygun bir şekilde yönetilmelidir.
Maruz kaldıktan sonra mitokondriyal disfonksiyon rahimde
Nükleos (t) idik analogları mitokondriyal fonksiyonu değişen derecelerde etkileyebilir, en çok stavudin, didanosin ve zidovudin ile telaffuz edilir. HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon rapor edilmiştir. rahimde ve/veya doğumdan sonra nükleosit analoglarına; bunlar esas olarak zidovudin içeren terapötik rejimlerle ilgilidir. Bildirilen ana advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu olaylar genellikle geçiciydi. Geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyonlar, anormal davranış) nadiren bildirilmiştir. Bu nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Bu sonuçlar maruz kalan herhangi bir çocuk için dikkate alınmalıdır. rahimde etiyolojisi bilinmeyen ciddi klinik belirtiler, özellikle nörolojik belirtiler sunan nükleos (t) idik analogları. Bu sonuçlar, HIV'in dikey geçişini önlemek için hamile kadınlarda antiretroviral tedavinin kullanımına ilişkin mevcut ulusal önerileri değiştirmez.
İmmün Reaktivasyon Sendromu
CART uygulaması sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı inflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar, CART'ın başlatılmasından sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir.Bunun ilgili örnekleri sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve pnömonidir.
Pneumocystis jirovecii. Herhangi bir inflamatuar semptom değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi başlatılmalıdır.
Otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı gibi) oluşumu, immün reaktivasyon bağlamında da rapor edilmiştir; bununla birlikte, kaydedilen başlangıç süresi daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir.
osteonekroz
Etiyoloji multifaktöriyel olarak kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünsüpresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil), özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. eklem rahatsızlığı, ağrı ve sertlik veya harekette zorluk olması durumunda tıbbi yardım almanız tavsiye edilir.
Yaşlılar
Eviplera 65 yaş üstü hastalarda çalışılmamıştır. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalarda Eviplera tedavisi dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Yardımcı maddeler
Eviplera laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Eviplera, alerjik reaksiyonlara neden olabilen sarı-turuncu alüminyum lake (E110) adı verilen bir boya içerir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri -
Eviplera emtrisitabin, rilpivirin hidroklorür ve tenofovir disoproksil fumarat içerdiğinden, bu aktif maddelerle gözlenen etkileşimler Eviplera ile de ortaya çıkabilir. Bu aktif maddelerle etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Rilpivirin esas olarak sitokrom P450 (CYP3A) tarafından metabolize edilir. CYP3A'yı indükleyen veya inhibe eden tıbbi ürünler bu nedenle rilpivirinin klerensini etkileyebilir (bkz. bölüm 5.2).
Eşzamanlı tedaviler kontrendikedir
Eviplera ve CYP3A'yı indükleyen tıbbi ürünlerin birlikte uygulanmasının, potansiyel olarak Eviplera'nın terapötik etkinliğinin kaybına yol açabilecek plazma rilpivirin konsantrasyonlarında azalma ile sonuçlandığı gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.3).
Eviplera'nın proton pompa inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının, artan gastrik pH'a bağlı olarak rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmaya neden olduğu ve bu durumun potansiyel olarak Eviplera'nın terapötik etkisinin kaybına neden olabileceği gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.3).
Eşzamanlı tedaviler önerilmez
Eviplera, emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Eviplera, rifabutin uygulanırken doz ayarlaması gerekmedikçe rilpivirin hidroklorür ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Emtrisitabine benzerliği nedeniyle Eviplera, lamivudin gibi diğer sitidin analogları ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4) Eviplera adefovir dipivoksil ile birlikte uygulanmamalıdır.
didanosin
Eviplera ve didanosinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).
Böbrek tarafından atılan tıbbi ürünler
Emtrisitabin ve tenofovir esas olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden, Eviplera'nın böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle (örn. Ürün:% s.
Nefrotoksik tıbbi ürünlerle birlikte veya yakın zamanda kullanıldığında Eviplera kullanımından kaçınılmalıdır. Bazı örnekler bunlarla sınırlı olmamak üzere aminoglikozitler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2'yi (aldesleukin olarak da adlandırılır) içerir.
Diğer NNRTI'ler
Eviplera'nın diğer NNRTI'lerle birlikte uygulanması önerilmez.
Dikkat edilmesi tavsiye edilen eş zamanlı tedaviler
Sitokrom P450 enzimlerinin inhibitörleri
Eviplera'nın CYP3A enzimlerinin aktivitesini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının rilpivirin plazma konsantrasyonlarını arttırdığı gözlenmiştir.
QT aralığını uzatan ilaçlar
Eviplera, Torsade de Pointes riski taşıdığı bilinen bir ilaçla birlikte verildiğinde dikkatli kullanılmalıdır. Rilpivirin ile elektrokardiyogramın QTc aralığını uzatan tıbbi ürünler arasındaki olası farmakodinamik etkileşimler hakkında sınırlı bilgi mevcuttur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, rilpivirinin supraterapötik dozlarının (günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg) EKG QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).
P-glikoprotein substratları
Rilpivirin inhibe eder laboratuvar ortamında glikoprotein P (IC50, 9.2 mcM'ye eşittir). Bir klinik çalışmada, rilpivirinin digoksinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, rilpivirinin P-glikoprotein tarafından taşınan ve intestinal P-glikoprotein inhibisyonuna (örn. dabigatran eteksilat) daha duyarlı diğer tıbbi ürünlere maruziyeti artırabileceği tamamen göz ardı edilemez.
Rilpivirin bir inhibitördür. laboratuvar ortamında IC50 değerine sahip MATE-2K konveyörünün
Diğer etkileşimler
Eviplera veya tek bileşen(ler)i ile birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki Tablo 1'de gösterilmiştir ("artış "↑" olarak, azalma "↓" olarak, değişiklik yok "↔" olarak anılır).
Tablo 1: Eviplera veya tek bileşen(ler)i ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler
NC = hesaplanmadı
1 Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan tıbbi ürün üzerindeki maksimum etkinin değerlendirilmesi için önerilenden daha yüksek bir rilpivirin hidroklorür dozu ile yürütülmüştür. Dozaj önerisi, günde bir kez 25 mg'lık önerilen rilpivirin dozu için geçerlidir.
2 Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıflara ait tıbbi ürünlerdir.
3 Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan tıbbi ürün üzerindeki maksimum etkinin değerlendirilmesi için önerilenden daha yüksek bir rilpivirin hidroklorür dozu ile yürütülmüştür.
4 Sofosbuvirin dolaşımdaki majör metaboliti.
04.6 Hamilelik ve emzirme -
Erkek ve kadınlarda çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / doğum kontrolü
Eviplera kullanımına etkili kontraseptiflerin kullanımı eşlik etmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Gebelik
Hamile kadınlarda Eviplera veya bileşenlerine ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Gebe kadınlarda rilpivirinin kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı veri (300'den az gebelik sonucu) Gebe kadınlara ilişkin büyük miktarda veri (1000'den fazla gebelik sonucu) malformasyon veya fetal toksisite olmadığını gösterir. / neonatal emtrisitabin ve tenofovir disoproksil.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, Eviplera'nın bileşenleri ile üreme toksisitesi (bkz. bölüm 5.3) ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.
Önlem olarak, hamilelik sırasında Eviplera kullanımından kaçınılması tercih edilir.
Besleme zamanı
Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil anne sütüne geçer. Rilpivirinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Eviplera'nın yeni doğanlar/bebekler üzerindeki etkileri hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Eviplera ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir.
Yenidoğana HIV bulaşmasını önlemek için HIV bulaşmış kadınların hiçbir koşulda yeni doğan bebeklerini emzirmemeleri önerilir.
Doğurganlık
Eviplera'nın insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin veri yoktur Hayvan çalışmaları, emtrisitabin, rilpivirin hidroklorür veya tenofovir disoproksil fumaratın doğurganlık üzerindeki zararlı etkilerini göstermez.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler -
Eviplera'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak hastalar, Eviplera'nın bileşenleri ile tedavi sırasında yorgunluk, baş dönmesi ve uyuşukluk rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8). Bir hastanın araç veya makine kullanma becerisi değerlendirilirken bu etkiler göz önünde bulundurulmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler -
Güvenlik profilinin özeti
Emtrisitabin, rilpivirin ve tenofovir disoproksil fumarat kombinasyonu, daha önce tedavi görmemiş hastalarda her bir bileşen için çalışılmıştır (Faz III çalışmaları C209 ve C215).Tek tablet rejimi Eviplera, daha önce ritonavir içeren bir rejimle tedavi edilen supresyonu olan hastalarda incelenmiştir. -artırılmış proteaz inhibitörü (faz III çalışma GS-US-264-0106) veya efavirenz / emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat ile (faz IIb çalışması GS-US-264-0111) Daha önce tedavi görmemiş hastalarda, en sık bildirilen advers reaksiyonlar göz önünde bulundurulmuştur. muhtemelen veya muhtemelen rilpivirin hidroklorür ve emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili olanlar mide bulantısı (%9), baş dönmesi (%8), anormal rüyalar (%8), baş ağrısı (%6), ishal (%5) ve uykusuzluk (%5) idi. (C209 ve C215 Faz III klinik araştırmalarından toplanan veriler, bkz. bölüm 5.1). Virolojik olarak baskılanmış hastalarda Eviple'a geçilmiştir. ra, Eviplera ile muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen en sık bildirilen advers reaksiyonlar, yorgunluk (%3), ishal (%3), mide bulantısı (%2) ve uykusuzluk (%2) idi (çalışma evresinin 48. haftasındaki veriler). III GS-US-264-0106). Bu çalışmalarda, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın güvenlik profilinin, diğer antiretroviral ajanlarla ayrı ayrı verilen aynı ajanlarla daha önce deneyimlenenlerle tutarlı olduğu bulundu.
Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, bazen kemik değişikliklerine (ve nadiren kırıklara) yol açan nadir olaylar, böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir. Eviplera alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).
HIV ve HBV ile ko-enfekte hastalarda Eviplera tedavisinin kesilmesi, hepatitin şiddetli akut alevlenmeleri ile ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.4).
Advers reaksiyon tablosu
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen ve muhtemelen Eviplera bileşenleriyle tedaviyle ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre ayrılmış olarak aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir. azalan ciddiyet sırası. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
Tablo 2: Klinik çalışmalara ve Eviplera ve bileşenlerine ilişkin pazarlama sonrası deneyime dayalı olarak Eviplera'ya verilen advers reaksiyonlar tablosu
1 Emtrisitabin için tanımlanan advers reaksiyon.
2 Rilpirivin hidroklorür için tanımlanan advers reaksiyon.
3 Tenofovir disoproksil fumarat için tanımlanan advers reaksiyon.
4 Emtrisitabin pediyatrik hastalara uygulandığında anemi yaygındı ve ciltte renk değişikliği (artmış pigmentasyon) çok yaygındı (bkz. bölüm 4.8, Pediatrik popülasyon).
5 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. Bu durumun yokluğunda tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili olduğu düşünülmez.
6 Bu, tenofovir disoproksil fumarat için nadir görülen bir advers reaksiyondu. Ayrıca, pazarlama sonrası gözetim yoluyla emtrisitabin için bir advers reaksiyon olarak tanımlandı, ancak emtrisitabin ile erişkin randomize kontrollü çalışmalarda veya pediatrik HIV klinik çalışmalarında gözlenmedi. bu klinik çalışmalarda emtrisitabine (n = 1.563).
7 Bu advers reaksiyon, Eviplera için pazarlama sonrası sürveyans yoluyla (sabit doz kombinasyonu) belirlendi, ancak Eviplera için randomize kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmedi. Sıklık, randomize kontrollü çalışmalarda Eviplera'ya veya tüm bileşenlerine maruz kalan toplam hasta sayısına dayanan istatistiksel bir hesaplama ile değerlendirildi (n = 1.261). Bölüm 4.8'e bakın, Bazı advers reaksiyonların tanımı.
8 Bu advers reaksiyon, tenofovir disoproksil fumarat için pazarlama sonrası gözetim yoluyla tespit edilmiştir. ancak tenofovir disoproksil fumarat için randomize kontrollü çalışmalarda veya genişletilmiş erişim programlarında gözlemlenmemiştir Sıklık, randomize kontrollü çalışmalar ve genişletilmiş kabul programları (n = 7.319) sırasında tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı olarak istatistiksel hesaplama ile değerlendirilmiştir.
Laboratuvar analiz anomalileri
lipidler
96 haftada rilpivirin kolunda daha önce tedavi görmemiş hastalarda yürütülen C209 ve C215 havuzlu faz III çalışmalarında, toplam (açlık) kolesterolde başlangıca göre ortalama değişiklik 5 mg/dL HDL kolesterol (açlık) 4 mg/dL , 1 mg / dL'lik LDL kolesterol (açlık) ve -7 mg / dL'lik trigliseritler (açlık). 48 haftada, ritonavir ile güçlendirilmiş bir proteaz inhibitörü içeren bir rejimden Eviplera'ya geçiş yapan virolojik olarak baskılanmış hastalarda yürütülen GS-US-264-0106 faz III çalışmasında, toplam (açlık) kolesterolde başlangıca göre ortalama değişiklik ) -24 mg/dL, HDL-kolesterol (açlık) -2 mg/dL, LDL-kolesterol (açlık) -16 mg/dL ve trigliseritler (açlık) -64 mg/dL.
Bazı advers reaksiyonların tanımı
Böbrek yetmezliği
Eviplera böbrek hasarına neden olabileceğinden, böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Güvenlik profilinin özeti). Proksimal renal tübülopati, tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesinin ardından genellikle düzeldi veya düzeldi. Bununla birlikte, bazı hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesine rağmen azalmış kreatinin klerensi tamamen düzelmemiştir. tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesine rağmen işlevinin eksik olması daha olasıdır (bkz. bölüm 4.4).
didanosin ile etkileşimler
Eviplera ve didanosinin birlikte uygulanması, didanosine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olduğundan ve didanosine bağlı advers reaksiyon riskinde artışa yol açabileceğinden önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Nadiren ölümcül olabilen pankreatit ve laktik asidoz bildirilmiştir.
metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında kilo ve kan lipid ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.4).
İmmün Reaktivasyon Sendromu
CART başlangıcında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra da ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).
osteonekroz
Osteonekroz vakaları, esas olarak, genel olarak bilinen risk faktörleri olan, ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya CART'a uzun süre maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Bu tür vakaların sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Şiddetli cilt reaksiyonları
Eviplera ile pazarlama sonrası deneyimde, ateş, kabarma, konjonktivit, anjiyoödem, karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme ve/veya eozinofilinin eşlik ettiği döküntü dahil sistemik semptomlarla birlikte şiddetli cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Pediatrik popülasyon
18 yaşın altındaki çocuklar için yeterli veri bulunmamaktadır. Eviplera bu hasta popülasyonunda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).
Pediyatrik hastalara emtrisitabin (Eviplera'nın bileşenlerinden biri) uygulandığında, yetişkinlerde bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar daha sık gözlenmiştir: anemi yaygındı (%9.5) ve ciltte renk değişikliği (pigmentasyonun artması) ) pediyatrik hastalarda çok yaygındı (%31.8) (bkz. bölüm 4.8, Advers reaksiyonlar tablosu).
Diğer özel popülasyonlar
Yaşlılar
Eviplera 65 yaş üstü hastalarda çalışılmamıştır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarında azalma olması daha olasıdır, bu nedenle Eviplera bu hastaları tedavi ederken dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Tenofovir disoproksil fumarat böbrek toksisitesine neden olabileceğinden, Eviplera ile tedavi edilen böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).
Hastalar-HIV / HBV veya HCV ile enfekte
HIV/HBV veya HIV/HCV ko-enfekte hastalarda emtrisitabin, rilpivirin hidroklorür ve tenofovir disoproksil fumaratın advers reaksiyon profili, HBV ko-enfeksiyonu olmayan HIV ile enfekte hastalarda gözlenene benzerdi. Ancak, bu hasta popülasyonunda beklendiği gibi, AST ve ALT'deki yükselmeler, genel HIV ile enfekte popülasyondan daha sık meydana geldi.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri
HBV ile ko-enfekte HIV ile enfekte hastalarda tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmelerinin klinik ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir.
04.9 Doz aşımı -
Doz aşımı durumunda Eviplera ve bireysel bileşenleriyle ilişkili advers reaksiyon riskinde artış gözlenebilir.
Doz aşımı durumunda, hastayı herhangi bir toksisite belirtisi açısından izlemek (bkz. bölüm 4.8) ve gerekirse hastanın klinik durumu, yaşamsal belirtilerin ve EKG'nin (QT aralığı) gözlemlenmesiyle olağan destekleyici tedavi uygulanması gerekir. .
Eviplera doz aşımının spesifik bir antidotu yoktur.Emtrisitabin dozunun %30'a kadarı ve tenofovir dozunun yaklaşık %10'u hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Emtrisitabinin periton diyalizi ile elimine edilip edilemeyeceği bilinmemektedir. Rilpivirin proteine güçlü bir şekilde bağlandığından, aktif maddenin önemli ölçüde uzaklaştırılmasının diyaliz ile elde edilmesi olası değildir.
Aktif kömürün uygulanması, rilpivirin hidroklorürün emilmeyen kısmının çıkarılmasını kolaylaştırabilir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER -
05.1 "Farmakodinamik özellikler -
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar. ATC kodu: J05AR08.
Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler
Emtrisitabin, sitidinin sentetik bir nükleozid analoğudur. Tenofovir disoproksil fumarat dönüştürülür canlıda adenosin monofosfatın bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan aktif madde tenofovirinde Hem emtrisitabin hem de tenofovir, insan immün yetmezlik virüsüne (HIV-1 ve HIV-2) ve insan immün yetmezlik virüsüne karşı spesifik aktiviteye sahiptir.
Rilpivirin, HIV-1'in bir diarilpirimidin NNRTI'sidir. Rilpivirin aktivitesine HIV-1 ters transkriptazın (RT) rekabetçi olmayan inhibisyonu aracılık eder.
Emtrisitabin ve tenofovir, sırasıyla emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfat oluşturmak üzere hücresel enzimler tarafından fosforile edilir. Eğitim laboratuvar ortamında hem emtrisitabin hem de tenofovirin hücrelerde bir araya getirildiklerinde tamamen fosforile edilebileceğini göstermiştir. Emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfat, HIV-1 RT'yi rekabetçi bir şekilde inhibe ederek DNA zincirinin bozulmasına neden olur.
Hem emtrisitabin trifosfat hem de tenofovir difosfat, memeli DNA polimerazlarının zayıf inhibitörleridir ve mitokondri veya laboratuvar ortamında hiç biri canlılarda. Rilpivirin, insan hücresel DNA polimerazları α ve β ve mitokondriyal DNA polimeraz y'yi inhibe etmez.
antiviral aktivite laboratuvar ortamında
Emtrisitabin, rilpivirin ve tenofovirin üçlü kombinasyonu ile hücre kültürlerinde sinerjistik antiviral aktivite gözlendi.
Emtrisitabinin HIV-1 klinik ve laboratuvar izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre hatlarında, MAGI-CCR5 hücre hattında ve periferik kan mononükleer hücrelerinde değerlendirilmiştir.Emtrisitabin için %50'lik (EC50) etkin konsantrasyon değerleri, 0.0013-0.64 mcM aralığında.
Emtrisitabin, hücre kültürlerinde HIV-1 alt tipleri A, B, C, D, E, F ve G'ye karşı antiviral aktivite sergilemiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 0.075 μM arasında değişmektedir) ve HIV-2'ye karşı suşa spesifik aktivite göstermiştir (EC50 değerleri). 0.007 ve 1.5 mcM arasında).
NRTI'ler (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir ve zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin ve rilpivirin) ve PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) ve sinerjistlerle ilişkili emtrisitabin kombinasyon çalışmalarında.
Rilpivirin, HIV-1/IIIB için ortalama EC50 değeri 0.73 nM (0.27 ng/mL) ile akut olarak enfekte olmuş bir T hücre hattında HIV-1'in vahşi tip laboratuvar suşlarına karşı aktivite göstermiştir. Rilpivirin sınırlı aktivite gösterse de laboratuvar ortamında HIV-2 için, EC50 değerleri 2.510 ila 10.830 nM (920 ila 3.970 ng / mL) arasında değişirken, klinik verilerin yokluğunda HIV-2 enfeksiyonunun rilpivirin hidroklorür ile tedavisi önerilmez.
Rilpivirin ayrıca, EC50 değerleri 0.07 ila 1 , 01 nM (arasında) arasında değişen geniş bir grup M (alt tip A, B, C, D, F, G, H) birincil HIV-1 izolatları spektrumuna karşı antiviral aktivite göstermiştir. 0,03 ile 0,37 ng/mL) ve EC50 değerleri 2,88 ile 8,45 nM (1,06 ile 3,10 ng/mL arası) arasında olan O grubu primer izolatlardan oluşmaktadır.
Tenofovirin HIV-1'in klinik ve laboratuvar izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre hatları, primer monositler / makrofajlar ve periferik kan lenfositleri üzerinde değerlendirildi Tenofovir için EC50 değerleri 0,04-8.5 mcM aralığındaydı.
Tenofovir, HIV-1 alt tipleri A, B, C, D, E, F, G ve O'ya karşı hücre kültürleri üzerinde antiviral aktivite (0.5 ile 2.2 mcM arasında EC50 değerleri) ve HIV-2'ye (EC50) karşı suşa spesifik aktivite göstermiştir. 1,6 ile 5,5 mcM arasındaki değerler).
NRTI ile ilişkili tenofovir (abacavir, didanosin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin ve zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin ve rilpivirin) ve PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, sintinevirden katkı maddelerine) kombinasyon çalışmalarında gözlemlenmiştir.
Direnç
Mevcut tüm veriler göz önüne alındığında laboratuvar ortamında ve daha önce tedavi görmemiş hastalardan elde edilen veriler, aşağıdaki HIV-1 ters transkriptaz direnci ile ilişkili mutasyonlar, başlangıçta mevcutsa Eviplera aktivitesini etkileyebilir: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L ve L100I ve K103N kombinasyonu.
Yukarıda listelenenler dışındaki NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonların (örneğin, tek başına K103N veya L100I mutasyonları) olumsuz bir etkisi, bunlar üzerinde çalışılmadığı için göz ardı edilemez. canlıda yeterli sayıda hastada
Diğer antiretroviral tıbbi ürünlerde olduğu gibi, direnç analizi ve/veya direnç öyküsü Eviplera'nın kullanımına rehberlik etmelidir (bkz. bölüm 4.4).
hücre kültürlerinde
Laboratuvar ortamında ve RT'de emtrisitabin ile M184V veya M184I ikamesinin veya RT'de tenofovir ile K65R ikamesinin gelişmesi nedeniyle bazı HIV-1 ile enfekte hastalarda emtrisitabin veya tenofovire direnç gözlenmiştir. Ek olarak, tenofovir ile HIV-1 revers transkriptazda bir K70E ikamesi seçildi ve bu da abakavir, emtrisitabin, tenofovir ve lamivudine karşı hafif bir duyarlılık azalmasına neden oldu. Emtrisitabin veya tenofovire karşı başka direnç dizisi tanımlanmamıştır. M184V / I mutasyonuna sahip emtrisitabine dirençli virüsler, lamivudine çapraz dirençliydi ancak didanosin, stavudin, tenofovir, zalsitabin ve zidovudine karşı duyarlılığı korudu. K65R mutasyonu abakavir veya didanosin tarafından da seçilebilir ve bu ajanlara ve lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire karşı duyarlılığın azalmasıyla sonuçlanabilir. K65R mutasyonu olan HIV-1 hastalarında tenofovir disoproksil fumarattan kaçınılmalıdır. HIV-1 mutantları K65R, M184V ve K65R + M184V, rilpivirine duyarlılığı korur.
Rilpivirine dirençli suşlar, NNRTI-dirençli HIV-1'in yanı sıra farklı köken ve alt tiplerdeki vahşi HIV-1'den hücre kültürlerinde seçilmiştir. En sık gözlemlenen dirençle ilişkili mutasyonlar arasında L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ve M & SUP2; 30I yer almaktadır.
Daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalarda
Direnç analizleri için birincil etkililik analizlerine kıyasla daha geniş bir virolojik başarısızlık tanımı kullanılmıştır.Bu çalışmaların ilk 48 haftasında, rilpivirin ile emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat alan hastalar için 96. Haftadaki kümülatif havuzlanmış direnç analizinde , rilpivirin kolundaki hastalarda virolojik başarısızlık riskinde artış gözlenirken (rilpivirin kolunda %11.5 ve efavirenz kolunda %4.2), her iki tedavi kolunda benzer şekilde düşük virolojik başarısızlık oranları haftada gözlendi. 48 ila 96. hafta analizi (15 hasta veya rilpivirin kolunda %2.7 ve 14 hasta veya efavirenz kolunda %2.6) Virolojik başarısızlıklar, 5/15 (rilpivirin) ve 5/14 (efavirenz) başlangıçta viral olan hastalarda meydana geldi. yük ≤ 100.000 kopya / mL.
Faz III klinik çalışmalarda C209 ve C215'te emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat + rilpivirin hidroklorür alan hastaların 96 haftalık havuzlanmış direnç analizinde, virolojik başarısızlığı olan 78 hasta gözlemlenmiştir; bu hastaların 71'i için direnç hakkında bilgi mevcuttu Bu analizde, Bu hastalarda en sık gelişen NNRTI direnci ile ilişkili mutasyonlar V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ve F227C idi.En sık mutasyonlar 48 ve 96. haftalarda yapılan analizlerde aynıydı. başlangıçtaki mutasyonların V90I ve V189I'si çalışmalarda yanıtı etkilemedi.E138K ikamesi, rilpivirin ile tedavi sırasında, genellikle M184I ikamesi ile bağlantılı olarak daha sık meydana geldi. NRTI mutasyonları. 3 veya daha fazla hastada tedavi süresince gelişen NRTI direncine bağlı reaksiyonlar K65R, K70E, M184V/I ve K219E idi.
96 haftada, rilpivirin kolundaki ve başlangıç viral yükü ≤ 100.000 kopya / mL olan daha az hastada, başlangıç viral yükü > 100.000 kopya / mL (30/ 262). Rilpivirine direnç geliştiren hastalar arasında, başlangıç viral yükü ≤ 100.000 kopya/mL olan 4/7 hasta ve başlangıç viral yükü > 100.000 kopya/mL olan 28/30 hasta diğer NNRTI'lere çapraz dirence sahipti.
Virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte hastalarda
GS-US-264-0106'yı inceleyin: Eviplera ile tedavi edilen 469 hastadan [317 hasta başlangıçta Eviplera'ya geçmiştir (Eviplera kolu) ve 152 hasta Eviplera'ya 24. haftada geçmiştir (gecikmeli geçiş kolu)], toplam 7 hasta direnç gelişimi açısından değerlendirilmiştir; tüm genotipik ve fenotipik veriler bu hastalarda mevcuttu. 24 haftada, iki hasta başlangıçta Eviplera'ya geçmiştir (317 hastanın 2'si, %0,6) ve ritonavir destekli proteaz inhibitörü rejimine [devam kolu] devam eden bir hastada (159 hastanın 1'i, %0,6) genotipik ve/veya araştırma ilaçlarına fenotipik direnç. 24. haftadan sonra, Eviplera kolundaki diğer 2 hastada HIV-1, 48. haftada direnç geliştirdi (toplam 469 hastadan 4'ü, %0,9) Eviplera ile tedavi edilen geri kalan 3 hastada ortaya çıkan direnç yoktu.
Eviplera ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan en yaygın direnç mutasyonları, ters transkriptaz için M184V / I ve E138K idi. Tüm hastalar tenofovire duyarlılığı korumuştur. Başlangıçta HIV-1'de önceden NNRTI ile ilişkili K103N replasmanı olan Eviplera ile tedavi edilen 24 hastadan, Eviplera'ya geçtikten sonra Eviplera kolundaki 18 hastadan 17'si ve devam kolundaki 6 hastadan 5'i için virolojik baskılama sürdürüldü. Sırasıyla 48 hafta ve 24 hafta tedavi. Başlangıçta önceden K103N replasmanı olan bir hasta virolojik başarısızlık yaşadı ve 48. haftada daha fazla direnç ortaya çıktı.
GS-US-264-0111'i inceleyin: 48 haftada, efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproksilden Eviplera'ya geçenler arasında virolojik başarısızlığı olan 2 hastada (49 hastadan 0'ı) acil direnç gelişmedi.
çapraz direnç
Rilpivirine ve emtrisitabine veya tenofovire dirençli HIV-1 varyantları arasında veya emtrisitabine veya tenofovir ve rilpivirine dirençli varyantlar arasında önemli bir çapraz direnç gösterilmemiştir.
hücre kültürlerinde
emtrisitabin
M184V / I ikamesi ile emtrisitabine dirençli virüsler, lamivudine çapraz dirençliydi ancak didanosin, stavudin, tenofovir ve zidovudine karşı duyarlı kaldı.
Stavudin ve zidovudine (timidin analog mutasyonları, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) veya didanosine (L74V) karşı azaltılmış duyarlılık veren ikameleri olan virüsler, emtrisitabine duyarlı kalmaya devam etti. K103N ikamesini veya rilpivirine ve diğer NNRTI'lere karşı dirençle ilişkili diğer ikameleri içeren HIV-1, emtrisitabine duyarlıydı.
rilpivirin hidroklorür
Daha yaygın olan K103N ve Y181C dahil olmak üzere NNRTI'lere direnç ile ilişkili RT pozisyonlarında dirençle ilişkili mutasyona sahip 67 rekombinant laboratuvar HIV-1 suşundan oluşan bir havuzda, rilpivirin bu suşların 64'üne (%96) karşı antiviral aktivite sergilemiştir. -rilpivirine duyarlılık kaybıyla ilişkili ilişkili tekli mutasyonlar şunlardı: K101P ve Y181V / I. K103N ikamesi tek başına rilpivirine duyarlılığın azalmasına neden olmadı, ancak K103N ve L100I'nin birlikteliği duyarlılıkta 7 kat azalmayla sonuçlandı. rilpivirin. Başka bir çalışmada, Y188L ikamesi, klinik izolatlar için rilpivirine duyarlılıkta 9 kat ve bölgeye yönelik mutantlar için 6 kat azalma ile sonuçlandı.
Tenofovir disoproksil fumarat
K65R ikamesi ve ayrıca K70E ikamesi, abakavir, didanosin, lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire duyarlılığı azaltır, ancak zidovudine duyarlılığı korur.
M41L veya L210W ters transkriptaz ikamelerini içeren 3 veya daha fazla TAM'ye sahip HIV-1'li hastalar, tenofovir disoproksil fumarata karşı azalmış tepki göstermiştir.
Abakavir / emtrisitabin / lamivudin direnci ile ilişkili M184V ikamesini ifade eden HIV-1 ile enfekte hastalarda tenofovir disoproksil fumarata virolojik yanıt azalmamıştır.
NNRTI direncine sahip K103N, Y181C veya rilpivirin ile ilişkili ikameleri içeren HIV-1 suşları tenofovire duyarlıydı.
Daha önce tedavi görmemiş hastalarda
Faz III çalışmalarda (C209 ve C215 çalışmalarından toplanmış veriler) rilpivirin hidroklorür ile birlikte emitrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda ve virolojik başarısızlık yaşayan hastalarda diğer NNRTI'lere çapraz direnç dahil direnç sonuçları Tablo 3'te bildirilmiştir.
Tablo 3: 96. haftada emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat ile kombinasyon halinde rilpivirin hidroklorür alan hastalar için C209 ve C215 çalışmalarından elde edilen fenotipik direnç ve çapraz direnç sonuçları (direnç analizine göre)
1 BLVL = Temel viral yük (temel viral yük).
2 Rilpivirine karşı fenotipik direnç (kontrolden > 3.7 kat değişiklik).
3 Fenotipik direnç (Antivirogram).
Virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte hastalarda
GS-US-264-0106 çalışmasında, ritonavir ile güçlendirilmiş proteaz inhibitörü rejiminden Eviplera'ya geçen 469 hastadan 4'ünde HIV-1, 48 haftada Eviplera'nın en az bir bileşenine karşı duyarlılığı azaltmıştır. yeni 4 vakada emtrisitabin / lamivudine ve 2 vakada rilpivirine karşı gözlenmiş ve efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) ve etravirine (1/2) çapraz dirençle sonuçlanmıştır.
Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler
Önerilen günde bir kez 25 mg dozda rilpivirin hidroklorürün QTcF aralığı üzerindeki etkisi, randomize, plasebo kontrollü, aktif madde (günde bir kez 400 mg moksifloksasin) çapraz geçiş çalışmasında değerlendirilmiştir. 60 yetişkinde sağlıklı, 24'ün üzerinde 13 ölçümle Önerilen günde bir kez 25 mg dozda rilpivirin hidroklorür, QTc üzerinde klinik olarak anlamlı etkilerle ilişkili değildir.
Sağlıklı yetişkinlerde günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg rilpivirin hidroklorürün supraterapötik dozları incelendiğinde, başlangıç düzeltmesinden sonra plaseboya kıyasla QTcF aralığının zaman uyumlu maksimum ortalama farklılıkları (%95 üst güven sınırı) 10.7 olmuştur. Sırasıyla ve 23.3 msn. Günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg rilpivirin hidroklorürün kararlı durum uygulaması, sırasıyla ortalama Cmaks 2,6 ve 6,7 kat ile sonuçlanmıştır. Önerilen 25 dozluk ortalama kararlı durum Cmaks değerinden yaklaşık olarak daha yüksektir mg / gün rilpivirin hidroklorür.
Klinik deneyim
Daha önce tedavi görmüş HIV-1 ile enfekte hastalar
Eviplera'nın etkililiği, C209 ve C215 adlı iki randomize, çift kör, kontrollü çalışmadan elde edilen 96 haftalık verilerin analizlerine dayanmaktadır. bir plazma HIV RNA'sı ≥ 5.000 kopya / mL ve N(t) RTI'lere duyarlılık ve spesifik NNRTI direnci ile ilişkili mutasyonların yokluğu için tarandı. Çalışmalar, temel rejim dışında aynı tasarıma sahiptir (arka plan rejimi, BR). Hastalar, bir BR'ye ek olarak günde bir kez 25 mg rilpivirin hidroklorür (n = 686) veya günde bir kez 600 mg efavirenz (n = 682) alacak şekilde 1:1 oranında randomize edilmiştir. C209 çalışmasında (n = 690), BR emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarattı. C215 çalışmasında (n = 678) BR, araştırmacı tarafından seçilen 2 N (t) RTI'den oluşuyordu: emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat (%60, n = 406) veya lamivudin / zidovudin (%30, n = 204) veya abakavir artı lamivudin (%10, n = 68).
Emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat ile arka planda tedavi gören hastalara ilişkin C209 ve C215 verilerinin havuzlanmış analizinde, rilpivirin ve efavirenz kolu arasında demografik ve temel özellikler dengelenmiştir.Tablo 4, hastalığın seçilen demografik ve temel özelliklerini göstermektedir. Rilpivirin ve efavirenz almak üzere randomize edilen hastalarda HIV-1 RNA sırasıyla 5.0 ve 5.0 log 10 kopya/mL idi ve medyan CD4 sayısı sırasıyla 247 x106 hücre/L ve 261 x106 hücre/L idi.
Tablo 4: Çalışma C209 ve C215'teki (emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat ile kombinasyon halinde rilpivirin hidroklorür veya efavirenz alan hastalar için birleştirilmiş veriler) 96. haftada HIV-1 ile enfekte antiretroviral tedavi görmemiş yetişkin hastaların demografik ve temel özellikleri.
Virolojik yanıtın bir "alt grup analizi (
Tablo 5. Çalışma C209 ve C215'ten (rilpivirin hidroklorür veya efavirenz ile emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat alan hastalar için birleştirilmiş veriler) 48. haftada (birincil) ve 96. haftada randomize tedavi virolojik sonuçları.
n = tedavi grubu başına toplam hasta sayısı.
a ITT TLOVR = popülasyonda virolojik yanıt kaybına kadar geçen süre tedavi etme niyeti.
b Normal yaklaşım kullanılarak yanıt oranındaki fark %1'dir (%95 güven aralığı -%3 ila %6).
c 48. hafta ve 96. haftadaki birincil analiz arasında (başlangıç viral yükü ≤ 100.000 kopya / mL olan 6 hasta ve başlangıç viral yükü > 100.000 kopya / mL olan 11 hasta) 17 yeni virolojik başarısızlık vardı. 48. haftada analiz, en sık görüleni AE ile ilgili olmayan nedenlerle virolojik başarısızlıktan tedavinin kesilmesine kadar olmuştur.
d 48. hafta ve 96. haftadaki birincil analiz arasında 10 yeni virolojik başarısızlık vardı (başlangıç viral yükü ≤ 100.000 kopya / mL olan 3 hasta ve başlangıç viral yükü > 100.000 kopya / mL olan 7 hasta). 48. haftada analiz, en sık görüleni AE ile ilgili olmayan nedenlerle virolojik başarısızlıktan tedavinin kesilmesine kadar olmuştur.
ve ör. takip sırasında kaybedilme, uyumsuzluk, rızanın geri alınması.
Emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat + rilpivirin hidroklorürün, 50 kopya / mL'den az HIV-1 RNA elde etmede emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat + efavirenz ile karşılaştırıldığında daha düşük olmadığı gösterilmiştir.
Temel emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat rejimini alan hastaların rilpivirin ve efavirenz kollarında başlangıçtan 96. haftaya kadar CD4 sayımlarındaki ortalama değişiklikler sırasıyla +226 x106 hücre/L ve +222 x106 hücre/L olmuştur.
48. haftaya kıyasla 96. haftada yeni çapraz direnç paternleri gözlenmedi. Virolojik başarısızlığı ve fenotipik direnci olan hastalar için 96. haftada protokole göre tanımlanan direnç sonuçları Tablo 6'da gösterilmektedir:
Tablo 6: 96. Haftada C209 ve C215 Çalışmalarından Fenotipik Direnç Sonuçları (direnç analizine dayalı olarak) (emtrisitabin / tenofovir disoproksil fumarat ile kombinasyon halinde rilpivirin hidroklorür veya efavirenz alan hastalar için birleştirilmiş veriler)
Diğer onaylanmış NNRTI'lere (etravirin, efavirenz, nevirapin) çapraz direnç, genellikle Eviplera'ya yanıt vermeyen ve Eviplera'ya direnç geliştiren hastalarda gözlenmiştir.
Virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte hastalar
GS-US-264-0106'yı inceleyin
Kombinasyon halinde ritonavir ile güçlendirilmiş bir proteaz inhibitöründen iki NRTI'ye, Eviplera'nın tek tablet rejimine geçişin etkililiği ve güvenliği, HIV-1 ile enfekte, virolojik olarak baskılanmış yetişkinlerde yapılan randomize, açık etiketli bir çalışmada belirlendi. önceki virolojik başarısızlığı olmayan, Eviplera'nın üç bileşeninden herhangi birine karşı mevcut veya önceden direnci olmayan ve stabil baskılama (HIV-1 RNA) olan birinci veya ikinci antiretroviral rejim
24 haftalık tedavi sonuçları Tablo 7'de gösterilmiştir.
Tablo 7: GS-US-264-0106 çalışmasında 24. haftada randomize tedavi sonuçları
127 ve 210 (dahil) arasındaki 24. Hafta penceresi.
b Analiz enstantane fotoğraf.
c 24. hafta penceresinde HIV-1 RNA ≥ 50 kopya / mL olan hastaları, etkinlik eksikliği veya etkinlik kaybı nedeniyle alımını erken bırakan hastaları, advers olay veya ölüm dışındaki nedenlerle alımını bırakan hastaları ve Kesilme sırasında viral yükü ≥ 50 kopya / mL olan.
d 1. günden 24. haftaya kadar herhangi bir zamanda advers olaylar veya ölüm nedeniyle tedaviyi bırakan ve bu nedenle belirtilen pencerede tedaviye ilişkin virolojik veri bulunmayan hastaları içerir.
e Advers olaylar, ölüm veya etkinlik eksikliği veya etkinlik kaybı, yani rızanın geri çekilmesi, takip sırasında kaybedilme vb. dışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan hastaları içerir.
Eviplera'ya geçiş, HIV-1 RNA'nın korunmasında daha düşük değildi
Bu rejimi 24 hafta sürdüren ve ardından Eviplera'ya geçen idame kolundaki hastaların %92'sinde (140/152) HIV-1 RNA vardı
48. haftada, başlangıçta Eviplera'ya (Eviplera) geçmek üzere randomize edilen hastaların %89'unda (283/317) HIV-1 RNA'sı vardı.
Eviplera kolunda 7/317 hasta (%2) ve gecikmeli değiştirme kolunda 6/152 hasta (%4) tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar (EAET) nedeniyle çalışma ilacını kalıcı olarak bırakmıştır. bazal rejimin devam kolundaki bir EAET'ye.
GS-US-264-0111'i inceleyin
Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproksil'in tek tabletlik rejiminden Eviplera'nın tek tabletlik rejimine geçişin etkililiği, güvenliliği ve farmakokinetik özellikleri, HIV-1 ile enfekte, virolojik olarak baskılanmış yetişkinlerde yapılan açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir. daha önce sadece efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproksil almış olmak
En az üç ay süreyle antiretroviral tedavi almış ve efavirenz intoleransı nedeniyle rejimi değiştirmek istiyor. Hastaların çalışmaya dahil edilmeden önce en az 8 hafta boyunca, Eviplera'nın üç bileşeninden herhangi birine ve HIV-1 RNA'ya karşı şu anda veya daha önce herhangi bir direnç olmaksızın stabil virolojik baskılamaya sahip olmaları gerekiyordu.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, HIV-1 tedavisi gören pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda Eviplera ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 "Farmakokinetik özellikler -
absorpsiyon
Bir adet Eviplera film kaplı tablet ile bir adet emtrisitabin 200 mg sert kapsül, bir adet rilpivirin (hidroklorür olarak) 25 mg film kaplı tablet ve bir adet tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg film kaplı tabletin biyoeşdeğerliği, tek doz uygulamadan sonra değerlendirilmiştir. tok bir durumda sağlıklı deneklere. Eviplera'nın gıda ile oral uygulamasını takiben, emtrisitabin hızla ve kapsamlı bir şekilde emilir ve dozlamadan sonraki 2.5 saat içinde maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.Plazmada maksimum tenofovir konsantrasyonları 2 saat içinde gözlenir ve rilpivirinin maksimum plazma konsantrasyonları genellikle 4-5 saat içinde elde edilir. Tenofovir disoproksil fumaratın HIV ile enfekte hastalara oral uygulamasını takiben, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür Emtrisitabin 200 mg sert kapsüllerin mutlak biyoyararlanımı %93 olarak tahmin edilmiştir. aç hastalarda yaklaşık %25 olmuştur.Rilpivirinin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir.Eviplera'nın sağlıklı yetişkin deneklere hafif (390 kcal) veya standart öğün (540 kcal) ile uygulanması artışa neden olmuştur. Açlık durumunda uygulamaya kıyasla rilpivirin ve tenofovire maruz kalma oranı. Rilpivirin Cmaks ve EAA, hafif bir öğünle %34 ve %9, standart bir öğünle sırasıyla %26 ve %16 arttı Tenofovir Cmaks ve EAA, hafif bir öğünle sırasıyla %12 ve %28 arttı. ve standart bir yemekle %38. Emtrisitabine maruziyet gıdalardan etkilenmemiştir Optimum absorpsiyon sağlamak için Eviplera gıdalarla birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Dağıtım
İntravenöz uygulamayı takiben, emtrisitabin ve tenofovir bileşenlerinin ayrı ayrı dağılım hacminin sırasıyla yaklaşık 1.400 mL/kg ve 800 mL/kg olduğu tahmin edilmiştir. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat bileşenlerinin tek tek oral uygulamasını takiben, emtrisitabin ve tenofovir vücutta geniş çapta dağılır. Laboratuvar ortamında emtrisitabinin insan plazma proteinlerine bağlanması in vitro olarak yaklaşık %99.7'dir ve esas olarak albümindir Tenofovir konsantrasyonu aralığı 0.01 ila 25 mcg / mL üzerinde, bağlanma laboratuvar ortamında plazma proteini veya serum proteini tenofovir sırasıyla %0.7 ve %7.2'den azdı.
biyotransformasyon
Emtrisitabinin sınırlı metabolizması vardır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyol grubunun 3 "-sülfoksit diastereomerleri (dozun yaklaşık %9'u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve 2" -O-glukuronidi (dozun yaklaşık %4'ü) oluşturmak üzere glukuronik asit ile konjugasyonu içerir. deneyler laboratuvar ortamında rilpivirin hidroklorürün öncelikle sitokrom P450 (CYP) 3A sisteminin aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya uğradığını gösterir. Çalışmalar laboratuvar ortamında ne tenofovir disoproksil fumarat ne de tenofovirin CYP450 enzimleri için substrat olmadığını belirledi. Ne emtrisitabin ne de tenofovir laboratuvar ortamında İlaç biyotransformasyonunda yer alan başlıca insan CYP450 izoformlarından birinin aracılık ettiği ilaç metabolizması. Ayrıca emtrisitabin, glukuronidasyondan sorumlu enzim olan üridin-5 "-difosfoglukuroniltransferazı inhibe etmez.
Eliminasyon
Emtrisitabin esas olarak böbrekler tarafından atılır ve idrarda (yaklaşık %86) ve feçeste (yaklaşık %14) elde edilen dozun tamamen geri kazanılması sağlanır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü idrarda üç metabolit olarak geri kazanılır. Emtrisitabinin sistemik klerensi ortalama 307 mL / dak. Oral uygulamayı takiben emtrisitabinin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saattir.
Rilpivirinin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 45 saattir Tek doz 14C-rilpivirinin oral yoldan uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin sırasıyla feçeste ve idrarda ortalama %85 ve %6.1'i geri kazanılmıştır.Dışkıda, değişmemiş rilpivirin uygulanan dozun yaklaşık %25'ini oluşturur. İdrarda sadece değişmemiş rilpivirin izleri bulundu (
Tenofovir esas olarak böbrek yoluyla hem filtrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi (insan organik anyon taşıyıcı 1 [hOAT1]) ile elimine edilir ve dozun yaklaşık %70-80'i intravenöz uygulamayı takiben değişmeden idrarla atılır. yaklaşık 307 mL/dk Renal klirensin yaklaşık 210 mL/dk olduğu tahmin edilmiştir, bu glomerüler filtrasyon hızından daha fazladır.Bu, aktif tübüler sekresyonun "tenofovirin eliminasyonu"nun önemli bir unsuru olduğunu gösterir. Oral uygulamayı takiben, tenofovirin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 12-18 saat olmuştur.
Yaşlılar
HIV ile enfekte hastaların popülasyon farmakokinetik analizleri, rilpivirin farmakokinetiğinin, dikkate alınan yaş aralığında (18 ila 78 yaş) değişiklik göstermediğini ve sadece 65 yaşında veya daha büyük 2 hastada olduğunu göstermiştir.
Seks
Emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetiği erkeklerde ve kadınlarda benzerdir. Erkekler ve kadınlar arasında rilpivirin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılıklar yoktu.
Etnik köken
Etnisite ile ilgili klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.
Pediatrik popülasyon
Genel olarak emtrisitabinin bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda (4 ay-18 yaş arası) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlere benzerdir Çocuklarda ve ergenlerde rilpivirin ve tenofovir disoproksil fumaratın farmakokinetiği Pediyatrik hastalar için doz önerileri yapılamaz. yetersiz veri nedeniyle (bkz. bölüm 4.2).
Böbrek yetmezliği
Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) olan hastalarda günde bir kez Eviplera dozunu destekler. Bununla birlikte, Eviplera'nın emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat bileşenlerine ilişkin uzun vadeli güvenlilik verileri, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, Eviplera yalnızca tedavinin potansiyel faydalarının potansiyel risklerden daha fazla olduğu düşünülüyorsa kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Eviplera orta veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarda önerilmez.
Farmakokinetik parametreler öncelikle, değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan HIV enfeksiyonu olmayan hastalara 200 mg emtrisitabin veya 245 mg tenofovir disoproksil'in tek bir dozunun uygulanmasını takiben belirlendi. Böbrek yetmezliğinin derecesi, kreatinin klirensi (CrCL) (CrCL> 80 mL/dk olduğunda normal böbrek fonksiyonu; CrCL = 50-79 mL/dk ile hafif bozukluk; CrCL = 30-49 mL/dk ile orta düzeyde bozukluk ve şiddetli) ile tanımlandı. CrCL ile bozulma = 10-29 mL / dak).
Ortalama (% CV) emtrisitabine maruziyeti normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda 12 (%25) mcg • sa / mL'den 20 (%6) mcg • sa / mL, 25 (%23) mcg • sa / mL ve 34'e ( %6) hafif, orta ve böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla mcg • h/ml.
Ortalama (% CV) tenofovir maruziyeti normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda 2.185 (%12) ng • sa/mL'den 3.064 (%30) ng • sa/mL, 6.009 (%42) ng • sa/mL ve 15.985'e ( %45) ng • h / mL, sırasıyla hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda.
Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda (son dönem böbrek hastalığı, ESRD) hemodiyaliz gerektiren durumlarda, diyalizler arasındaki ilaca maruz kalma, 72 saat içinde emtrisitabin için 53 mcg • sa/mL'ye (%19) ve 48 saat içinde tenofovir için 42.857 ng • sa/mL'ye (%29) yükselir.
Böbrek yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda emtrisitabin ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliğini, antiviral aktivitesini ve farmakokinetiğini değerlendirmek için küçük bir klinik çalışma yapılmıştır. günlük doz, 2 ila 4 kat daha yüksek tenofovir maruziyeti ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme gösterdi.
Rilpivirinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Rilpivirinin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya ESRD olan hastalarda, böbrek fonksiyon bozukluğundan kaynaklanan ilaç absorpsiyonunun, dağılımının ve/veya metabolizmasının değişmesi nedeniyle plazma konsantrasyonları daha yüksek olabilir. Rilpivirin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli ölçüde uzaklaştırılabilir (bkz. bölüm 4.9).
Karaciğer yetmezliği
Eviplera'nın doz modifikasyonu gerekli değildir, ancak orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Eviplera, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (CPT derece C) çalışılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Eviplera önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Emtrisitabinin farmakokinetiği, değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.
Rilpivirin hidroklorür esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir ve elimine edilir. Hafif karaciğer yetmezliği (CPT Derece A) olan 8 hasta ile 8 eşleştirilmiş kontrol ve orta derecede karaciğer yetmezliği (CPT Derece B) olan 8 hastayı 8 eşleştirilmiş kontrol ile karşılaştıran bir çalışmada, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda çoklu rilpivirine maruziyet %47 daha yüksekti. karaciğer yetmezliği ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda %5 daha yüksektir Rilpivirin, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (CPT derece C) (bkz. bölüm 4.2).Ancak, çalışılamaz. farmakolojik olarak aktif rilpivirin, orta derecede bozulmada önemli ölçüde artar.
CPT sınıflandırmasında tanımlandığı gibi değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan HIV ile enfekte olmayan kişilere 245 mg'lık tek bir tenofovir disoproksil dozu uygulandı. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tenofovir farmakokinetiği önemli ölçüde değişmemiştir, bu da bu hastalarda doz ayarlaması gerekmediğini düşündürmektedir. Ortalama (% CV) tenofovir Cmax ve AUC0-∞ değerleri normal kişilerde sırasıyla 223 (%34,8) ng/mL ve 2,050 (%50,8) ng • h/mL iken, 289 (%46,0) ng/ mL ve 2,310 (%43,5) ng • sa/mL orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve 305 (%24,8) ng/mL ve 2,740 (%44,0) ng • sa/mL şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda.
Hepatit B ve / veya hepatit C virüsü ile birlikte enfeksiyon
Genel olarak, HBV ile enfekte hastalarda emtrisitabinin farmakokinetiği, sağlıklı deneklerin ve HIV ile enfekte hastalarınkine benzerdi.
Popülasyon farmakokinetik analizleri, hepatit B ve/veya C virüsü ile birlikte enfeksiyonun rilpivirine maruz kalma üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.
Efavirenz bazlı rejimden geçiş
GS-US-264-0111 çalışmasından elde edilen etkililik verileri (bkz. bölüm 5.1), rilpivirine daha az maruz kalma süresinin kısa süresinin Eviplera'nın antiviral etkinliğini değiştirmediğini göstermektedir Efavirenzin plazma seviyelerindeki düşüşün ardından, indüktif etki azalmış ve rilpivirin konsantrasyonlar normalleşmeye başladı. Efavirenz plazma seviyelerinin düştüğü ve rilpivirin plazma seviyelerinin arttığı rejim sonrası dönemde, hastaların hiçbirinde aynı anda ilgili IC90 seviyelerinin altında efavirenz veya rilpivirin seviyeleri görülmedi. Efavirenz içeren bir rejimden geçiş yapıldıktan sonra doz ayarlaması gerekli değildir.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri -
Emtrisitabine ilişkin klinik olmayan veriler, konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel ve üreme ve gelişme toksisitesi.
Rilpivirin hidroklorür ile ilgili klinik olmayan veriler, araştırmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. güvenlik farmakolojisi, ilaç elden çıkarma, genotoksisite, kanserojen potansiyel ve üreme ve gelişimsel toksisite. Kemirgenlerde hepatik enzim indüksiyonu ile ilişkili hepatik toksisite gözlenmiştir.Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler gözlenmiştir.
Farelerde ve sıçanlarda rilpivirinin karsinojenisite çalışmaları, bu türler için spesifik bir kanserojen potansiyel ortaya çıkardı, ancak insanlarla ilgisi olmadığı düşünüldü.
Hayvan çalışmaları, plasentada rilpivirinin sınırlı geçişini göstermiştir. Hamile kadınlarda rilpivirinin plasentaya geçişinin gerçekleşip gerçekleşmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda ve tavşanlarda rilpivirin ile teratojenite yoktu.
Tenofovir disoproksil fumarata ilişkin klinik olmayan veriler, tenofovir disoproksil fumarat ile ilgili geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. güvenlik farmakolojisi, genotoksisite, kanserojen potansiyel ve üreme ve gelişme toksisitesi. Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda klinik maruziyet seviyelerine benzer veya daha yüksek seviyelerde ve olası klinik alaka ile gerçekleştirilen tekrarlanan doz toksisite çalışmalarının sonuçları, böbrek ve kemik değişiklikleri ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalmayı içerir.kemik osteomalazi olarak teşhis edildi (maymunlarda). ) ve azaltılmış BMD (kemik mineral yoğunluğu) (sıçanlarda ve köpeklerde).
Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat kombinasyonunun bir aya kadar süren genotoksisite çalışmalarında ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, ayrı bileşenlerle yürütülen çalışmalara kıyasla toksikolojik etkilerde alevlenme gözlenmemiştir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER -
06.1 Yardımcı maddeler -
tabletin çekirdeği
kroskarmeloz sodyum
laktoz monohidrat
Magnezyum stearat
Mikrokristal selüloz
polisorbat 20
povidon
Önceden jelatinleştirilmiş mısır nişastası
kaplama filmi
hipromelloz
Indigo carmine alüminyum göl
laktoz monohidrat
Polietilen glikol
kırmızı demir oksit
Turuncu sarı alüminyum lake (E110)
Titanyum dioksit
triasetin
06.2 Uyumsuzluk "-
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi "-
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler -
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.Şişesini sıkıca kapalı tutunuz.
06.5 İç ambalajın niteliği ve paketin içeriği -
30 film kaplı tablet ve kurutucu olarak silika jel içeren, çocuklara dayanıklı polipropilen kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.
Aşağıdaki ambalaj boyutları mevcuttur: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren dış karton ve 90 (3 şişe 30'luk) film kaplı tablet içeren dış karton. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları -
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan kaynaklanan atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 "PAZARLAMA İZNİ" SAHİBİ -
Gilead Sciences Uluslararası Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI -
AB / 1/11/737/001
AB / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ -
İlk izin tarihi: 28 Kasım 2011
En son yenileme tarihi: {GG ay YYYY}
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ -
DCCE 22/7/2016