REVATIO - PAKET BROŞüRü - BROŞüRLER

Ana / broşürler / 2021

Revatio - Paket Broşürü

Endikasyonlar Kontrendikasyonlar Kullanım Önlemleri Etkileşimler Uyarılar Dozaj ve kullanım yöntemi Aşırı Doz İstenmeyen Etkiler Raf Ömrü ve Saklama

Aktif maddeler: Sildenafil

Revatio 20 mg film kaplı tabletler

Paket boyutları için Revatio paket ekleri mevcuttur:

Revatio 20 mg film kaplı tabletler
Revatio 0.8 mg / ml enjeksiyonluk çözelti
Oral süspansiyon için Revatio 10 mg / ml toz

Revatio neden kullanılır? Bu ne için?

Revatio, fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) inhibitörleri olarak adlandırılan bir ilaç sınıfına ait olan aktif madde sildenafil içerir.

Revatio, akciğerlerdeki kan damarlarını genişleterek akciğerlerin kan damarlarındaki kan basıncını düşürür. Revatio, akciğerlerin kan damarlarında yüksek basınç (pulmoner arteriyel hipertansiyon) ile 1 ila 17 yaş arasındaki yetişkinleri ve çocukları ve ergenleri tedavi etmek için kullanılır.

Kontrendikasyonlar Revatio'nun kullanılmaması gerektiğinde

Revatio'yu aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Sildenafile veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
Nitrat içeren ilaçlar alıyorsanız veya amil nitrat ("poppers") gibi nitrik oksit salan maddeler alıyorsanız. Bu ilaçlar genellikle göğüs ağrısı (veya "anjina pektoris") nöbetlerini hafifletmek için kullanılır. Revatio, bu ilaçların etkilerinde önemli bir artışa neden olabilir. Bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Emin değilseniz, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
riociguat alıyorsanız. Bu ilaç "pulmoner arteriyel hipertansiyon (yani akciğerlerde yüksek kan basıncı) ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (yani kan pıhtılarına ikincil akciğerlerde yüksek kan basıncı) tedavisinde kullanılır. PDE5 inhibitörlerinin Revatio'yu sevdikleri gösterilmiştir, Bu ilacın kan basıncını düşürücü etkisi Eğer riociguat alıyorsanız veya emin değilseniz lütfen doktorunuza söyleyiniz.
Yakın zamanda felç, kalp krizi geçirdiyseniz veya ciddi karaciğer hastalığınız varsa veya kan basıncınız çok düşükse (<90/50 mmHg).
Ketokonazol veya itrakonazol gibi mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için bir ilaç veya ritonavir içeren ilaçlar (HIV için) alıyorsanız.
Arteritik olmayan anterior iskemik optik nöropati (NAION) adı verilen gözdeki sinire giden kan akışıyla ilgili bir problemin neden olduğu görme kaybınız olduysa.

Kullanım Önlemleri Revatio'yu kullanmadan önce bilmeniz gerekenler

Aşağıdaki durumlarda Revatio'yu almadan önce doktorunuzla konuşun:

hastalık, bir "arter" yerine bir pulmoner venin tıkanması veya daralmasından kaynaklanır.
ciddi bir kalp probleminiz var.
kalp ventrikül problemleriniz var.
akciğerlerin kan damarlarında yüksek tansiyon var.
Dinlenirken düşük tansiyon var.
Çok terlediğinizde veya yeterince sıvı içmediğinizde oluşabilen çok miktarda vücut sıvısı (dehidrasyon) kaybedersiniz. Bu, ateş, kusma veya ishal ile hastaysanız olabilir.
Nadir görülen kalıtsal bir göz hastalığınız varsa (retinitis pigmentosa).
kırmızı kan hücresi anormalliği (orak hücreli anemi), kan hücresi tümörü (lösemi), kemik iliği tümörü (multipl miyelom) veya peniste herhangi bir hastalık veya deformiteye sahip olmak.
Şu anda mide ülseri, kanama bozukluğu (hemofili gibi) veya burun kanaması sorununuz var.
erektil disfonksiyon için ilaç alıyorsanız.

Sildenafil dahil PDE5 inhibitörleri ile erektil disfonksiyon (ED) tedavisinde kullanıldığında, sıklığı bilinmeyen aşağıdaki görsel yan etkiler bildirilmiştir: bir veya iki gözde kısmi, ani, geçici veya kalıcı görme azalması veya kaybı .

Ani görme azalması veya kaybı yaşarsanız, REVATIO almayı bırakın ve derhal doktorunuzla iletişime geçin.

Sildenfil kullandıktan sonra erkeklerde uzun süreli ve bazen ağrılı ereksiyonlar bildirilmiştir.4 saatten uzun süren bir ereksiyonunuz varsa, REVATIO almayı bırakın ve hemen doktorunuzla iletişime geçin.

Böbrek veya karaciğer sorunları olan hastalar için özel önlemler

Böbrek veya karaciğer problemleriniz varsa, dozunuzun ayarlanması gerekebileceğinden doktorunuza söylemelisiniz.

Çocuklar

Revatio, 1 yaşın altındaki çocuklara verilmemelidir.

Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler REVATIO'nun etkisini değiştirebilir?

Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.

Amil nitrat ("poppers") gibi nitratlar veya nitrik oksit salan maddeler içeren ilaçlar. Bu ilaçlar sıklıkla anjina pektoris veya 'göğüs ağrısı' ataklarını hafifletmek için kullanılır (bkz. bölüm 2. REVATIO'yu almadan önce bilmeniz gerekenler).
Halihazırda riociguat kullanıyorsanız doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavileri (örn. bosentan, iloprost) Revatio'yu almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Sarı kantaron (bitkisel ilaç), rifampisin (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır), karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital (epilepsi için de kullanılır) içeren ilaçlar.
Herhangi bir yan etkisi gösterilmemiş olsa bile, kanın pıhtılaşmasını engelleyen ilaçlar (örn. varfarin).
Eritromisin, klaritromisin, telitromisin (bunlar bazı bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antibiyotiklerdir), sakinavir (HIV için) veya nefazodon (depresyon için) içeren ilaçlar, doz ayarlaması gerekebilir.
İki ilacın kombinasyonu kan basıncının düşmesine neden olan semptomlara (örn. baş dönmesi, sersemlik) neden olabileceğinden, yüksek tansiyon veya prostat sorunlarının tedavisi için alfa bloker tedavisi (örn. doksazosin).

Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:

Yiyecek ve içecek ile revatio

Revatio ile tedavi edilirken greyfurt suyu içmemelisiniz.

Hamilelik ve emzirme

Hamileyseniz veya emziriyorsanız, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

REVATIO kesinlikle gerekli olmadıkça hamilelik sırasında alınmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, yeterli doğum kontrol yöntemleri kullanmadıkları sürece REVATIO verilmemelidir.

REVATIO ile tedaviye başladığınızda emzirmeyi bırakın.İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden emziren kadınlara REVATIO verilmemelidir.

Araç ve makine kullanma

Revatio baş dönmesine neden olabilir ve görüşü etkileyebilir. Araç ve makine kullanmadan önce bu ilaca nasıl tepki verdiğinizin farkında olmanız gerekir.

Revatio laktoz içerir

Doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Doz, Uygulama Yöntemi ve Süresi Revatio Nasıl Kullanılır: Pozoloji

Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.

Yetişkinler için önerilen doz, yemekle birlikte veya ayrı olarak günde üç kez (6-8 saat arayla) 20 mg'dır.

Çocuklarda ve ergenlerde kullanım

1-17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için önerilen doz, çocuklar ve 20 kg'ın altındaki ergenler için günde üç kez 10 mg veya çocuklar ve 20 kg'ın üzerindeki ergenler için günde üç kez 20 mg, yemekle birlikte veya ayrı olarak alınmasıdır. Çocuklarda daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır. Bu ilaç sadece günde üç kez 20 mg uygulanması durumunda kullanılmalıdır. Diğer farmasötik formlar, ≤ 20 kg ağırlığındaki hastalara ve tabletleri yutamayan diğer genç hastalara uygulama için daha uygun olabilir.

REVATIO'yu kullanmayı unutursanız

REVATIO'yu almayı unutursanız, unuttuğunuz dozu hatırlar hatırlamaz alınız ve ardından ilacı her zamanki saatinde almaya devam ediniz. Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.

Revatio'yu kullanmayı bırakırsanız

REVATIO tedavisini aniden durdurmak semptomlarınızı kötüleştirebilir.Doktorunuz size söylemedikçe REVATIO almayı bırakmayınız.Doktorunuz tedaviyi tamamen kesmeden önce birkaç gün içinde dozunuzu azaltmanızı söyleyebilir.

Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.

Aşırı doz Revatio'yu çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?

Doktorunuzun reçete ettiğinden daha fazla ilaç almamalısınız.

Reçete edilenden daha fazla ilaç alırsanız derhal doktorunuza başvurunuz. Kullanmanız gerekenden daha fazla REVATIO kullanmak bilinen yan etki riskinizi artırabilir.

Yan Etkiler Revatio'nun yan etkileri nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi Revatio'nun da yan etkileri olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.

Aşağıdaki yan etkilerden herhangi birini yaşarsanız, REVATIO almayı bırakmalı ve derhal doktorunuzla iletişime geçmelisiniz:

Ani görme azalması veya kaybı yaşıyorsanız (sıklığı bilinmiyor)
4 saatten uzun süren bir ereksiyon yaşarsanız Sildenafil ile sıklığı bilinmeyen uzun süreli ve bazen ağrılı ereksiyonlar bildirilmiştir.

yetişkinler

Çok yaygın olarak bildirilen yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir) baş ağrısı, yüzde kızarma, hazımsızlık, ishal ve kollarda veya bacaklarda ağrıdır.

Yaygın olarak bildirilen yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir) şunları içerir: deri altı enfeksiyonlar, grip semptomları, sinüzit, kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma (anemi), sıvı tutulması, uyku bozuklukları, anksiyete, baş ağrısı, titreme , iğne batması hissi, yanma his, dokunma duyusunda azalma, gözün arkasında kanama, görme üzerinde etkiler, bulanık görme ve ışığa duyarlılık, renk algısı üzerinde etkiler, göz tahrişi, gözlerde iltihaplanma/kızarıklık, baş dönmesi, bronşit, burun kanaması, burun akıntısında artış , öksürük, burun tıkanıklığı, mide iltihabı, gastroenterit, mide ekşimesi, hemoroid, karın şişliği, ağız kuruluğu, saç dökülmesi, ciltte kızarıklık, gece terlemeleri, kas ağrıları, sırt ağrısı ve vücut ısısında artış.

Nadiren bildirilen yan etkiler (100 kişiden 1'ini etkileyebilir) şunları içerir: görme keskinliğinde azalma, çift görme, gözde anormal his, penil kanama, meni ve/veya idrarda kan ve erkek memesinin aşırı gelişimi.

Döküntü, "ani işitme kaybı veya kaybı" ve kan basıncında, sıklığı bilinmeyen (sıklık, mevcut verilerden tahmin edilemiyor) azalma da bildirilmiştir.

Çocuklar ve ergenler

Aşağıdaki ciddi yan etkiler yaygın olarak bildirilmiştir (10 kişiden 1'ini etkileyebilir): zatürree, kalp yetmezliği, sağ kalp yetmezliği, kalple ilgili şok, akciğerlerde yüksek tansiyon, göğüs ağrısı, bayılma, solunum yolu enfeksiyonu, bronşit , viral mide ve bağırsak enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu ve diş çürükleri.

Aşağıdaki ciddi yan etkiler tedaviyle ilişkili olarak değerlendirildi ve yaygın olmayan bir şekilde rapor edildi (100 kişiden 1'ini etkileyebilir): alerjik reaksiyonlar (deri döküntüsü, yüzde, dudaklarda ve dilde şişme, hırıltılı solunum, nefes alma veya yutma güçlüğü gibi), konvülsiyonlar , düzensiz kalp atışı, işitme bozukluğu, nefes darlığı, sindirim sistemi iltihabı, solunum problemlerine bağlı hırıltı.

Çok yaygın olarak bildirilen yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir): baş ağrısı, kusma, boğaz enfeksiyonu, ateş, ishal, grip ve burun kanaması.

Yaygın olarak bildirilen yan etkiler (10 kişiden 1'ini etkileyebilir): mide bulantısı, ereksiyon artışı, zatürree ve burun akıntısı.

Yan etkilerin raporlanması

Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek, bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.

Son Kullanma ve Saklama

Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.

Bu ilacı paket üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra, EXP'den sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi, ayın son gününü ifade eder.

30°C'nin üzerinde saklamayın. İlacı nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

Diğer bilgiler

Revatio'nun içeriği

Aktif bileşen sildenafildir. Her tablet 20 mg sildenafil (sitrat olarak) içerir.
Yardımcı maddeler şunlardır:

İç kısım: mikrokristal selüloz, kalsiyum hidrojen fosfat (susuz), kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat. Kaplama: hipromelloz, titanyum dioksit (E171), laktoz monohidrat, gliserol triasetat.

Revatio'nun neye benzediği ve paketin içeriği

Revatio tabletleri beyaz, film kaplı ve yuvarlak bir şekle sahiptir. Tabletlerin bir tarafında "PFIZER" ve diğer tarafında "RVT 20" ibaresi bulunur. Tabletler 90 tabletlik blister ambalajlarda ve 300 tabletlik blister ambalajlarda mevcuttur. Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.

Revatio hakkında daha fazla bilgi "Özellikler Özeti" sekmesinde bulunabilir. 01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI 02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM 03.0 FARMASÖTİK FORM 04.0 KLİNİK ÖZELLİKLER 04.1 Terapötik endikasyonlar 04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi 04.3 Kontrendikasyonlar 04.4 Özel kullanım uyarıları ve uygun önlemler 04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer formlarla etkileşimler0 ve laktasyon 04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler 04.8 İstenmeyen etkiler 04.9 Doz aşımı05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER05.1 Farmakodinamik özellikler05.2 Farmakokinetik özellikler05.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri06.0 BİLGİ FARMASÖTİKLER 06.1 Yardımcı maddeler 06.2 Geçimsizlikler 06.3 Raf ömrü 06.4 Özel önlemler depolama için 06.5 Ambalajın yapısı ve ambalajın içeriği 06.6 Kullanım ve elleçleme talimatları 07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ08 .0 PAZARLAMA İZNİ NUMARASI 09.0 İLK TARİH İZİNİN İZNLENMESİ VEYA YENİLENMESİ 10.0 METİN REVİZYON TARİHİ 11.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN, DAHİLİ RADYASYON DOZİMETRİ HAKKINDA TAM VERİLER 12.0 RADYO İLAÇLAR İÇİN, ESANDEPORANEA HAZIRLANMASI HAKKINDA AYRINTILI TALİMATLAR

01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REVATIO 20 MG FİLM KAPLI TABLETLER

02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her film kaplı tablet, 20 mg sildenafil (sitrat formunda) içerir.

Bilinen etkiye sahip yardımcı madde(ler)

Her tablet ayrıca 0.7 mg laktoz içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.

03.0 FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tabletler.

Bir yüzünde "PFIZER", diğer yüzünde "RVT 20" baskısı bulunan beyaz, yuvarlak ve bikonveks film kaplı tabletler.

04.0 KLİNİK BİLGİLER

04.1 Terapötik endikasyonlar

yetişkinler

Egzersiz kapasitesini artırmak için WHO fonksiyonel sınıf II ve III pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan yetişkin hastaların tedavisi Doku hastalığı ile ilişkili primer pulmoner hipertansiyon ve pulmoner hipertansiyonda etkinlik gösterilmiştir.

Pediatrik popülasyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 1-17 yaş arası pediyatrik hastaların tedavisi. Primer pulmoner hipertansiyon ve konjenital kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyonda egzersiz kapasitesini veya pulmoner hemodinamiyi iyileştirme açısından etkinlik gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.REvatio ile tedaviye rağmen klinik bozulma olması durumunda, tedavi alternatifleri düşünülmelidir.

Dozaj

yetişkinler

Önerilen doz günde üç kez 20 mg'dır (TID). Revatio'yu almayı unutan hastalar için, doktorlar mümkün olan en kısa sürede bir doz almalarını ve ardından normal dozla devam etmelerini tavsiye etmelidir. Hastalar unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almamalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1 ila 17 yaş)

1-17 yaş arası pediyatrik hastalar için önerilen doz ≤ 20 kg olan hastalarda günde 3 defa 10 mg, > 20 kg olan hastalarda günde 3 defa 20 mg'dır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan pediyatrik hastalarda (Pulmoner arteriyel hipertansiyon, PAH) önerilenden daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). 20 mg tabletler, daha genç hastalara günde üç kez (TID) 10 mg'ın uygulanması gereken durumlarda kullanılmamalıdır. ≤ 20 kg ağırlığındaki hastalara ve tabletleri yutamayan diğer genç hastalara uygulama için başka farmasötik formlar mevcuttur.

Diğer ilaçlarla tedavi edilen hastalar

Genel olarak, herhangi bir doz ayarlaması yalnızca "dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesinden sonra yapılmalıdır. Halihazırda ilaç inhibitörleri ile tedavi edilmekte olan hastalara sildenafil uygulanırken dozun günde iki kez 20 mg'a düşürülmesi düşünülmelidir. Eritromisin veya sakinavir gibi CYP3A4. Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dozun günde bir kez 20 mg'a düşürülmesi önerilir Sildenafilin çoklu inhibitörlerle kullanımı için Güçlü CYP3A4, bakınız bölüm 4.3. Sildenafil, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Yaşlı (≥ 65 yaşında)

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. 6 dakikada yürünen mesafe ile ölçülen klinik etkililik yaşlı hastalarda daha düşük olabilir.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli bozukluğu olanlar da dahil olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) başlangıç dozu ayarlaması gerekli değildir. Dozun günde iki kez 20 mg'a düşürülmesi, ancak tedavi iyi tolere edilemiyorsa dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesinden sonra düşünülmelidir.

REVATIO, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediatrik popülasyon

Revatio'nun 1 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Veri mevcut değildir.

Tedavinin kesilmesi

Sınırlı veriler, REVATIO'nun aniden kesilmesinin pulmoner arteriyel hipertansiyonun ani kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını göstermektedir.Ancak, tıbbi ürünün kesilmesiyle ani klinik kötüleşme olması durumunda, kademeli bir doz azaltılması önerilir. Tedaviyi bırakma döneminde yoğun izleme önerilir.

Uygulama yöntemi

Revatio şimdi sadece kullanım içindir | e. Tabletler yaklaşık 6-8 saat arayla tok veya aç karnına alınmalıdır.

04.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Nitrik oksit donörleri (amil nitrat gibi) veya herhangi bir formdaki nitratlarla birlikte uygulama, nitratların hipotansif etkileri nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 5.1).

Sildenafil dahil PDE5 inhibitörlerinin riociguat gibi guanilat siklaz uyarıcıları ile birlikte uygulanması semptomatik hipotansiyona yol açabileceğinden kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Daha güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) ile kombinasyon (bkz. bölüm 4.5).

Arteritik olmayan anterior iskemik optik nöropati nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalar (Arteritik Olmayan Anterior İskemik Optik Nöropati, NAION), bu olayın bir PDE5 inhibitörünün önceki kullanımıyla ilgili olup olmadığına bakılmaksızın (bkz. bölüm 4.4).

Sildenafilin güvenliği aşağıdaki hasta alt gruplarında çalışılmamıştır ve bu nedenle kullanımı kontrendikedir:

Şiddetli karaciğer yetmezliği,

Yakın zamanda inme veya miyokard enfarktüsü öyküsü,

Şiddetli hipotansiyon (kan basıncı

04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri

Şiddetli pulmoner arter hipertansiyonu (fonksiyonel sınıf IV) olan hastalarda REVATIO'nun etkinliği belirlenmemiştir.Klinik durum kötüleşirse, hastalığın şiddetli fazında önerilen tedaviler (örn. epoprostenol) düşünülmelidir (bkz. WHO fonksiyonel sınıf I pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil risk dengesi oluşturulmamıştır.

Sildenafil ile pulmoner arteriyel hipertansiyon formlarında çalışmalar yapılmıştır.Pulmoner arteriyel hipertansiyon, PAH) birincil (idiyopatik) hastalıkla ilişkili ve bağ dokusu hastalığı veya konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH formlarında (bkz. bölüm 5.1). Sildenafil'in diğer PAH formlarında kullanılması önerilmez.

Pediatrik uzun süreli uzatma çalışmasında, önerilen dozlardan daha yüksek dozlarda verilen hastalarda ölümlerde artış gözlenmiştir. Bu nedenle, PAH'lı pediyatrik hastalarda önerilenden daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

Retinitis pigmentoza

Sildenafil kullanımının güvenliği, retinada bilinen kalıtsal dejeneratif bozuklukları olan hastalarda araştırılmamıştır. retinitis pigmentoza (bu hastaların azınlığında genetik retinal fosfodiesteraz bozuklukları vardır) ve bu nedenle kullanımı önerilmez.

vazodilatör etki

Sildenafil reçete edilirken doktorlar, sildenafilin hafif ila orta derecedeki vazodilatör etkilerinin, hipotansif hastalar, sıvı eksikliği olan hastalar, ciddi akış obstrüksiyonu olan hastalar, sol ventrikül veya otonomik disfonksiyon gibi altta yatan belirli rahatsızlıkları olan hastalarda olumsuz sonuçlara yol açıp açmayacağını dikkatle değerlendirmelidir (bkz. 4.4).

Kardiyovasküler risk faktörleri

Erektil disfonksiyonu olan erkek deneklerde sildenafilin pazarlama sonrası döneminde, miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmiler, serebrovasküler kanama, geçici iskemik atak, hipertansiyon ve zamansal ilişkide hipotansiyon gibi ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. "Sildenafil kullanımı. Bu hastaların hepsinde olmasa da çoğunda önceden var olan kardiyovasküler risk faktörleri vardı. Pek çok olayın cinsel ilişki sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının da sildenafilden hemen sonra meydana geldiği rapor edilmiştir", cinsel aktivite yokluğunda. Bu olayların doğrudan bunlarla mı yoksa diğer faktörlerle mi ilgili olduğunu belirlemek mümkün değildir.

priapizm

Sildenafil, peniste anatomik deformasyonları olan hastalarda (örn. angulasyon, kavernöz fibroz veya Peyronie hastalığı) veya priapizme yatkınlık oluşturabilecek durumları olan hastalarda (örn. orak hücreli anemi, multipl miyelom veya lösemi) dikkatli kullanılmalıdır.

Sildenafil ile pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış ereksiyonlar ve priapizm bildirilmiştir.Bir ereksiyon 4 saatten fazla devam ederse, hasta derhal tıbbi yardım almalıdır.Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı meydana gelebilir. erektil fonksiyon (bkz. bölüm 4.8).

Orak hücreli anemili hastalarda vazo-tıkayıcı krizler

Sildenafil, orak hücreli anemiye sekonder pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Bir klinik çalışmada, REVATIO alan hastalarda plasebo alanlara göre daha sık hastaneye yatış gerektiren vazo-tıkayıcı nöbet vakaları rapor edilmiş ve bu çalışmanın erken kesilmesine yol açmıştır.

Görsel işlevle ilgili olaylar

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımına bağlı olarak spontan görme bozukluğu vakaları bildirilmiştir.Nadir bir durum olan non-arteritik anterior iskemik optik nöropati vakaları, sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak hem spontan olarak hem de gözlemsel bir çalışmada bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Herhangi bir ani rahatsızlık varlığında. , Revatio derhal durdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Alfa blokerler

Bir alfa bloker ile tedavi edilen hastalara sildenafil uygulandığında dikkatli olunmalıdır, çünkü birlikte uygulama duyarlı kişilerde semptomatik hipotansiyona neden olabilir (bkz. bölüm 4.5). Postüral hipotansiyon gelişimini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlamadan önce hastalar alfa bloker tedavisi ile hemodinamik olarak stabilize edilmelidir. Doktorlar, hastalara postural hipotansiyon semptomları varsa ne yapmaları gerektiğini bildirmelidir.

Kanama bozuklukları

İnsan trombositleri üzerinde yapılan çalışmalar, sildenafilin sodyum nitroprussidin antiplatelet etkisini güçlendirdiğini göstermektedir. laboratuvar ortamında. Kanama bozuklukları veya aktif peptik ülseri olan hastalarda sildenafil uygulamasının güvenliği ile ilgili hiçbir bilgi mevcut değildir.

Bu nedenle, sildenafil bu hastalara ancak "dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi" yapıldıktan sonra uygulanmalıdır.

K vitamini antagonistleri

Pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda, halihazırda bir K vitamini antagonisti alan hastalarda, özellikle bağ dokusu hastalığına bağlı pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil tedavisine başlandığında kanama riskinde artış meydana gelebilir.

Veno-tıkayıcı hastalık

Pulmoner veno-tıkayıcı hastalık ile ilişkili pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil ile ilgili veri bulunmamaktadır. Ancak bu hastalarda kullanılan vazodilatörler (başlıca prostasiklin) ile hayatı tehdit eden pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, pulmoner hipertansiyonu olan hastalara sildenafil uygulandığında pulmoner ödem belirtileri ortaya çıkarsa, ilişkili veno-tıkayıcı hastalık olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Galaktoz intoleransı

Tabletlerin film kaplamasında laktoz monohidrat bulunur. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Bosentan ile sildenafil kullanımı

Halihazırda bosentan alan hastalarda sildenafilin etkinliği kesin olarak kanıtlanmamıştır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1).

Diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanım

Viagra dahil diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında sildenafilin güvenliliği ve etkililiği pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda çalışılmamıştır.

Bu nedenle, bu tür tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri

Diğer tıbbi ürünlerin sildenafil üzerindeki etkileri

Eğitim laboratuvar ortamında

Sildenafil başlıca sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri 3A4 (ana yol) ve 2C9 (ikincil yol) tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafil klirensini azaltabilir ve bu izoenzimlerin indükleyicileri sildenafilin klirensini artırabilir. Dozlama önerileri için bölüm 4.2 ve 4.3'e bakın.

Eğitim canlıda

Oral sildenafil ve intravenöz epoprostenolün birlikte uygulanması değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Diğer pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavileri (örn. ambrisentan, iloprost) ile birlikte uygulanan sildenafilin etkililiği ve güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarda incelenmemiştir, bu nedenle birlikte uygulama durumunda dikkatli olunması önerilir.

Sildenafilin diğer PDE-5 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında güvenliliği ve etkililiği pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.4).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon klinik çalışmalarında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizi, CYP3A4 substratları ile birlikte uygulandığında ve CYP3A4 substratlarının beta blokerlerle kombinasyonunu takiben sildenafil klerensinde bir azalmaya ve/veya oral biyoyararlanımda bir artışa işaret etmektedir. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafilin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkisi olan tek faktörler bunlardı. CYP3A4 substratları ve CYP3A4 substratları artı beta blokerleri alan hastalarda sildenafile maruziyet, bu ilaç sınıflarını almayan hastalara göre sırasıyla %43 ve %66 daha yüksekti. günde üç kez 20 mg dozla elde edilen maruziyet Bu konsantrasyon aralığı, klinik çalışmalarda gözlemlenen "sildenafil maruziyetindeki artışa" karşılık gelir. Etkileşimler, özellikle CYP3A4 inhibitörleri ile yürütülen (CYP3A4 inhibitörlerinin en güçlüsü, örneğin ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

CYP3A4 indükleyicilerinin pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafilin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olduğu görülmektedir ve bu etkileşim çalışmasında doğrulanmıştır. canlıda bir CYP3A4 indükleyicisi olan bosentan ile yürütülmüştür.

Bosentan (CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemelen ayrıca CYP2C19'un orta derecede indükleyicisi) günde iki kez 125 mg ve günde üç kez 80 mg sildenafil kararlı hal), sağlıklı gönüllülerde 6 gün boyunca gerçekleştirilen, sildenafilin EAA'sında %63'lük bir azalma ile sonuçlanmıştır. Kararlı bir bosentan dozuna (günde iki kez 62.5 mg - 125 mg) eklenen günde üç kez 20 mg sildenafil, bosentan ile birlikte uygulandığında, sağlıklı gönüllülerde gözlenene benzer şekilde sildenafil maruziyetinde bir azalma olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Sildenafilin etkililiği, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, sarı kantaron ve rifampisin gibi güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda yakından izlenmelidir.

Bir HIV proteaz inhibitörü ve oldukça spesifik sitokrom P450 inhibitörü olan ritonavirin kararlı durumda (günde iki kez 500 mg) ve sildenafilin (tek doz 100 mg) birlikte uygulanması, sildenafil Cmaks'ta %300 (4 kat) artışa neden olmuştur. ve plazma sildenafil EAA'sında %1.000 (11 kat) artış.24 saatte, sildenafil plazma seviyeleri, tek başına sildenafil uygulandığında saptanan yaklaşık 5 ng/mL ile karşılaştırıldığında hala yaklaşık 200 ng/mL idi.Bu bulgu, ritonavirin çok çeşitli sitokrom P450 substratları üzerinde uyguladığı belirgin etkiler Bu farmakokinetik sonuçlara göre, pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil ve ritonavirin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Bir HIV proteaz inhibitörü ve CYP3A4 inhibitörü ve sildenafilin (100 mg tek doz) kararlı durumda birlikte uygulanması (günde üç kez 1200 mg), sildenafil Cmaks'ta %140 ve sildenafil EAA'sında %210 artışa neden olmuştur. Sildenafil sakinavirin farmakokinetiğini değiştirmemiştir Dozlama önerileri için bkz. bölüm 4.2.

Tek bir 100 mg sildenafil dozu, kararlı durumda (5 gün boyunca günde iki kez 500 mg) orta derecede bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandığında, sildenafile sistemik maruziyette (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Doz önerileri için bölüm 4.2'ye bakın. Sağlıklı erkek gönüllülerde, azitromisinin (3 gün süreyle 500 mg/gün), sildenafilin veya dolaşımdaki majör metabolitinin EAA, Cmax, Tmax, eliminasyon sabiti veya yarı ömrü üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır Dolaşımdaki metabolitin ayarlanması gerekmez. Dozaj Bir sitokrom P450 inhibitörü ve spesifik olmayan bir CYP3A4 inhibitörü olan simetidin (800 mg) ve sildenafilin (50 mg) sağlıklı gönüllülerde birlikte uygulanması, sildenafilin plazma konsantrasyonlarında %56'lık bir artışa neden olmuştur.

Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ritonavir ile benzer etkilere sahip olması beklenir (bkz. bölüm 4.3) Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibi CYP3A4 inhibitörlerinin ritonavir ile CYP3A4'ünki arasında bir ara etkiye sahip olması beklenir. sakinavir veya eritromisin gibi inhibitörler, ilaca maruz kalmada 7 kat artış varsayılır. Bu nedenle, CYP3A4 inhibitörleri kullanıldığında doz ayarlamaları önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizi, beta blokerlerin ve CYP3A4 substratlarının birlikte uygulanmasının, CYP3A4 substratlarının tek başına uygulanmasına kıyasla sildenafil maruziyetinde daha fazla artışa neden olabileceğini göstermiştir.

Greyfurt suyu, bağırsak duvarı metabolizmasının CYP3A4'ünün zayıf bir inhibitörüdür ve bu nedenle plazma sildenafil seviyelerinde mütevazı artışlara neden olabilir. Doz ayarlaması gerekli değildir, ancak sildenafil ve greyfurt suyunun birlikte kullanılması önerilmez.

Tek doz antasit (magnezyum hidroksit / alüminyum hidroksit) uygulaması sildenafilin biyoyararlanımını değiştirmedi.

Oral kontraseptiflerin (30 mikrogram etinil östradiol ve 150 mikrogram levonorgestrel) birlikte uygulanması sildenafilin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Nicorandil, nitrat ve potasyum kanallarını aktive eden bir ilaç olarak çalışan bir melezdir. Nitrat olarak sildenafil ile birlikte verildiğinde ciddi etkileşimlere neden olabilir (bkz. bölüm 4.3).

Sildenafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Eğitim laboratuvar ortamında

Sildenafil, sitokrom P450 izoenzimlerinin zayıf bir inhibitörüdür: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 (IC50> 150 μM).

Sildenafil ile teofilin veya dipiridamol gibi spesifik olmayan fosfodiesteraz inhibitörleri arasındaki etkileşimler hakkında veri yoktur.

Eğitim canlıda

Sildenafil (50 mg), her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile birlikte uygulandığında önemli bir etkileşim gözlenmemiştir.

Sildenafilin, atorvastatin maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkisinin olmaması (EAA'da %11 artış), sildenafilin CYP3A4 üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını düşündürür. Sildenafil (tek doz 100 mg) ile asenokumarol arasında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.

Sildenafil (50 mg), asetilsalisilik asidin (150 mg) neden olduğu kanama süresindeki artışı güçlendirmemiştir.

Sildenafil (50 mg), maksimum kan alkol seviyeleri ortalama 80 mg/dl olan sağlıklı gönüllülerde alkolün hipotansif etkilerini güçlendirmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çalışmada, kararlı durumda (günde üç kez 80 mg) sildenafil, "bosentanın EAA'sında (günde iki kez 125 mg) %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Yetişkin PAH hastalarında yapılan bir çalışmada bir popülasyon farmakokinetik analizi" bosentanla (günde iki kez 62.5 mg - 125 mg) arka plan tedavisine göre, kararlı durumda sildenafil ile birlikte uygulandığında bosentan EAA'sında %20 (%95 GA: 9.8 - 30.8) bir artış gösterdi (günde üç kez 20 mg), Bu, günde üç kez 80 mg sildenafil ile birlikte uygulandığında sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşüktür (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Hipertansif hastalarda sildenafilin (100 mg) amlodipin ile birlikte uygulandığı spesifik bir etkileşim çalışmasında, sırtüstü sistolik kan basıncındaki ek azalma 8 mmHg olmuştur. Bu ilave kan basıncı düşüşleri, sağlıklı gönüllülere tek başına sildenafil uygulandığında görülenlerle karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Üç spesifik etkileşim çalışmasında, alfa bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ve sildenafil (25 mg, 50 mg veya 100 mg) tedavi ile stabilize edilmiş benign prostat hipertrofisi (BPH) olan hastalarda eş zamanlı olarak uygulanmıştır. sırtüstü sistolik ve diyastolik kan basıncında sırasıyla 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ortalama azalmalar ve ayakta kan basıncında ortalama ek azalmalar gözlendi.6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg Doksazosin tedavisinde stabilize olan hastalarda sildenafil ve doksazosin birlikte uygulandığında, nadiren semptomatik postural hipotansiyon yaşayan hastalar bildirilmiştir.

Bu vakalar baş dönmesi ve sersemliği içeriyordu, ancak senkop değildi. Sildenafilin tedavi edilen hastalara alfa blokerlerle birlikte uygulanması, duyarlı kişilerde semptomatik hipotansiyona neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Sildenafil (100 mg tek doz), bir CYP3A4 substratı/inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Nitrik oksit / cGMP yolu üzerindeki yerleşik etkilerle tutarlı olarak (bkz. bölüm 5.1), sildenafilin nitratların hipotansif etkilerini güçlendirdiği gözlenmiştir ve bu nedenle nitrik oksit donörleri veya nitratların herhangi bir biçimde birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). .

Riociguat: Preklinik çalışmalar, PDE5 inhibitörleri riociguat ile kombine edildiğinde ilave bir sistemik kan basıncı düşürücü etki göstermiştir. Klinik çalışmalar, riociguat'ın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığını göstermiştir.Çalışılan popülasyonda kombinasyonun olumlu bir klinik etkisine dair kanıt yoktur. Sildenafil dahil olmak üzere PDE5 inhibitörleri ile riociguatın birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Sildenafil, oral kontraseptiflerin (etinil estradiol 30 mcg ve levonorgestrel 150 mcg) plazma seviyeleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildi.

Pediatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

04.6 Hamilelik ve emzirme

Erkek ve kadınlarda doğurganlık çağındaki kadınlar ve kontrasepsiyon

Revatio'nun hamile kadınlarda etkilerine ilişkin veri eksikliği nedeniyle, yeterli doğum kontrol önlemleri kullanmadıkları sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için Revatio önerilmemektedir.

Gebelik

Sildenafil'in hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.Hayvan çalışmaları, gebelik ve embriyonal/fetal gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.Hayvan çalışmaları, doğum sonrası gelişim üzerinde toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Veri eksikliği nedeniyle REVATIO kesinlikle gerekli olmadıkça hamile kadınlarda kullanılmamalıdır.

Besleme zamanı

Sildenafilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Revatio emziren kadınlara verilmemelidir.

Doğurganlık

Klinik olmayan veriler, geleneksel doğurganlık çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır (bkz. bölüm 5.3).

04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

REVATIO, araç veya makine kullanma yeteneğini orta derecede etkiler.

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiğinden, hastalar araç veya makine kullanmadan önce REVATIO'ya nasıl tepki verdiklerinin farkında olmalıdırlar.

04.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Revatio'nun pulmoner arteriyel hipertansiyonda yaptığı pivotal plasebo kontrollü çalışmada, toplam 207 hasta randomize edilmiş ve 20 mg, 40 mg veya 80 mg TID dozlarında Revatio ile tedavi edilmiş ve 70 hasta plaseboya randomize edilmiştir. 20 mg, 40 mg ve 80 mg TID dozlarında sildenafil ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile %2.9 ile karşılaştırıldığında, tedaviyi bırakmanın genel sıklığı sırasıyla %2.9, %3.0 ve %8.5 olmuştur. pivotal çalışmada tedavi edilen 259, uzun süreli bir uzatma çalışmasına dahil edildi.Günde üç kez 80 mg'a kadar dozlar (önerilen 20 mg dozun 4 katı) günde üç kez uygulandı ve 3 yıl sonra, hastaların %87'si Çalışma tedavisi gören 183 hasta Revatio 80 mg TID alıyordu.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonda intravenöz epoprostenole ek olarak Revatio ile yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmada, toplam 134 hasta Revatio ile tedavi edilmiştir (20 mg'dan başlayan ve 40 mg'a ve ardından 80 mg'a geçen önceden ayarlanmış titrasyon, üç tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez) ve epoprostenol ve 131 hasta plasebo ve epoprostenol ile tedavi edildi. Tedavi süresi 16 haftaydı. Sildenafil / epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda advers olaylar nedeniyle tedavinin genel olarak kesilmesi sıklığı, plasebo / epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda %10,7'ye kıyasla %5,2 olmuştur. Sildenafil / epoprostenol tedavi grubunda daha sık görülen daha önce bildirilmemiş advers reaksiyonlar oküler hiperemi, bulanık görme, burun tıkanıklığı, gece terlemeleri, sırt ağrısı ve ağız kuruluğuydu. Sildenafil/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda baş ağrısı, yüzde kızarma, ekstremitelerde ağrı ve ödem gibi bilinen advers reaksiyonlar plasebo/epoprostenol ile tedavi edilen hastalara göre daha sık gözlenmiştir. İlk çalışmayı tamamlayan deneklerden 242'si uzun süreli bir uzatma çalışmasına alındı. 80 mg TID'ye kadar dozlar uygulandı ve 3 yıl sonra çalışma tedavisi gören 133 hastanın %68'i Revatio 80 mg TID alıyordu.

Plasebo kontrollü iki çalışmada, yan etkiler genellikle hafif ila orta şiddetteydi. Plaseboya kıyasla REVATIO kullanımıyla ilişkili olarak en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar (%10'a eşit veya daha fazla), baş ağrısı, kızarma, hazımsızlık, diyare ve ekstremitelerde ağrıdır.

Advers reaksiyon tablosu

Revatio ile tedavi edilen hastalarda > %1 ile meydana gelen ve pivotal pivot çalışmada veya Revatio için toplanmış verilerde Revatio ile daha sık görülen (fark > %1), pulmoner arteriyel hipertansiyonda her iki Plasebo kontrollü çalışmayı kapsayan advers reaksiyonlar, 20, 40 veya 80 mg TID dozları, sınıf ve sıklığa göre gruplandırılmış aşağıdaki tabloda listelenmiştir (çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila

Her bir sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre sunulmuştur.

Pazarlama sonrası deneyim raporları italik olarak listelenmiştir.

MedDRA Sistem Organ Sınıfı (V.14.0) ters reaksiyon Enfeksiyonlar ve istilalar yaygın selülit, grip, bronşit, sinüzit, rinit, gastroenterit Kan ve lenf sistemi bozuklukları yaygın anemi Metabolizma ve beslenme bozuklukları yaygın sıvı birikmesi Psikolojik bozukluklar yaygın uykusuzluk, kaygı Sinir sistemi bozuklukları Çok yaygın baş ağrısı yaygın migren, titreme, parestezi, yanma hissi, hipoestezi Göz bozuklukları yaygın retina kanaması, görme bozukluğu, bulanık görme, fotofobi, kromatopsi, siyanopsi, göz tahrişi, oküler hiperemi Yaygın olmayan Görme keskinliğinde azalma, çift görme, gözlerde anormal duyu Bilinmeyen Arteritik Olmayan Anterior İskemik Optik Nöropati (NAION) *, retinal vasküler oklüzyon *, görme alanı defekti * Kulak ve labirent bozuklukları yaygın baş dönmesi Bilinmeyen ani işitme kaybı Vasküler patolojiler Çok yaygın yüzün kızarması Bilinmeyen hipotansiyon Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar yaygın burun kanaması, öksürük, burun tıkanıklığı Gastrointestinal bozukluklar Çok yaygın ishal, dispepsi yaygın gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, hemoroid, abdominal distansiyon, ağız kuruluğu Deri ve deri altı doku bozuklukları yaygın alopesi, eritem, gece terlemeleri Bilinmeyen döküntü Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları Çok yaygın ekstremitelerde ağrı yaygın miyalji, sırt ağrısı hematüri Böbrek ve idrar bozuklukları Yaygın olmayan hematüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan penis kanaması, hematospermi, jinekomasti Bilinmeyen priapizm, artan ereksiyon Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları yaygın ateş

* Bu advers olaylar / reaksiyonlar, erkek erektil disfonksiyon (DEM) için sildenafil alan hastalarda bildirilmiştir.

Pediatrik popülasyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan 1-17 yaş arası hastalarda Revatio'nun plasebo kontrollü çalışmasında, toplam 174 hasta düşük doz Revatio rejimleriyle günde üç kez tedavi edildi (hastalarda 10 mg > 20 kg; hasta yok ≤ 20 kg) düşük doz aldı), orta (≥ 8-20 kg hastalar için 10 mg; ≥ 20-45 kg hastalar için 20 mg; > 45 kg hastalar için 40 mg) veya yüksek (≥ 8-20 kg hastalar için 20 mg; 40 ≥ 20-45 kg hastalarda mg; 45 kg'ın üzerindeki hastalarda 80 mg) ve 60 plasebo ile tedavi edilmiştir.

Bu pediyatrik çalışmada gözlemlenen advers reaksiyon profili genellikle yetişkinlerinkiyle tutarlıydı (yukarıdaki tabloya bakınız).Revatio (kombine dozlar) ile tedavi edilen hastalarda (birleşik dozlar) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda > %1 sıklıkta meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (sıklık > %1), ateş, üst solunum yolu enfeksiyonları (her biri %11.5), kusma ( %10.9), ereksiyon artışı (erkeklerde spontan penil ereksiyonlar dahil) (%9.0), bulantı, bronşit (her biri %4.6), farenjit (%4.0), rinore (%3.4) ve pnömoni, rinit (her biri %2.9).

Kısa süreli plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediyatrik denekten 220'si uzun süreli uzatma çalışmasına girmiştir. Aktif sildenafil tedavisi alan denekler aynı tedavi rejimiyle devam ederken, kısa süreli çalışmada plasebo grubundakiler sildenafil tedavisine yeniden randomize edilmiştir. Kısa ve uzun vadeli çalışmaların süresi boyunca bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar genellikle kısa vadeli çalışmada gözlemlenenlere benzerdi. Sildenafil ile tedavi edilen 229 deneğin (uzun süreli çalışmaya devam etmeyen 9 hasta dahil kombine doz grubu) > %10'unda bildirilen advers reaksiyonlar şunlardı: üst solunum yolu enfeksiyonu (%31), baş ağrısı (%26), kusma (%22), bronşit (%20), farenjit (%18), ateş (%17), ishal (%15), grip ve burun kanaması (her biri %12). Bu advers reaksiyonların çoğu, hafif ila orta şiddette olarak kabul edildi.

Sildenafil alan 229 hastanın 94'ünde (%41) ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Ciddi bir advers olay bildiren 94 denekten 14/55'i (%25.5) düşük doz grubunda, 35/74'ü (%47.3) orta doz grubunda ve 45/100'ü (%45) yüksek doz grubundaydı. doz grubu. Sildenafil (kombine dozlar) alan hastalarda ≥%1 sıklık ile bildirilen en yaygın ciddi advers olaylar: pnömoni (%7,4), kalp yetmezliği, pulmoner hipertansiyon (%5,2), üst solunum yolu enfeksiyonu (%3,1), sağ ventriküler yetmezlik, gastroenterit (her biri %2.6), senkop, bronşit, bronkopnömoni, pulmoner arteriyel hipertansiyon (her biri %2.2), göğüs ağrısı, diş çürüğü (her biri %1.7), kardiyojenik şok, viral gastroenterit, idrar yolu enfeksiyonu (her biri %1.3) .

Aşağıdaki ciddi yan etkiler tedaviye bağlı olarak kabul edildi: enterokolit, nöbetler, aşırı duyarlılık, stridor, hipoksi, sensörinöral işitme kaybı ve ventriküler aritmi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir.

04.9 Doz aşımı

800 mg'a kadar tek dozlarla yapılan gönüllü çalışmalarda, advers reaksiyonlar daha düşük dozlarda görülenlere benzerdi, ancak olayların insidans oranı ve şiddeti arttı. 200 mg'lık tek doz ile advers reaksiyonların (baş ağrısı, kızarma, baş dönmesi, hazımsızlık, burun tıkanıklığı ve görme bozuklukları) insidansı artmıştır.

Doz aşımı durumunda gerekli standart destekleyici önlemler alınmalıdır.

Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için hemodiyaliz renal klirensi hızlandırmaz.

05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

05.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojik ilaçlar, Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar, ATC kodu: G04B E03

Hareket mekanizması

Sildenafil, cGMP'nin parçalanmasından sorumlu enzim olan cGMP'ye özgü fosfodiesteraz tip 5'in (PDE5) güçlü bir seçici inhibitörüdür.Bu enzimin penisin karvenöz gövdesindeki varlığına ek olarak, PDE5 düz kasta da bulunur. Bu nedenle sildenafil pulmoner vasküler düz kas hücrelerinde cGMP'yi artırarak gevşemeye neden olur Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bu pulmoner vasküler yatağın vazodilatasyonuna ve daha az ölçüde sistemik dolaşımın vazodilatasyonuna yol açabilir.

farmakodinamik etkiler

Çalışmalar laboratuvar ortamında sildenafilin PDE5 için bir seçiciliği olduğunu göstermiştir. Etkisi PDE5 için diğer fosfodiesterazlardan daha yüksektir. Retinanın fototransdüksiyonunda yer alan PDE6'ya göre 10 kat daha yüksek seçiciliğe sahiptir. PDE1'e göre 80 kat, PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ve 11 için 700 kat daha fazla seçiciliğe sahiptir. kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan spesifik cAMP fosfodiesteraz izoenzimi.

Sildenafil, sistemik kan basıncında çoğu durumda klinik etkilere dönüşmeyen hafif ve geçici düşüşlere neden olur. Sistemik hipertansiyonu olan hastalarda günde üç kez 80 mg'lık kronik uygulamadan sonra, sistolik ve diyastolik basınçta başlangıca göre ortalama değişiklik sırasıyla 9.4 mmHg ve 9.1 mmHg'lik bir azalma olmuştur. arteriyel hipertansiyon Kan basıncını düşürmenin minör etkileri (hem sistolik hem de diyastolik kan basıncında 2 mmHg azalma) gözlendi Önerilen günde üç kez 20 mg'lık dozda, sistolik kan basıncında herhangi bir azalma veya diyastolik görülmedi.

Sağlıklı gönüllülere 100 mg'a kadar tek oral sildenafil dozlarının uygulanması EKG üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadı Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda günde üç kez 80 mg'lık kronik uygulamayı takiben, EKG'ye klinik olarak anlamlı hiçbir etki bildirilmedi.

Şiddetli koroner arter hastalığı olan 14 hastada tek oral 100 mg sildenafil dozunun hemodinamik etkileri üzerine yapılan bir çalışmada (Koroner arter hastalığı, KAH) (en az bir "koroner arter stenozu> %70), ortalama istirahat sistolik ve diyastolik kan basıncı değerleri başlangıca göre sırasıyla %7 ve %6 azaldı. Ortalama sistolik pulmoner basınç %9 azaldı Sildenafil değiştirmedi kardiyak output ve stenotik koroner arterler yoluyla kan dolaşımını bozmadı.

Farnsworth-Munsell 100 HUE testi yardımıyla, bazı deneklerde, 100 mg'lık bir dozun uygulanmasından bir "saat sonra, belirgin etkiler olmaksızın renk algısında (mavi / yeşil) hafif ve geçici değişiklikler tespit edildi. 2 saat sonra Yönetim. Renk algısındaki bu değişikliğin altında yatan mekanizmanın, retinadaki fototransdüksiyon kaskadı ile ilgili olan PDE6'nın inhibisyonu ile ilgili olduğu varsayılmaktadır. Sildenafil görme keskinliğini veya renk duyusunu değiştirmez Belgelenmiş erken yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan az sayıda hastada (n = 9) yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada sildenafil (tek 100 mg doz) kullanımı klinik olarak anlamlı bir şey göstermemiştir. yapılan görme testlerinde değişiklikler (görme keskinliği, Amsler retikülü, trafik ışıklarının simülasyonu ile renkleri algılama yeteneği, Humphrey perimetrisi ve fotostres).

Klinik etkinlik ve güvenlik

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) olan yetişkin hastalarda etkinlik

Primer pulmoner arteriyel hipertansiyonu, bağ dokusu hastalığı ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonu ve konjenital kalp lezyonlarının cerrahi onarımını takiben pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan 278 hastada randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütüldü.Dört tedavi grubundan birine randomize edildi. : plasebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg veya sildenafil 80 mg, günde üç kez 278 randomize hastadan 277'si en az bir doz çalışma ilacı almıştır.Çalışma popülasyonu 68 (%25) erkek ve 209'dan oluşmaktadır ( %75) ortalama yaşı 49 (aralık: 18-81) olan ve başlangıçta 6 dakikalık mesafe ölçümü 100 ile 450 metre (dahil) arasında olan (ortalama = 344 metre) kadınlar. 175 hastada (%63) primer pulmoner hipertansiyon, 84 hastada (%30) bağ dokusu hastalığı ile birlikte pulmoner arteriyel hipertansiyon ve 18 hastada (%7) konjenital kalp malformasyonlarının onarımı sonrası pulmoner arteriyel hipertansiyon tanısı konuldu. . Hastaların çoğu, başlangıçta 6 dakikada ortalama yürüme mesafesi sırasıyla 378 ve 326 metre olan WHO Fonksiyonel Sınıf II (107/277; %39) veya III (160/277; %58) içindeydi; daha az hasta Sınıftı I (1/277; %0.4) veya IV (9/277; %3) Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu sol ventrikülü olan hastalar

Antikoagülanlar, digoksin, kalsiyum kanal blokerleri, diüretikler veya oksijenin bir kombinasyonunu içerebilecek hastaların arka plan tedavisine sildenafil (veya plasebo) eklendi. Ek tedavi olarak prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına izin verilmedi ve arginin eklenmesine de izin verilmedi.Bosentan ile önceki tedaviye yanıt vermeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Birincil etkinlik son noktası, 12 hafta sonra 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6DYM) başlangıca göre değişiklikti.Plaseboya kıyasla sildenafil ile tedavi edilen 3. grupların tümünde 6DYM'de istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlendi.6DYM'de plasebo ile düzeltilmiş artışlar 45 metre (p

WHO fonksiyonel sınıfı tarafından analiz edildiğinde, 20 mg doz grubunda 6DYM'de istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlendi. Sınıf II ve III için sırasıyla 49 metre (p = 0.0007) ve 45 metre (p = 0.0031) plaseboya göre düzeltilmiş artışlar gözlemlendi.

6DYM'deki iyileşme 4 haftalık tedaviden sonra belirgindi ve bu etki 8. ve 12. haftalarda korundu. Sonuçlar genellikle etiyolojiye (primer pulmoner arteriyel hipertansiyon ve Bağ Dokusu Hastalığı ile ilişkili), WHO fonksiyonel sınıfına, cinsiyete dayalı alt gruplarda tutarlıydı. , ırk, coğrafi bölge, ortalama pulmoner arter basıncı (ortalama Pulmoner Arter Basıncı - mPAP) ve pulmoner vasküler direnç indeksi (Pulmoner Vasküler Direnç İndeksi - PVRI).

Tüm dozlarda sildenafil alan hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) ve pulmoner vasküler dirençte (PVR) istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır. Plasebo ile düzeltilmiş tedavinin mPAP üzerindeki etkileri - 2.7 mmHg (p = 0.04), - 3.0 mmHg (p = 0.01) ve - 5.1 mmHg (p) idi.

Sildenafil dozlarının her birini alan hastaların daha büyük bir kısmı (yani 20 mg, 40 mg ve 80 mg TID dozlarında sildenafil alan deneklerin sırasıyla %28, %36 ve %42'si) en az bir WHO fonksiyonel sınıfında iyileşme göstermiştir. 12 hafta, plaseboya kıyasla (%7). İlgili bahis oranları 2.92 (p = 0.0087), 4.32 (p = 0.0004) ve 5.75 (p) idi.

Naif popülasyonda uzun vadeli hayatta kalma verileri

Temel çalışmaya kayıtlı hastalar, açık etiketli uzun vadeli bir uzatma çalışmasına katılmaya uygundu. 3 yıl sonra, hastaların %87'si 80 mg TID dozu alıyordu.Ana çalışmada toplam 207 hasta Revatio ile tedavi edildi ve uzun süreli sağkalımları en az 3 yıl olarak değerlendirildi.Bu popülasyonda Kaplan, - 1, 2 ve 3 yıllık Meier sağkalım tahminleri sırasıyla %96, %91 ve %82 idi.Başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II olan hastalarda, 1, 2 ve 3 yıllık sağkalım %99, %91 ve 84 idi. sırasıyla % ve WHO fonksiyonel sınıf III'e sahip hastalar için başlangıçta sırasıyla %94, %90 ve %81 idi.

Pulmoner arter hipertansiyonu olan yetişkin hastalarda etkinlik (Revatio epoprostenol ile kombinasyon halinde kullanıldığında)

İntravenöz epoprostenol ile stabilize pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan 267 hastada randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalar, primer pulmoner arteriyel hipertansiyonu (212/267; %79) ve pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastaları içermektedir. bağ dokusu hastalığı olan (55/267; %21) Hastaların çoğu DSÖ Fonksiyonel Sınıf II (68/267; %26) veya III (175/267; %66), bazı hastalar fonksiyonel sınıf I (3/ 267; %1) veya IV (16/267; %6) başlangıçta; az sayıda hasta için (5/267; %2) WHO İşlevsel Sınıfı Not değildi.

Hastalar, intravenöz yolla epoprostenol ile kombinasyon halinde kullanıldıklarında, plasebo veya sildenafil tedavisine randomize edildi (20 mg'dan başlayan ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde üç kez 40 mg'a 80 mg'a kadar artan önceden belirlenmiş titrasyonla).

Birincil etkinlik son noktası, 6 dakikalık yürüme mesafesi testinde başlangıca göre 16. haftaya değişiklikti.6 dakikalık yürüme mesafesinde sildenafilin plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir klinik yararı vardı.Mesafe boyunca plasebo-düzeltilmiş ortalama artış 26 metre sildenafil lehine gözlendi (%95 GA: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) Başlangıç yürüme mesafesi ≥ 325 metre olan hastalarda, tedavi etkisi sildenafil lehine 38,4 metre idi; Başlangıçta yürüme mesafesi olan hastalar için

Sildenafil ile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla ortalama pulmoner kan basıncında (mPAP) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır. Sildenafil lehine -3.9 mmHg'lik plasebo-düzeltilmiş bir ortalama tedavi etkisi gözlendi (%95 GA: -5.7; -2.1) (p = 0.00003) İkincil bir son nokta, klinik kötüleşmeye kadar geçen süredir, ilk klinik kötüleşme olayının başlangıcına kadar randomizasyon (ölüm, akciğer nakli, bosentan tedavisinin başlatılması veya epoprostenol tedavisinin değiştirilmesini gerektiren klinik bozulma). Sildenafil ile tedavi, plaseboya kıyasla pulmoner arteriyel hipertansiyonun klinik olarak kötüleşmesine kadar geçen süreyi önemli ölçüde uzatmıştır (p = 0,0074). %).

Epoprostenol ile yapılan arka plan çalışmasında uzun vadeli sağkalım verileri

Epoprostenol ek tedavi çalışmasına kayıtlı hastalar, açık etiketli uzun süreli bir uzatma çalışmasına kayıt için uygundu.3 yılda, hastaların %68'i 80 mg TID dozu alıyordu.Toplamda 134 hasta tedavi edildi Revatio ile ilk çalışmada ve uzun süreli sağkalımları minimum 3 yıl olarak değerlendirilmiştir.Bu popülasyonda 1, 2 ve 3 yıllık Kaplan-Meier sağkalım tahminleri sırasıyla %92, %81 ve %74 olmuştur. .

PAH'lı yetişkin hastalarda etkinlik ve güvenlik (bosentan ile birlikte kullanım)

En az üç aydır bosentan kullanan, klinik olarak stabil PAH'lı (WHO fonksiyonel sınıf II ve III) 103 hastada randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Bağ dokusu hastalığı olan hastalar, bosentan (günde iki kez 62.5-125 mg) ile kombinasyon halinde plasebo veya sildenafil (günde üç kez 20 mg) tedavisine randomize edilmiştir.

Birincil etkinlik son noktası 12. haftada başlangıca göre 6DYM'de bir değişiklikti. Sonuçlar, sildenafil (günde üç kez 20 mg) ve plasebo (13 , 62 m (95) arasında bulunan 6DYM'de başlangıca göre ortalama değişiklikte anlamlı bir fark olmadığını göstermektedir. % CI: -3.89 ila 31.12) ve 14.08 m (sırasıyla %95 GA: -1.78 ila 29.95).

Primer PAH'lı hastalar ile bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH'lı hastalar arasında 6DYM'de farklılıklar gözlendi. Primer PAH'lı denekler (67 denek) için sildenafil ve plasebo grupları için başlangıca göre ortalama değişiklikler sırasıyla 26.39 m (%95 GA: 10.70 ila 42.08) ve 11.84 m (%95 GA: -8.83 ila 32.52) olmuştur. Bununla birlikte, bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH'ı olan denekler için (36 denek), başlangıca göre ortalama değişiklikler -18.32 m (%95 GA: -65.66 - 29.02) ve 17.50 m (%95 GA: -9.41 - 44.41) olmuştur. sırasıyla sildenafil ve plasebo grupları.

Genel olarak, advers olaylar iki tedavi grubu arasında genel olarak benzerdi (sildenafil artı bosentan ve tek başına bosentan) ve monoterapi olarak alınan sildenafilin bilinen güvenlilik profili ile tutarlıydı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Pediatrik popülasyon

1 ila 17 yaş arasındaki toplam 234 denek, randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü, paralel gruplu, değişken dozlu bir çalışmada tedavi edildi. Deneklerin (%38 erkek ve %62 kadın) vücut ağırlığı ≥ 8 kg ve primer pulmoner hipertansiyon (PPH) [%33] veya konjenital kalp hastalığına sekonder pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) [sistemik-pulmoner şant 37 % , cerrahi onarım %30]. Bu çalışmada, 234 hastanın 63'ü (%27) yaşlı ve 234 hastanın 171'i (%73) 7 yaşında veya daha büyüktü (düşük doz sildenafil = 40; orta doz = 38 ve yüksek doz = 49; plasebo = 44). Deneklerin çoğu başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf I (75/234; %32) veya sınıf II'ye (120/234; %51) aitti; daha az hasta sınıf III'e (35/234; %15) veya sınıf IV'e (1/ 234; %0.4); bazı hastalar için (3/234; %1,3) WHO fonksiyonel sınıfı bilinmiyordu.

Hastalar hiçbir zaman PAH için spesifik tedavi almamıştı ve çalışmada prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına izin verilmedi ve arginin, nitratlar, alfa blokerler ve güçlü CYP450 3A4 inhibitörleri ile takviye de yapılmadı. Çalışmanın amacı, teste göre, pediatrik hastalarda 16 haftalık kronik oral sildenafil tedavisinin egzersiz yeteneğini geliştirmek için etkinliğini değerlendirmekti.

Kardiyopulmoner Egzersiz (Kardiyopulmoner Egzersiz Testi, KPET) teste izin verecek kadar gelişen hastalarda (n = 115). İkincil son noktalar, hemodinamik izleme, semptom değerlendirmesi, WHO fonksiyonel sınıfı, arka plan tedavi değişiklikleri ve yaşam kalitesi ölçümlerini içeriyordu.

Denekler üç sildenafil tedavi grubundan birine dağıtıldı: onlara düşük (10 mg), orta (10-40 mg) veya yüksek (20-80 mg) dozlarda Revatio'nun günde üç kez rejimleri veya plasebo verildi. Bir grupta uygulanan gerçek dozlar vücut ağırlığına bağlıydı (bkz. bölüm 4.8). Başlangıçta destekleyici ilaçlarla (antikoagülanlar, digoksin, kalsiyum kanal blokerleri, diüretikler ve/veya oksijen) tedavi edilen hastaların oranı sildenafil kombinasyon tedavi grubunda (%47.7) ve plasebo tedavi grubunda (% 41.7) benzerdi.

Birincil son nokta, kombine doz gruplarında CPET'ye dayalı olarak başlangıçtan 16. haftaya kadar pik VO2'deki plasebo-düzeltilmiş yüzde değişimdi (Tablo 2).7 yaş ve üzeri çocukları içeren 234 denekten toplam 106'sı (%45) teste izin verecek kadar gelişmiş yaşta. Çocuklarda tüketilen oksijen (VO2), tüm sildenafil tedavi gruplarında (17.37 ila 18.03 ml/kg/dak) karşılaştırılabilir düzeydeydi ve plasebo tedavi grubu için (20.02 ml/kg/dak) biraz daha yüksekti. Ana analizin sonuçları (plaseboya karşı kombine doz grupları) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p = 0.056) (bkz. Tablo 2) Sildenafil ve plasebonun ortalama dozu arasındaki tahmini fark %11.33 (%95 GA: 1.72 ila 20.94) idi. ) (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Aktif tedavi gruplarına göre başlangıca göre tepe VO2'de plasebo-düzeltilmiş yüzde değişim

Tedavi grubu Tahmini fark %95 Güven Aralığı Düşük doz (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Ortalama doz (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Yüksek doz (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Kombine doz grupları (n = 77) 7.71 (p = 0.056) -0,19; 15,60

n = 29 plasebo grubu için

VO2 ortak değişkenleri, tepe taban çizgisi, etiyoloji ve vücut ağırlığı grupları için ayarlamalar içeren ANCOVA'ya dayalı tahminler

Pulmoner vasküler direnç indeksi ile doza bağlı iyileşmeler gözlendi (Pulmoner Vasküler Direnç İndeksi, PVRI) ve ortalama pulmoner arter basıncı (ortalama Pulmoner Arter Basıncı, mPAP). Orta ve yüksek doz sildenafil gruplarının her ikisi de plaseboya kıyasla PVRI'de sırasıyla %18 (%95 GA: %2 ila %32) ve %27 (%95 GA: %14 ila %39) azalma gösterdi; düşük doz grubu plaseboya kıyasla anlamlı bir fark göstermedi (%2 fark). Orta ve yüksek doz sildenafil grupları, sırasıyla -3,5 mmHg (%95 GA: -8.9, 1.9) ve -7.3 mmHg (%95 IC: -12.4; -2.1) ile plaseboya kıyasla başlangıca göre mPAP'de değişiklikler göstermiştir; düşük doz grubu plaseboya kıyasla küçük bir fark gösterdi (fark 1,6 mmHg). Kardiyak indeks ile, plaseboya kıyasla üç sildenafil grubunun tümünde, düşük, orta ve yüksek doz grupları için sırasıyla %10, %4 ve %15'lik iyileşmeler gözlendi.

Plaseboya kıyasla sadece yüksek sildenafil dozu olan hastalarda fonksiyonel sınıfta önemli gelişmeler gösterilmiştir. Plaseboya göre düşük, orta ve yüksek doz sildenafil grupları için olasılık oranları 0,6 (%95 GA: 0,18, 2,01), 2,25 (%95 GA: 0,75, 6), 69) ve 4,52 (%95 GA: 1.56; 13.10), sırasıyla.

Uzun vadeli uzatma çalışması verileri

Kısa süreli plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediyatrik denekten 220'si uzun süreli uzatma çalışmasına girmiştir. Kısa süreli çalışmada plasebo grubuna atanan denekler sildenafil tedavisine yeniden randomize edildi; ≤ 20 kg ağırlığındaki denekler orta veya yüksek doz gruplarına (1: 1) girerken, > 20 kg ağırlığındaki denekler düşük, orta veya yüksek doz gruplarına (1: 1: 1) girdi. Genel olarak sildenafil alan 229 denekten 55, 74 ve 100 denek sırasıyla düşük, orta ve yüksek doz gruplarındaydı. Kısa ve uzun süreli çalışmalar sırasında, her bir bireysel denek için çift kör başlatmadan itibaren toplam tedavi süresi 3 ila 3.129 gün arasında değişmiştir Sildenafil tedavi gruplarında, sildenafil tedavisinin medyan süresi 1.696 gün olmuştur (bkz. Çift kör plasebo alan ve uzun süreli uzatma çalışmasında tedavi edilmeyen 5 denek).

Kaplan-Meier 3 yıllık sağkalım tahminleri başlangıçta > 20 kg olan hastalarda düşük, orta ve yüksek doz gruplarında sırasıyla %94, %93 ve %85 idi; başlangıçta ağırlığı ≤ 20 kg olan hastalar için, orta ve yüksek doz gruplarındaki denekler için sağkalım tahminleri sırasıyla %94 ve %93 idi (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Çalışma sırasında hem tedavi sırasında hem de sağkalım takibi sırasında bildirilen toplam 42 ölüm bildirildi. Veri İzleme Komitesi'nin artan sildenafil dozları ile bulunan mortalite verilerindeki dengesizliğe dayanarak hastalarda dozu daha düşük bir doza ölçeklendirme kararından önce 37 ölüm meydana geldi.Bu 37 ölümden ölüm sayısı (%) 5/55 idi. sırasıyla düşük, orta ve yüksek doz gruplarında 10/74 (%13.5) ve 22/100 (%22) 5 ölüm Ölüm nedenleri pulmoner arter hipertansiyonu ile ilgiliydi. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan pediyatrik hastalarda önerilenden daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Pik VO2, plasebo kontrollü çalışmanın başlatılmasından 1 yıl sonra değerlendirilmiştir Sildenafil ile tedavi edilen ve CPET'e izin verecek şekilde gelişen deneklerden 59/114 denek (%52), sildenafil tedavisinin başlangıcından bu yana Zirve VO2'de herhangi bir kötüleşme göstermemiştir. Benzer şekilde, sildenafil alan 229 denekten 191'i (%83), 1 yıllık değerlendirmede WHO fonksiyonel sınıflarını korumuş veya iyileştirmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) yenidoğanlarda Revatio çalışmalarının sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

05.2 Farmakokinetik özellikler

absorpsiyon

Sildenafil hızla emilir. Açlık durumunda oral uygulamadan sonra 30 ila 120 dakika (ortalama 60 dakika) içinde maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Oral uygulamadan sonra ortalama mutlak biyoyararlanım %41'dir (aralık %25-63). Günde üç kez oral uygulamadan sonra, EAA ve Cmaks 20-40 mg doz aralığında orantılı olarak artar. Günde üç kez 80 mg oral uygulamadan sonra, sildenafilin plazma seviyelerinde dozla orantılı bir artıştan daha fazla bir artış gözlenmiştir. Pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda, günde üç kez 80 mg uygulamasını takiben sildenafilin oral biyoyararlanımı, düşük dozlara göre ortalama %43 (%90 GA: %27 - %60) daha yüksektir.

Sildenafil yemeklerle birlikte alındığında, emilim hızı, T'de 60 dakikalık bir ortalama gecikme ve C'de %29'luk bir ortalama azalma ile azalır. Bununla birlikte, absorpsiyon derecesi önemli ölçüde etkilenmedi (EAA %11 azaldı).

Dağıtım

Sildenafilin (Vss) ortalama kararlı durum dağılım hacmi, yani doku dağılımı 105 l'dir. Günde üç kez 20 mg'lık oral dozların kullanımını takiben, kararlı durumda sildenafilin ortalama ila maksimum toplam plazma konsantrasyonu yaklaşık 113 ng/ml'dir.

Sildenafil ve dolaşımdaki majör metaboliti N-desmetil, plazma proteinlerine %96 oranında bağlanır.Proteine bağlanması, toplam ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır.

biyotransformasyon

Sildenafil esas olarak hepatik mikrozomal izoenzimler CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9 (ikincil yol) tarafından metabolize edilir. Ana metabolit, sildenafilin N-demetilasyonundan elde edilir. Bu metabolit, sildenafilinkine benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline ve güçlü bir etkiye sahiptir. laboratuvar ortamında PDE5 için değişmemiş tıbbi ürünün yaklaşık %50'si.

N-desmetil metaboliti, yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile daha da metabolize edilir.

Pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları, günde üç kez 20 mg uygulamasını takiben sildenafilinkinin yaklaşık %72'sidir (sildenafilin farmakolojik etkilerine %36 katkı ile sonuçlanır). Sonuç olarak etkinlik üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon

Sildenafilin toplam vücut klerensi 41 l/saat ve terminal yarılanma ömrü 3-5 saattir Oral veya intravenöz uygulamadan sonra sildenafil, metabolitler olarak, esas olarak feçeste (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve idrarda daha az oranda (uygulanan oral dozun yaklaşık %13'ü).

Belirli hasta gruplarında farmakokinetik

Yaşlılar

Sildenafil ve aktif metabolit N-desmetilin plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerde (18-45 yaş) bulunanlardan yaklaşık %90 daha yüksek olan yaşlı sağlıklı gönüllülerde (≥ 65 yaş) sildenafil klerensinde bir azalma gözlenmiştir. Plazma protein bağlanmasındaki yaşa bağlı farklılıklar nedeniyle, serbest sildenafil plazma konsantrasyonlarında karşılık gelen artış yaklaşık %40 olmuştur.

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi = 30-80 ml/dak), tek bir 50 mg oral dozun uygulanmasını takiben sildenafilin farmakokinetiğinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi

Ek olarak, N-desmetil metabolitinin EAA ve Cmaks değerleri, normal böbrek fonksiyonu olan deneklere kıyasla şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %200 ve %79 oranında önemli ölçüde artmıştır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta derecede karaciğer sirozu olan gönüllülerde (Child-Pugh A ve B), sildenafil klerensinde bir azalma gözlendi ve yaşlı gönüllülere kıyasla EAA (%85) ve Cmaks'ta (%47) bir artışa neden oldu. karaciğer yetmezliği yok. Ek olarak, N-desmetil metabolitinin EAA ve Cmaks değerleri, karaciğer fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla sirozlu hastalarda sırasıyla %154 ve %87 oranında önemli ölçüde artmıştır.Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sildenafilin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Popülasyon farmakokinetiği

Pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda, günde üç kez 20-80 mg'lık çalışılan doz aralığında ortalama kararlı durum konsantrasyonları, sağlıklı gönüllülere kıyasla Cmin'in iki katı, sağlıklı gönüllülere kıyasla %20-50 daha yüksekti. Bu verilerin her ikisi de, sağlıklı gönüllülere kıyasla pulmoner arter hipertansiyonu olan hastalarda sildenafilin daha düşük klerensi ve/veya daha yüksek oral biyoyararlanımı olduğunu göstermektedir.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik klinik çalışmalara katılan hastalarda sildenafilin farmakokinetik profilinin analizinden, vücut ağırlığının çocuklarda ilaca maruz kalmanın iyi bir göstergesi olduğu gösterilmiştir. Sildenafilin plazma yarı ömür değerleri, 10 ila 70 kg vücut ağırlığı aralığında 4,2 ila 4,4 saat arasında hesaplandı ve klinik olarak anlamlı görünebilecek herhangi bir farklılık göstermedi. Tek bir 20 mg oral sildenafil dozundan sonra Cmaks 70, 20 ve 10 kg hastalar için sırasıyla 49, 104 ve 165 ng/ml olarak tahmin edilmiştir. Tek bir 10 mg oral sildenafil dozundan sonra Cmaks, 70, 20 ve 10 kg hastalar için sırasıyla 24, 53 ve 85 ng/ml olarak tahmin edilmiştir. Tmax yaklaşık 1 saatte hesaplandı ve neredeyse vücut ağırlığından bağımsızdı.

05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişimsel toksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Doğumdan önce ve sonra 60 mg/kg sildenafil ile tedavi edilen fare yavrularında, beklenen insan maruziyetinin yaklaşık elli katı ilaca maruz kalma ile, yavru boyutunda azalma, 1. günde yavru ağırlığında azalma ve 4. günde hayatta kalmada azalma günde üç kez 20 mg dozda Klinik olmayan çalışmalarda, maksimum insan maruziyetini yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde etkiler gözlenmiştir ve bu, klinik kullanım için çok az alaka olduğunu göstermektedir.

Klinik çalışmalarda da gözlenmeyen, klinik olarak ilgili maruziyet seviyelerinde hayvanlarda, klinik kullanımla olası ilişkisi olan hiçbir advers reaksiyon olmamıştır.