Duchenne kas distrofisi

Duchenne (DMD), genellikle doğada kalıtsal olan, kasları etkileyen ve ilerleyici zayıflamalarına neden olan genetik bir hastalıktır.
Duchenne kas distrofisinin nedeni, kasların sağlığı ve işleyişi için gerekli bir protein olan distrofini kodlayan genin mutasyonudur.
Duchenne müsküler distrofisi, yaşamın ilk yıllarında, uzuvların ana kaslarının aktivitesini etkileyerek kendini göstermeye başlar; bu andan itibaren, hastaların koşulları yavaş ama kademeli olarak kötüleşir: çocukluk döneminde onları tekerlekli sandalyeye zorlar ve ergenlik ile yetişkinliğin başlangıcı arasında, ilk kalp ve solunum problemlerine neden olur ve evrimi 30 yaşına doğru en yaygın ölüm nedeni olacaktır.
Ne yazık ki, Duchenne kas distrofisi için hala bir tedavi yoktur; Ancak hastalar, semptomları hafifletebilen ve yaşam beklentisini uzatabilen çeşitli semptomatik tedavilere güvenebilir.

Genetik hakkında kısa bir hatırlatma

DNA nedir?

Hücre çekirdeğinde yer alan DNA, içinde bulunduğu canlı organizmaların hücrelerinin doğru gelişimi ve işleyişi için gerekli tüm bilgileri içeren biyolojik makromoleküldür.

Kromozomlar nedir?

Kromozomlar, DNA'nın düzenlendiği yapısal birimlerdir.
Sağlıklı bir insanın her hücresi 22 çift otozomal (veya cinsiyet dışı) kromozom ve bir çift cinsiyet kromozomu içerir (bunlar erkeklerde bir X ve bir Y ve kadınlarda iki X'tir).
23'ün her bir çiftinin bir kromozomu anneden, diğeri ise babadandır.

Genler nedir?

Genler, temel biyolojik öneme sahip DNA'nın kısa uzantılarıdır (veya dizileridir): aslında onlardan yaşam için temel olan moleküller türer: proteinler.
Her gen için, biri anne kromozomuna, diğeri baba kromozomuna ait olan alel adı verilen iki versiyon vardır.

Genetik mutasyon nedir?

Bir geni oluşturan DNA dizisinin bir "değişimi"dir.
Bu değişiklik nedeniyle ortaya çıkan protein ya kusurludur ya da tamamen yoktur; her iki durumda da etkiler hem mutasyonun meydana geldiği hücrenin yaşamı hem de bir bütün olarak organizmanın yaşamı için zararlı olabilir.

).

Duchenne Musküler Distrofi: Hangi Kasları Etkiler?

Duchenne müsküler distrofisi ilk olarak gövde ile bir ilişkisi olan alt ve üst ekstremitelerin istemli kaslarını etkiler. Bu nedenle, hastalığın tipik hedefleri şunlardır: alt uzuvlarda kuadriseps, iliopsoas ve kalçalar ve üst uzuvlarda deltoidler, pektoral, subscapularis.

Daha sonraki bir aşamada, DMD, tam olarak gönüllü kaslar olmasa da, solunum kaslarına ve miyokardiyuma kadar uzanır.

Duchenne kas distrofisinden muzdarip ilk kasların alt ekstremite kasları olduğu belirtilmelidir.

Epidemiyoloji: Duchenne müsküler distrofisi ne kadar yaygındır?

Daha sonra tartışılacak olan genetik mekanizmalar için, Duchenne müsküler distrofisi esas olarak erkekleri ve nadiren kadınları etkiler.

Epidemiyolojik verilere göre, her 3.500-6.000 erkekten biri DMD ile doğar.

Kas distrofisinin çeşitli biçimleri vardır; bunlar arasında Duchenne'inki en yaygın olanıdır.

Bunu biliyor muydun ...

İtalya'da Duchenne müsküler distrofisi olan yaklaşık 2.000 kişi olurdu.

Daha fazla bilgi için: Musküler Distrofi Türleri .
DMD'den sorumlu mutasyon, distrofinin tamamen yokluğu ile sonuçlanır.

distrofin

Distrofin, kas lifini oluşturan hücrelerde bulunan bir proteindir. Özellikle çeşitli işlevleri yerine getirir:

• Sarkolemma adı verilen kas lifinin zarını hücre zarına ve hücre dışı matrise bağlar.
• Hücre içindeki kalsiyum iyonunun hareketlerini düzenler (NO: Kalsiyum kas kasılmasından sorumludur).

Distrofin yokluğunda bu süreçler başarısız olur ve kas hücresi ölümcül oksidatif strese maruz kalır.

Duchenne müsküler distrofisi: patogenez

Shutterstock

Distrofin yokluğunun çeşitli sonuçları vardır:

• Kalsiyum iyonunun sarkolemmaya aşırı penetrasyonu meydana gelir.Bu olay, "patlayan" kas hücrelerinin (miyositler) mitokondrilerine aşırı su girmesine neden olur.
• Kas hücrelerinin plazma zarları kırılgan hale gelir ve kolayca kırılır.
  Mitokondri kaybıyla ilişkili zarların bu kırılganlığı hücre nekrozuna yol açar.
• Yukarıda açıklanan olaylar, tehlikeye atılmış miyositlerin onarılmasından ve değiştirilmesinden sorumlu hücresel mekanizmalardan kesinlikle daha hızlı bir zamana sahiptir. Bu kaçınılmaz olarak durumun giderek kötüleşmesine yol açar.
• Ölü miyositlerin yerini, bağ (veya fibrotik) doku ve yağ hücreleri alır. Bu süreç, uzmanların psödohipertrofi terimiyle tanımladığı bir genişleme olan bazı kasların tek belirgin genişlemesi ile vurgulanır.

Duchenne Müsküler Distrofi: Genetik

Duchenne müsküler distrofisi, X'e bağlı resesif kalıtım modelini izleyen bir hastalıktır:

• X kromozomuna bağlı bu, hastalığın cinsiyet kromozomu X üzerinde bulunan bir genin mutasyonuna bağlı olduğu anlamına gelir;
• çekinik bu, patolojinin ortaya çıkması için sorumlu genin her iki alelinin de mutasyona uğraması gerektiği anlamına gelir.

DMD esas olarak çok özel bir genetik nedenden dolayı erkek cinsiyetini etkiler: erkeğin sadece bir X kromozomu vardır (diğeri bir Y kromozomudur), sonuç olarak, içinde bulunan bir genin mutasyonu, tüm organizmayı kodlanmış proteinden mahrum eder. gen; kadın ise iki X kromozomuna sahiptir ve çekinik kalıtımla geçen genetik hastalıkların varlığında bunlardan sadece birinin mutasyonu patolojiyi belirlemeye yetmez (sağlıklı kromozom kromozomun eksikliklerini giderir). mutasyona uğramış biri).

Bir kadının Duchenne kas distrofisinden muzdarip olması için, her iki X kromozomunun da distrofin geninde mutasyona uğraması gerekir: bu, her 50.000 kadından birinde görülen nadir, ancak imkansız olmayan bir durumdur.

Aslında, burada detaylandırılmayan bir dizi karmaşık genetik nedenden dolayı, sadece bir mutasyona uğramış X kromozomu olan bazı kadınlarda DMD'nin de ortaya çıkabileceği belirtilmelidir.

Duchenne Musküler Distrofi: Kalıtım ve İletim

Shutterstock

Duchenne müsküler distrofisi kalıtsal bir hastalık olabilir; genetik bir hastalık, ebeveynlerden birinden (hatta her ikisinden) geçen mutasyonlardan kaynaklanan bir durumdur.

Çoğu durumda, kalıtsal DMD, "sağlıklı bir erkek ve hastalığın sağlıklı bir taşıyıcısı olan bir kadın arasındaki karşılaşma" tarafından tetiklenir. distrofini kodlayan gende bir mutasyon.

Böyle bir durumda sadece erkek çocuklar hasta olabilir; kız çocukları ise hastalığın ancak sağlıklı taşıyıcıları olabilir.
Bütün bunlar, iki cinsiyette bulunan farklı sayıda X kromozomu ile ilgili olarak yukarıda açıklanan nedenle meydana gelir.

Sağlıklı bir erkek ve DMD'li sağlıklı bir kadın çocuk sahibi olduğunda neler olabileceğini burada daha ayrıntılı olarak anlatalım:

• NS oğullar %50 hasta veya sağlıklı olma şansları vardır. Mutasyona uğramış X kromozomunu annelerinden alırlarsa hasta, annelerinden mutasyonsuz X kromozomunu alırlarsa sağlıklıdırlar.
• NS kız çocukları sağlıklı olma veya hastalığın sağlıklı bir taşıyıcısı olma şansı %50'dir. Sağlıklı X kromozomunu anneden alırlarsa sağlıklıdırlar, mutasyona uğramış X'i anneden alırlarsa sağlıklı taşıyıcıdırlar.

Görüldüğü gibi, incelenen durumda hem erkek hem de kızlarda anne her zaman kilit bir rol oynar.

Kalıtsal Duchenne musküler distrofisinin, hasta bir erkek ile hastalığın taşıyıcısı olan sağlıklı bir kadının karşılaşmasının sonucu da olabileceği unutulmamalıdır.

Bu tekil durumda, erkek çocukların sağlıklı veya hasta olma olasılığı %50'dir (önceki vakadakiyle aynı nedenlerle), kız çocukları ise hastalığın sağlıklı taşıyıcıları veya hasta olabilirler (bunları göz önünde bulundurarak). baba kızları her zaman mutasyona uğramış X'i miras alır, annenin mutasyona uğramış X kromozomunu da alırlarsa hasta olurlar).

Analiz edilen ilk vaka ile karşılaştırıldığında, bu ikinci durum kesinlikle daha nadirdir, bunun kanıtı 50.000 kadından birinin DMA ile doğmasıdır.

Edinilmiş Duchenne Müsküler Distrofisi

Duchenne müsküler distrofisi, çok nadir olmakla birlikte, gebe kaldıktan hemen sonra, embriyonik gelişim sırasında, spontan bir mutasyonun sonucu olarak gelişen bir durum da olabilir.

Bu durumda, edinilmiş Duchenne müsküler distrofisinden bahsediyoruz.

Edinilmiş DMD formlarında, ebeveynler hem sağlıklıdır hem de mutasyon olayı tamamen tahmin edilemez.

ve koşmak için; daha sonra, kollarını ve boynunu hareket ettirmek için de mücadele eder.

Ergenlik ve yetişkinliğin başlangıcı arasında, zayıflık daha da ilerler ve nefes almaktan ve miyokarddan sorumlu olan istemsiz kaslar da dahil olmak üzere neredeyse tüm kasları etkiler.

Unutulmamalıdır ki, hastalığın seyri sırasında bazı hastalarda bilişsel bozukluklar ve davranış bozuklukları da gelişir.

Daha fazla bilgi için: Duchenne Musküler Distrofi Belirtileri

Duchenne Müsküler Distrofi: Motor Belirtiler

Duchenne kas distrofisinin karakteristik motor belirtileri şunlardır:

• İlk adımların gecikmesi (Not: sağlıklı çocuklarda da görülebilir);
• Alt ekstremite kaslarındaki zayıflık nedeniyle yürüme, koşma, atlama ve merdiven çıkma zorluğu;
• Yürüyüş, bir "kaz"ınkine benzer şekilde sallanır (sallanma veya eğilme yürüyüşü);
• üst ekstremite ve boyun kaslarının hiposteni;
• Yerden kalkmada zorluk. Hasta üst uzuvlarını ve dizlerini destekleyerek kendi üzerine "tırmanır" (Gower'ın işareti);
• Psödohipertrofi olarak bilinen daha önce bahsedilen bir fenomen nedeniyle buzağıların büyümesi;
• Kalça fleksör kaslarının zayıflamasına bağlı lomber skolyoz ve hiperlordoz;
• Uzun süreli hareketsizliğe bağlı kontraktürler, ardından eklem bozuklukları.

Çocukluğun sonu ile ergenliğin başlangıcı arasında, alt uzuvları etkileyen motor güçlükler hastayı tekerlekli sandalye kullanmaya zorlayacak düzeydedir.

Genellikle 21 yaşına kadar DMD hastası boyundan aşağısı felç olur.

Duchenne Musküler Distrofi: Bilişsel Belirtiler

Beklendiği gibi, bazı DMD hastaları zamanla bilişsel eksiklikler ve davranış bozuklukları geliştirir.
Bu koşullar, örneğin, disleksi, DEHB (dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu) ve kısa süreli hafıza eksikliklerini içerir.

Duchenne Musküler Distrofi: Komplikasyonlar

Tipik olarak ergenlikte veya geç ergenlikte başlayan Duchenne müsküler distrofisi, kalp kaslarına (miyokard) kadar uzanır ve bir dilate kardiyomiyopati formuna neden olur.

Daha sonra hastalık, istemsiz solunum kaslarını (diyafram ve interkostal kaslar) ve çiğnemeden sorumlu kasları da etkiler; bu daha da kötüleşme, ilk başta sadece solunum yolu enfeksiyonlarına (örn. pnömoni) yatkınlık yaratır ve daha sonra solunum yetmezliğine neden olur.

Bu arada, barsak düz kaslarının fonksiyon kaybına bağlı olarak osteoporoz (zorla hareketsizliğe bağlı) ve gastrointestinal problemlerin (kabızlık) da ortaya çıktığı unutulmamalıdır.

Kardiyomiyopati ve solunum problemleri ölümcül olma noktasına kadar ilerler: aslında Duchenne musküler distrofisi olan hastalarda ölüm genellikle kardiyo-solunum komplikasyonlarından kaynaklanır.

Çoğu hasta için ölüm yaşı 30 civarındadır.

(fiziksel inceleme);

Aile öyküsü;

Kreatin kinazın kan ölçümü;

Kas biyopsisi;

L "elektromiyografi;

Genetik bir test.

Kreatin Kinaz Ölçümü

Kan bir enzim, kreatin kinaz (CK veya CPK) içerir.

DMD'li hastaların çok yüksek dozlarda kreatin kinazın normalden 10 ila 100 kat daha yüksek olduğu bulunmuştur.

Kan kreatin kinaz düzeylerinin ölçümü, kasları etkileyen anormal bir durumun belirlenmesinde faydalıdır, ancak çok spesifik değildir: DMD'ye ek olarak, aslında CK'da önemli bir artışa neden olan başka durumlar da vardır.

kas biyopsisi

Kas biyopsisi genellikle kreatin kinaz testinden sonraki adımdır. Bir kas dokusu örneğinin analizi, aslında, onu oluşturan hücreleri incelemeye, kas liflerinin durumunu değerlendirmeye ve distrofin seviyelerini ölçmeye izin verir.
Bir kas parçasının çıkarılması lokal anestezi altında küçük bir operasyon gerektirir.

DMD'li bir hastada kas biyopsisi: analiz sonuçları

• Distrofinin tamamen yokluğu (düşük seviyeler diğer kas distrofisi formlarını karakterize eder).
• Kas yerine fibro-yağ dokusunun varlığı (psödohipertrofi belirtisi).
• Kas lifleri dejenere olur.

elektromiyografi

Elektromiyografi, aktivitelerini kontrol eden kasların ve periferik sinirlerin sağlığını değerlendirmeyi amaçlayan bir tanı prosedürüdür.
Elektrotların, iğne elektrotların ve elektromiyograf adı verilen bir aletin kullanımına dayanan bu test, sinir uyaranlarına yanıt olarak kas aktivitesini analiz etmemizi sağlar.

Duchenne müsküler distrofisi olan kişilerde elektromiyografi, kasların normal koşullarda olduğu gibi sinir uyarılarına yanıt vermediğini gösterir.

Elektromiyografi, DMD'nin teşhisine yardımcı olur, çünkü kas disfonksiyonlarına (kas distrofileri gibi) bağlı patolojileri, kas üzerinde etkileri olan sinir kaynaklı hastalıklardan (örn. motor nöron hastalıkları) ayırt eder.

Genetik Test

Bir bireyin kromozomal profilinin genetik analizi, kromozomları etkileyen herhangi bir genetik mutasyonun tanımlanmasına izin verir.

Kromozom profilinin genetik testi genellikle Duchenne musküler distrofisinin varlığını veya yokluğunu doğrulayan tanısal araştırmadır.

Genetik değerlendirme sadece doğum sonrası dönemde (doğumdan sonra) değil, doğumdan önce de (prenatal) yapılabilir.
Doğum sonrası bir test için bir kan örneği ve ardından kan örneğinin analizi yeterlidir; doğum öncesi test için ise iki olasılık vardır: fetal DNA (küçük bir hata payı vardır) ve amniyosentez veya CVS yoluyla alınan bir amniyotik sıvı örneğinin analizi (küçük düşük riski).

ve osteoartiküler.

Fizyoterapi, Motor Aktivite ve Ortopedik Yardımlar

Kasların atrofisini ve zayıflamasını yavaşlatmak için fizyoterapi ve düzenli motor aktivite şarttır.

Hastayı mümkün olduğunca hareket etmeye teşvik etmek, kasları güçlendirmeye ve bazı komplikasyonları önlemeye (veya en azından ertelemeye) hizmet eder; fiziksel egzersiz aslında osteoporoz, kabızlık ve skolyoza karşıdır.

Sürekli fizyoterapi, duruş eğitimi ve ortopedik yardımcıların kullanımı, en azından kısmen eklem, tendon ve kas hareketliliğini korur.

Bunu hatırla ...

Alt ekstremite kaslarının işlevi tamamen tehlikeye girdiğinde, DMD'li hasta tekerlekli sandalyeye mahkumdur.

DMD varlığında kortikosteroid almak hastanın kas kütlesini ve gücünü korumaya yardımcı olabilir.
Duchenne kas distrofisi olan hastalarda yaygın olarak kullanılan kortikosteroidler arasında prednizolon ve deflazakort bulunur.

Komplikasyonların Tedavisi ve Önlenmesi

DMD, kalp ve solunum kaslarının sağlığını zorlaştırdığında, hasta dilate kardiyomiyopatiyi kontrol etmek için ilaçlara, mekanik ventilasyon için taşınabilir bir solunum cihazına ve bazen bir kalp piline ihtiyaç duyar.
Ayrıca, DMD hastalarında en sık görülen solunum yolu enfeksiyonlarını önlemek için her zaman hastalık bu aşamaya geldiğinde doktorlar grip aşısı ve pnömokok aşısı yapılmasını önermektedir.

Şiddetli skolyoz varlığında ameliyat gerekir; aynısı çiğneme fonksiyonu tamamen bozulduğunda (gastrostomi) de geçerlidir.

komplikasyonlar Tedavi Önleme Solunum bozuklukları

Aşılar:

• anti-grip
• anti-pnömokok

Taşınabilir bir solunum maskesi kullanılarak uygulanan non-invaziv ventilasyon.

Periyodik kontroller:

• Akciğer fonksiyon testi
• Kan oksijen seviyesi.

Kalp rahatsızlıkları

Kardiyomiyopati tedavisi için ilaçlar:

• Beta blokerler;
• diüretikler;
• ACE inhibitörleri.

Periyodik kontroller:

• Elektrokardiyogram;
• ekokardiyogram;
• Ultrason.

Sindirim sistemi rahatsızlığı

İlaçlar:

• Kabızlığa karşı müshil.

Ameliyat:

• Gastrostomi, çiğneme ve yutma güçlüğü çeken hastalar için.

Yüksek lifli diyet. osteoporoz

Kemiklerinizi "güçlü" hale getirmek için:

• D vitamini ve kalsiyum uygulaması;
• Güneş ışığına maruz kalma.

Fiziksel aktiviteyi teşvik edin. Eklem Bozuklukları

Ameliyat:

• Kalça fleksör tenotomisi;
• Özellikle tendonların gerilmesi. o achilleo

Fiziksel aktiviteyi teşvik edin.

Duchenne Musküler Distrofi için Onaylanmış İlaçlar

• 2014 yılında EMA (Avrupa İlaç Ajansı), kistik fibroz ve Duchenne musküler distrofisi olan hastaların semptomlarını iyileştirdiği gösterilen bir ilaç olan Ataluren'i onayladı.
  Ataluren'in DMD hastasındaki etkilerinin ancak deneğin yürüyebildiği zaman fark edildiğine dikkat edilmelidir.
  Ataluren, Duchenne kas distrofisi için tam olarak onaylanmış bir ilaç değildir.
• 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA (Gıda ve İlaç İdaresi) Duchenne kas distrofisine karşı ilk spesifik ilacı onayladı: eteplirsen olarak da bilinen Exondys 51'dir.
  Bu ilaç, distrofin üretimini teşvik edebiliyor gibi görünüyor, böylece hastalığın seyrine karşı çıkıyor.
  Exondys 51, yalnızca, toplam Duchenne musküler distrofi vakalarının %13'ünü etkileyen, distrofin geninin ekson 51'inde bir "değişiklik" ile karakterize edilen bir DMD formuna sahip hastalarda kullanım için endikedir.
• Sırasıyla 2019 ve 2020'de FDA, Duchenne musküler distrofi tedavisi için iki spesifik ilaç olan Vyondys 53 (golodirsen) ve Viltepso'yu (viltolarsen) onayladı.
  Bu ilaçlar sadece, toplam Duchenne musküler distrofi vakalarının %8'ini etkileyen, distrofin geninin 53 eksonunun "değişimi" ile karakterize edilen bir DMD formuna sahip hastalarda kullanım için endikedir.

Antonio Griguolo

Biyomoleküler ve Hücresel Bilimler bölümünden mezun oldu, Gazetecilik ve Kurumsal Bilim İletişimi alanında Uzmanlaşmış Yüksek Lisans derecesi aldı.