Aktif maddeler: Ranolazin
Ranexa 375 mg uzatılmış salımlı tabletler
Ranexa 500 mg uzatılmış salımlı tabletler
Ranexa 750 mg uzatılmış salımlı tabletler
Ranexa neden kullanılır? Bu ne için?
Ranexa, genellikle egzersizle tetiklenen, gövdenin üst kısmında, boyun ile üst karın arasında herhangi bir yerde bulunan göğüste ağrı veya rahatsızlık ile ortaya çıkan bir rahatsızlık olan anjina pektoris tedavisinde diğer ilaçlarla birlikte kullanılan bir ilaçtır. fiziksel veya aşırı "aktivite.
Kendinizi daha iyi hissetmiyorsanız veya daha kötü hissediyorsanız doktorunuzla konuşun.
Kontrendikasyonlar Ranexa ne zaman kullanılmamalıdır?
Ranexa'yı almayın
- Ranolazine veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
- Şiddetli böbrek problemleriniz varsa.
- Orta veya şiddetli karaciğer problemleriniz varsa.
- Bakteriyel enfeksiyonları (klaritromisin, telitromisin), mantar enfeksiyonlarını (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV enfeksiyonunu (proteaz inhibitörleri), depresyonu (nefazodon) veya kalp ritmi bozukluklarını (örn. kinidin, dofetilid veya sotalol) tedavi etmek için belirli ilaçlar kullanıyorsanız ).
Kullanım Önlemleri Ranexa'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Ranexa'yı almadan önce doktorunuzla konuşun:
- Hafif veya orta derecede böbrek problemleriniz varsa.
- Hafif karaciğer problemleriniz varsa.
- Daha önce anormal bir elektrokardiyogramınız (EKG) olduysa.
- eğer yaşlıysanız.
- kilonuz azsa (60 kg veya daha az).
- Kalp yetmezliğiniz varsa. Bu durumlarda doktorunuz size daha düşük bir doz vermeye veya başka önlemler almaya karar verebilir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Ranexa'nın etkisini değiştirebilir?
Ranexa alıyorsanız aşağıdaki ilaçları kullanmayınız:
- Bakteriyel enfeksiyonları (klaritromisin, telitromisin), mantar enfeksiyonlarını (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV enfeksiyonunu (proteaz inhibitörleri), depresyonu (nefazodon) veya kardiyak ritim bozukluklarını (örn. kinidin, dofetilid veya sotalol) tedavi etmek için bazı ilaçlar.
Kullandıysanız, Ranexa'yı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz:
- "Bakteri enfeksiyonu (eritromisin) veya" mantar enfeksiyonu (flukonazol), nakledilen bir organın reddini önlemek için kullanılan bir ilaç (siklosporin) veya diltiazem veya verapamil gibi kalp tabletleri alıyorsanız, bazı ilaçlar. Bu ilaçlar, Ranexa'nın olası yan etkileri olan baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi yan etkilerin sayısını artırabilir.Doktorunuz daha düşük bir doz reçete etmeye karar verebilir.
- Epilepsi veya başka bir nörolojik bozukluğun tedavisine yönelik ilaçlar (örn. fenitoin, karbamazepin veya fenobarbital); "enfeksiyon (örn. tüberküloz) için rifampisin ya da sarı kantaron" bitkisel ürünü kullanıyorsanız, çünkü bu ilaçlar Ranexa'nın etkinliğini azaltabilir. .
- Doktorunuz, RANEXA kullanırken bu ilaçların dozunu değiştirmeye karar verebileceğinden, digoksin veya metoprolol içeren kalp ilaçları.
- alerji (örn. terfenadin, astemizol, mizolastin), kalp ritmi bozuklukları (örn. disopiramid, prokainamid) ve depresyon (örn. "imipramin, doksepin veya" amitriptilin) tedavisine yönelik bazı ilaçlar, çünkü bu ilaçlar EKG'yi değiştirebilir.
- depresyon (bupropion), psikoz, HIV enfeksiyonu (efavirenz) veya kanseri (siklofosfamid) tedavi etmek için bazı ilaçlar.
- Yüksek kan kolesterol düzeylerini tedavi etmek için bazı ilaçlar (örn. simvastatin, lovastatin, atorvastatin). Bu ilaçlar ağrıya ve kas hasarına neden olabilir. Doktorunuz, RANEXA kullanırken bu ilaçların dozunu değiştirmeye karar verebilir.
- organ nakli reddini önlemek için kullanılan bazı ilaçlar (örn. takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus), çünkü doktorunuz bu ilaçların dozunu RANEXA kullanırken değiştirmeye karar verebilir.
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Ranexa'nın yiyecek ve içecek ile kullanılması
Ranexa aç veya tok karnına alınabilir. Ranexa tedavisi görürken greyfurt suyu içmemelisiniz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Gebelik
Doktorunuz tarafından tavsiye edilmedikçe hamileyseniz Ranexa almayınız.
Besleme zamanı
Emziriyorsanız Ranexa almayınız. Emziriyorsanız doktorunuzdan tavsiye isteyin. Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya bebek sahibi olmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.
Araç ve makine kullanma
RANEXA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç ve makine kullanımı konusunda doktorunuza danışınız.
RANEXA, baş dönmesi (yaygın), bulanık görme (yaygın olmayan), kafa karışıklığı (yaygın olmayan), halüsinasyonlar (yaygın olmayan), çift görme (yaygın olmayan), anormal koordinasyon (seyrek) gibi araç veya makine kullanma yeteneğinizi etkileyebilecek yan etkilere neden olabilir. . Bu semptomları yaşarsanız, tamamen düzelmeden araç veya makine kullanmayınız.
Ranexa 750 mg uzatılmış salımlı tabletler, azo renklendirici madde E102 içerir. Bu renklendirici madde alerjik reaksiyonlara neden olabilir.
Ranexa 750 mg uzatılmış salımlı tabletler laktoz monohidrat içerir. Eğer daha önce doktorunuz tarafından "bir tür şekere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Zamanı Ranexa nasıl kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Tabletler her zaman bütün olarak su ile yutulmalıdır, tabletleri ezmemeli, emmemeli, çiğnememeli veya ikiye bölmemelisiniz, çünkü bu ilacın tabletten vücudunuza salınma şeklini etkileyebilir.
Yetişkinlerde başlangıç dozu günde iki kez bir 375 mg tablettir.2-4 hafta sonra doktor istenen etkiyi elde etmek için dozu artırabilir. Ranexa'nın maksimum dozu günde iki kez 750 mg'dır.
Baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi yan etkiler yaşarsanız doktorunuza söylemeniz önemlidir. Doktorunuz dozunuzu azaltabilir veya bu yeterli olmazsa Ranexa tedavinizi durdurabilir.
Çocuklarda ve ergenlerde kullanım
18 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler Ranexa almamalıdır.
Doz aşımı: Çok fazla Ranexa aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Ranexa kullandıysanız
Yanlışlıkla çok fazla Ranexa tableti alırsanız veya doktorunuzun önerdiğinden daha yüksek bir doz alırsanız, bunları hemen söylemeniz önemlidir. Doktorunuza ulaşamıyorsanız, en yakın acil servise gidin. Hastane personelinin ne aldığınızı kolayca anlayabilmesi için kap ve kutu dahil kalan tabletleri yanınıza alın.
Ranexa'yı kullanmayı unutursanız
Bir doz almayı unutursanız, bir sonraki dozunuzun zamanı gelmemişse (6 saatten az zaman varsa) hatırladığınız anda onu alınız.Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.
Yan Etkiler Ranexa'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez.
Nadir fakat bazen ciddi bir durum olan aşağıdaki anjiyonörotik ödem semptomlarını yaşarsanız RANEXA almayı bırakmalı ve derhal doktorunuza başvurmalısınız:
- yüz, dil veya boğazın şişmesi
- yutma zorluğu
- kurdeşen veya nefes almada zorluk.
Baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi yaygın yan etkiler yaşarsanız doktorunuza bildirin. Doktorunuz dozunuzu azaltabilir veya RANEXA tedavisini durdurabilir.
Karşılaşabileceğiniz diğer yan etkiler şunlardır:
Yaygın yan etkiler (100'de 1 ila 10 kullanıcıyı etkiler):
kabızlık
baş dönmesi
baş ağrısı
mide bulantısı,
öğürdü
zayıflık hissi.
Yaygın olmayan yan etkiler (1000'de 1 ila 10 kullanıcıyı etkiler):
bozulmuş hassasiyet
anksiyete, uyku güçlüğü, kafa karışıklığı, halüsinasyonlar
Bulanık görme, görme bozuklukları, duyularda değişiklikler (dokunma veya tat), titreme, yorgun veya halsiz hissetme, uyuşukluk veya uyku hali, baygınlık veya baygınlık hissi, ayağa kalkarken baş dönmesi
koyu idrar, idrarda kan, idrar yapma zorluğu
dehidrasyon
nefes almada zorluk, öksürük, burun kanaması
çift görme
aşırı terleme, kaşıntı
şişme veya dolgunluk hissi
sıcak basması, düşük tansiyon
kreatinin adı verilen bir maddede veya kan üresinde artış, kandaki trombosit veya beyaz kan hücrelerinin sayısında artış, kardiyak EKG izinde değişiklikler
eklem şişmesi, ekstremitelerde ağrı
iştah kaybı ve/veya kilo kaybı
kas krampları
kulaklarda çınlama hissi ve/veya baş dönmesi
mide ağrısı veya rahatsızlığı, hazımsızlık, ağız kuruluğu veya bağırsak havası.
Seyrek yan etkiler (10.000'de 1 ila 10 kullanıcıyı etkiler):
normal idrara çıkma zorluğu
karaciğer için değiştirilmiş laboratuvar değerleri
akut böbrek yetmezliği
koku alma duyusunda değişiklik, ağız veya dudaklarda uyuşma, işitme bozukluğu
soğuk terleme, döküntü
koordinasyon sorunları
Ayağa kalkarken kan basıncında düşme, azalma veya bilinç kaybı
oryantasyon bozukluğu
ellerde ve bacaklarda soğukluk hissi, kurdeşen, alerjik cilt reaksiyonu
iktidarsızlık
Denge eksikliği nedeniyle yürüme zorluğu
pankreas veya bağırsak iltihabı
hafıza kaybı
boğazda sıkışma.
Aşağıdaki yan etki de bildirilmiştir: Kas zayıflığı
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz.
Yan etkileri bildirerek, bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı her bir tablet blisterinde ve karton ve şişenin dışında "EXP" den sonra belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.
Bu ilaç herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Ranexa'nın içeriği
Ranexa'daki aktif bileşen ranolazindir. Her tablet 375 mg, 500 mg veya 750 mg ranolazin içerir.
Diğer bileşenler şunlardır: hipromelloz, magnezyum stearat, etil akrilat ve metakrilik asit kopolimeri, mikrokristal selüloz, sodyum hidroksit, titanyum dioksit ve karnauba mumu.
Tabletin gücüne bağlı olarak, kaplama ayrıca şunları içerir:
375 mg tablet: makrogol, polisorbat 80, mavi No. 2 / E132 indigo karmin alüminyum lake
500 mg tablet: makrogol, talk, kısmen hidrolize polivinil alkol, sarı demir oksit (E172), kırmızı demir oksit (E172)
750 mg tablet: gliserol triasetat, laktoz monohidrat, mavi No. 1 / E133 parlak mavi FCF alüminyum cila ve sarı no. 5 / E102 tartrazin alüminyum lake
Ranexa'nın görünüşü ve paketin içeriği
Ranexa uzatılmış salımlı tabletler oval tabletlerdir.
375 mg tabletler, bir tarafında 375 gravür bulunan açık mavi renktedir.
500 mg'lık tabletler açık turuncu renktedir ve bir tarafında 500 kabartması vardır.
750 mg tabletler açık yeşil renktedir ve bir tarafında 750 ile oyulmuştur.
Ranexa, 30, 60 veya 100 tabletlik blister ambalajlarda veya 60 tabletlik bir şişede sunulmaktadır. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
RANEXA 375 MG UZATILMIŞ TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her tablet 375 mg ranolazin içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Uzatılmış salımlı tablet
Bir tarafında CVT375 veya 375 ile oyulmuş açık mavi oval tablet.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Ranexa, beta blokerler ve/veya kalsiyum kanal blokerleri gibi birinci basamak antianjinal tedavilerle yeterince kontrol altına alınamayan veya bunları tolere edemeyen stabil angina pektorisli hastaların semptomatik tedavisinde ek tedavi olarak yetişkinlerde endikedir.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Hastalara, her ziyarette ilaç listesiyle birlikte sağlık uzmanına sunması için uyarı içeren Ranexa paket broşürü ve Hasta Güvenlik Kartı verilmelidir.
Dozaj
Ranexa 375 mg, 500 mg ve 750 mg uzatılmış salımlı tabletlerde mevcuttur.
yetişkinler
Ranexa'nın önerilen başlangıç dozu günde iki kez 375 mg'dır. 2-4 hafta sonra doz günde iki kez 500 mg'a yükseltilmeli ve hasta yanıtına göre önerilen maksimum doz olan günde iki kez 750 mg'a yükseltilmelidir (bkz. bölüm 5.1).
Hasta baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi tedaviye bağlı advers olaylar yaşarsa, Ranexa dozunun günde iki kez 500 mg veya 375 mg'a düşürülmesi gerekebilir. Doz azaltıldıktan sonra semptomlar düzelmezse, tedavi kesilmelidir.
CYP3A4 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi
Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (örn. diltiazem, flukonazol, eritromisin) veya P-gp inhibitörleri (örn. verapamil, siklosporin) ile tedavi edilen hastalarda dikkatli doz ayarlaması önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).
Böbrek yetmezliği
Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) dikkatli doz ayarlaması önerilir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2). Ranexa, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarda kontrendikedir.
karaciğer yetmezliği
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli doz ayarlaması önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Ranexa orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda doz ayarlamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Yaşlılarda ranolazine maruziyet, böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı azalma nedeniyle artabilir (bkz. Bölüm 5.2). bkz. bölüm 4.8).
zayıf hastalar
Advers olay insidansı zayıf hastalarda (< 60 kg) daha yüksekti. Zayıf hastalarda doz ayarlamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).
Konjestif Kalp Yetmezliği (SCC)
Orta veya şiddetli SCC (NYHA sınıf III-IV) olan hastalarda doz ayarlamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediatrik popülasyon
Ranexa'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Veri yok.
Uygulama yöntemi
Ranexa tabletleri ezilmeden, kırılmadan veya çiğnenmeden bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilirler.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi
Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) birlikte uygulanması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Amiodaron dışındaki sınıf la (örn. kinidin) veya sınıf III antiaritmiklerin (örn. dofetilid, sotalol) birlikte uygulanması.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
"Daha yüksek maruziyetin beklendiği" hastalarda ranolazin reçete edilirken veya doz artırılırken dikkatli olunmalıdır:
• orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5)
• P-gp inhibitörlerinin birlikte uygulanması (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5)
• hafif karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2)
• hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).
• yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2)
• zayıf hastalar (≤ 60 kg) (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).
• orta veya şiddetli SCC'li hastalar (NYHA sınıf III-IV) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Yukarıdaki faktörlerin birden fazlasına sahip hastalarda maruziyette daha fazla artış beklenir Doza bağlı yan etkilerin meydana gelmesi muhtemeldir Yukarıdaki faktörlerin birkaçının bir arada bulunduğu hastalarda RANEXA kullanılıyorsa sık sık olay takibi gereklidir. , dozu azaltın ve gerekirse tedaviyi bırakın.
Bu çeşitli alt gruplarda advers olaylara yol açan artan maruziyet riski, zayıf CYP2D6 aktivitesi olan hastalarda (zayıf metabolizörler, ML) iyi CYP2D6 metabolizörleri olan hastalara (yaygın metabolizörler, MR) göre daha yüksektir (Bkz. bölüm 5.2). CYP2D6 ML hastasına bildirilen riske dayanır ve CYP2D6 durumu bilinmediğinde gereklidir.CYP2D6 MR koşulları olan hastalarda bu önlemler daha az gereklidir.CYP2D6 hastası örneğin genotipleme ile belirlenmiştir veya zaten MR olarak bilinmektedir. Ranexa, yukarıdaki risk faktörlerinden birkaçının bir arada bulunduğu hastalarda dikkatle kullanılabilir.
QT uzaması
Hastalardan ve sağlıklı gönüllülerden toplanan verilerin bir popülasyon analizi, plazma konsantrasyonunun QTc'ye oranının eğri tahmininin 1000 ng / mL başına 2.4 msn olduğunu, plazma konsantrasyon aralığı için kabaca 2. -7 msn'lik bir artışa eşit olduğunu gösterdi. günde iki kez 500-1000 mg ranolazine karşılık gelir.Bu nedenle, kişisel veya ailede konjenital uzun QT sendromu öyküsü olan hastaların, edinilmiş QT aralığı uzaması olan hastaların ve QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.5).
İlaç etkileşimleri
CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulandığında zayıf etkinlik beklenir. Ranexa, CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, sarı kantaron) ile tedavi edilen hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Böbrek yetmezliği
Böbrek fonksiyonu yaşla birlikte azalır ve bu nedenle ranolazin tedavisi sırasında böbrek fonksiyonunun düzenli aralıklarla izlenmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.2, 4.3, 4.8 ve 5.2).
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Diğer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri
CYP3A4 veya P-gp inhibitörleri
Ranolazin, sitokrom CYP3A4'ün bir substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını arttırır. Plazma konsantrasyonları arttıkça, doza bağlı advers olayların (örn. mide bulantısı, baş dönmesi) riski de artabilir.Günde iki kez 200 mg ketokonazol ile eşzamanlı tedavi, tedavi sırasında ranolazinin EAA değerini 3.0-3.9 kat artırdı. Ranolazinin güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Greyfurt suyu ayrıca güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür.
Orta etkili bir CYP3A4 inhibitörü olan Diltiazem, günde bir kez 180 ila 360 mg arasında değişen dozlarda, ortalama kararlı durum ranolazin konsantrasyonlarında 1,5 ila 2,4 kat doza bağlı artışlara neden olur. Diltiazem ve eritromisin veya flukonazol gibi diğer orta etkili CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, Ranexa dozunun dikkatli bir şekilde ayarlanması önerilir.
Ranolazin, P-gp için bir substrattır. Siklosporin veya verapamil gibi P-gp inhibitörleri, ranolazinin plazma seviyelerini arttırır. Günde üç kez 120 mg'lık bir dozda Verapamil, kararlı durum ranolazin konsantrasyonlarını 2.2 kat artırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda Ranexa dozunun dikkatli ayarlanması önerilir. Ranexa dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
CYP3A4 indükleyicileri
Günde bir kez 600 mg'lık bir dozda rifampisin, kararlı durum ranolazin konsantrasyonlarını yaklaşık %95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, sarı kantaron) uygulanması sırasında Ranexa ile tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
CYP2D6 inhibitörleri
Ranolazin, CYP2D6 tarafından kısmen metabolize edilir, bu nedenle bu enzimin inhibitörleri ilacın plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetin, günde bir kez 20 mg'lık bir dozda, günde iki kez 1000 mg'lık bir dozda ranolazinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarını ortalama 1.2 kat artırmıştır. Doz ayarlaması gerekli değildir. Günde iki kez 500 mg doz seviyesinde, güçlü bir CYP2D6 inhibitörünün birlikte uygulanması ranolazinin EAA'sında yaklaşık %62'lik bir artışa neden olabilir.
Ranolazinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri
Ranolazin orta/güçlü bir P-gp inhibitörü ve hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür ve P-gp veya CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırabilir. P-gp ile taşınan ilaçların doku dağılımı arttırılabilir.
RANEXA bu ilaçların plazma konsantrasyonunu artırabileceğinden, CYP3A4'e duyarlı substratların (örn. simvasastatin, lovastatin) ve dar bir terapötik indekse sahip CYP3A4'e duyarlı substratların (örn.
Mevcut verilere dayanarak, ranolazin, hafif bir CYP2D6 inhibitörü gibi görünmektedir. Günde iki kez 750 mg Ranexa, metoprololün plazma konsantrasyonlarını 1.8 kat artırır. Bu nedenle, metoprolol veya diğer CYP2D6 substratlarına (örn. propafenon ve flekainid veya daha az ölçüde trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet, Ranexa ile eşzamanlı uygulama sırasında artabilir ve bu tıbbi ürünlerin daha düşük dozları gerekebilir.
CYP2B6'nın inhibitör kapasitesi değerlendirilmemiştir. CYP2B6 substratları (örn. bupropion, efavirenz, siklofosfamid) ile birlikte uygulama sırasında dikkatli olunması önerilir.
Digoksin
Ranexa ve digoksinin birlikte uygulanmasının ardından plazma digoksin konsantrasyonlarında ortalama 1.5 kat artış bildirilmiştir. Sonuç olarak, Ranexa tedavisine başlandıktan ve sonlandırıldıktan sonra digoksin düzeylerinin izlenmesi gereklidir.
Simvastatin
Simvastatinin metabolizması ve klerensi büyük ölçüde CYP3A4'e bağlıdır. Günde iki kez 1000 mg Ranexa, simvastatinin lakton ve asit olarak plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde rabdomiyoliz, yüksek dozlarda simvastatin ile ilişkilendirilmiştir ve Ranexa ve simvastatin alan hastalarda rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir. Herhangi bir dozda Ranexa alan hastalarda simvastatin dozunu günde bir kez 20 mg ile sınırlayın.
atorvastatin
Günde iki kez 1000 mg Ranexa, günde bir kez 80 mg atorvastatinin Cmaks ve EAA'sını sırasıyla 1.4 ve 1.3 kat arttırdı ve atorvastatin metabolitlerinin Cmaks ve EAA'sını %35'ten daha az değiştirdi. Ranexa'nın eşzamanlı uygulanması durumunda, atorvastatin dozunun sınırlandırılması ve uygun klinik izlemenin yapılması önerilir.
Ranexa'nın eşzamanlı uygulanması durumunda, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinlerin (örn. lovastatin) dozunun sınırlandırılması önerilir.
Takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus
Bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonlarında artış, ranolazin uygulamasını takiben hastalarda gözlenmiştir. RANEXA ve takrolimusun birlikte uygulanması sırasında takrolimusun kan düzeylerinin izlenmesi ve takrolimus dozunun buna göre ayarlanması önerilir. Bu, dar bir terapötik indekse sahip diğer CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, sirolimus, everolimus) için de önerilir.
OCT2 ile taşınan ilaçlar (organik katyon taşıyıcı-2): RANEXA 500 mg ve 1000 mg'ın birlikte uygulanması durumunda, tip 2 diyabetli hastalarda metforminin plazma maruziyeti (günde iki kez 1000 mg) 1.4 kat ve 1.8 kat artmıştır. sırasıyla günde iki kez. Diğer OCT2 substratlarının maruz kalması - örneğin pindolol ve vareniklin - benzer ölçüde etkilenebilir.
Ranolazin ve QTc aralığını uzatan diğer ilaçlarla eşzamanlı tedavinin, olası ventriküler aritmi riskini artırarak farmakodinamik bir etkileşime neden olacağına dair teorik bir risk vardır. Bu ilaçlar arasında terfenadin, astemizol veya mizolastin gibi bazı antihistaminikler, kinidin, disopiramid veya prokainamid gibi bazı antiaritmikler, eritromisin ve imipramin, doksepin veya amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar bulunur.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Ranolazinin hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur Hayvan çalışmaları hamilelik ve embriyonal / fetal gelişim üzerindeki etkileri göstermek için yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. açıkça gerekli.
Besleme zamanı
Ranolazinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ranolazinin sütle atılımı hayvanlarda çalışılmamıştır, Ranexa emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Doğurganlık
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları, doğurganlık üzerinde herhangi bir olumsuz etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3). Ranolazinin insan doğurganlığı üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
RANEXA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır. RANEXA, baş dönmesi, bulanık görme, çift görme, konfüzyon durumu, anormal koordinasyon ve halüsinasyonlara neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). makineleri kullanmak.
04.8 İstenmeyen etkiler
Ranexa alan hastalardaki yan etkiler genellikle hafif veya orta düzeydedir ve genellikle tedavinin ilk iki haftasında gelişir. Ranexa ile tedavi edilen kronik anjinalı toplam 1030 hastayı içeren Faz III klinik geliştirme programında rapor edilmiştir.
Aşağıda, sistem, organ ve mutlak sıklığa göre sınıflandırılmış, en azından muhtemelen tedaviyle ilişkili olduğu düşünülen advers olayların bir listesi bulunmaktadır. Sıklıklar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın olmayan: iştahsızlık, iştah azalması, dehidrasyon.
Psikolojik bozukluklar
Yaygın olmayan: anksiyete, uykusuzluk, kafa karışıklığı, halüsinasyonlar.
Nadir: oryantasyon bozukluğu.
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: baş dönmesi, baş ağrısı.
Yaygın olmayan: uyuşukluk, senkop, hipoestezi, somnolans, tremor, postural baş dönmesi, parestezi.
Nadir: amnezi, bilinç düzeyinde azalma, bilinç kaybı, anormal koordinasyon, anormal yürüyüş, parosmi.
Göz bozuklukları
Yaygın olmayan: bulanık görme, görme bozukluğu, diplopi.
Kulak ve labirent bozuklukları
Yaygın olmayan: vertigo, kulak çınlaması.
Nadir: işitme bozukluğu.
Vasküler patolojiler
Yaygın olmayan: sıcak basması, hipotansiyon.
Nadir: ekstremitelerde soğuk, ortostatik hipotansiyon.
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar
Yaygın olmayan: dispne, öksürük, epistaksis.
Nadir: boğazda sıkışma.
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın: kabızlık, kusma, mide bulantısı.
Yaygın olmayan: karın ağrısı, ağız kuruluğu, hazımsızlık, gaz, mide rahatsızlığı.
Nadir: pankreatit, eroziv duodenit, oral hipoestezi.
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın olmayan: kaşıntı, hiperhidroz.
Nadir: anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk ter, döküntü.
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları
Yaygın olmayan: ekstremitelerde ağrı, kas krampları, eklem şişmesi.
Böbrek ve idrar bozuklukları
Yaygın olmayan: dizüri, hematüri, kromatüri.
Nadir: akut böbrek yetmezliği, idrar retansiyonu.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Nadir: erektil disfonksiyon.
Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları
Yaygın: asteni.
Yaygın olmayan: yorgunluk, periferik ödem.
tanı testleri
Yaygın olmayan: kan kreatinin artışı, kan üre artışı, uzamış düzeltilmiş QT aralığı, artmış trombosit veya beyaz kan hücresi sayısı, kilo kaybı.
Nadir: karaciğer enzimlerinin yükselmesi.
Advers olay profili, MERLIN-TIMI 36 çalışmasında genel olarak benzerdi. Bu uzun süreli çalışmada, hem ranolazin hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda insidansı %1'den az olan akut böbrek yetmezliği de rapor edildi. Diyabet hastaları, sınıf I ve II kalp yetmezliği olanlar veya obstrüktif hava yolu hastalığı olanlar gibi diğer antianjinal tıbbi ürünlerle tedavi sırasında en fazla advers olay riski altında olduğu düşünülmelidir. olumsuz olaylar.
Böbrek yetmezliği veya düşük kilolu yaşlı hastalar
Genel olarak, yan etkiler yaşlı hastalarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık meydana geldi; bununla birlikte, bu alt gruplardaki olayların türü, genel popülasyonda gözlenene benzerdi. En sık bildirilen olaylar arasında, aşağıdakiler Ranexa ile meydana geldi (plaseboya karşı düzeltilmiş frekanslar), genç hastalardan daha sık olarak yaşlı hastalarda (≥ 75 yaş) (
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (kreatinin klerensi > 80 mL/dak) karşılaştırıldığında hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 30-80 mL/dak), plaseboya kıyasla düzeltilmiş sıklıklarda en sık bildirilen olaylar şunları içerir: kabızlık (%8'e karşı %4), baş dönmesi (%7'ye karşı %5) ve mide bulantısı (%4'e karşı %2).
Genel olarak, vücut ağırlığı düşük (< 60 kg) olan hastalar tarafından bildirilen advers olayların tipi ve sıklığı, daha yüksek vücut ağırlığına (> 60 kg) sahip hastalarınkine benzerdi; bununla birlikte, aşağıdaki yaygın yan etkilerin plasebo tarafından düzeltilmiş sıklıkları, düşük kilolu hastalarda ağır kilolu hastalara göre daha yüksekti: mide bulantısı (%14'e karşı %2), kusma (%6'ya karşı %1) ve hipotansiyon (%4) %2'ye karşı).
Laboratuvar sonuçları
Sağlıklı deneklerde ve Ranexa ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeylerinde klinik olarak anlamlı olmayan küçük geri dönüşümlü yükselmeler gözlenmiştir ve bununla ilişkili böbrek toksisitesi yoktur. Sağlıklı gönüllülerde böbrek fonksiyonu üzerine yapılan bir çalışma, böbrek tübüllerinde kreatinin sekresyonunun inhibisyonu ile uyumlu, glomerüler filtrasyon hızını değiştirmeden kreatinin klirensinde bir azalma olduğunu göstermiştir.
04.9 Doz aşımı
Anginalı hastalarda yapılan yüksek doz oral tolerabilite çalışmasında, sağlıklı gönüllülerde intravenöz doz aşımı ile yapılan bir çalışmada, baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansı doza bağlı olarak artmıştır.Bu yan etkilere ek olarak.Diplopi, letarji ve senkop Doz aşımı durumunda hasta yakından izlenmeli ve semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Ranolazinin yaklaşık %62'si plazma proteinlerine bağlanır ve bu nedenle hemodiyaliz ile tam klirens olası değildir.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: diğer kardiyak preparatlar, ATC kodu: C01EB18
Hareket mekanizması
Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir Ranolazinin antianjinal etkilerinden bazıları, kalp hücrelerinde geç sodyum akımının inhibisyonundan kaynaklanabilir, bu da hücre içi sodyum birikimini azaltır ve sonuç olarak hücre içi Kalsiyum aşırı yüklenmesini azaltır Geç sodyum akımını azaltarak ranolazine iskemi sırasında bu hücre içi iyonik dengesizlikleri azalttığı düşünülmektedir. Hücre içi kalsiyum yüklenmesindeki bu azalmanın miyokardiyal gevşemeyi iyileştirdiği ve bu nedenle diyastolde sol ventrikülün daha az sertleşmesine yol açtığı tahmin edilmektedir. Ranolazin tarafından geç sodyum akımı inhibisyonunun klinik kanıtı, uzun QT sendromlu (SCN5A δKPQ gen mutasyonlu LQT3) 5 hastada yapılan, QTc aralığında önemli bir kısalma ve diyastolik gevşemede bir iyileşme gösteren açık etiketli bir çalışma ile sağlanır.
Bu etkiler, kalp hızı veya kan basıncındaki değişiklikler veya vazodilatasyon ile ilgili değildir.
farmakodinamik etkiler
hemodinamik etkiler
Ortalama kalp hızında (dakikadaki atım sayısı) ve ortalama sistolik kan basıncında (
Elektrokardiyografik etkiler
Ranexa ile tedavi edilen hastalarda doz ve plazma konsantrasyonuna bağlı QTc aralığı uzaması (günde iki kez 1000 mg ile yaklaşık 6 msn), T dalgası genliğinde azalma ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Bunlar ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan hızlı potasyum rektifiye akımının inhibisyonuna ve ventriküler aksiyon potansiyelini kısaltan geç sodyum akımının inhibisyonuna bağlıdır. 1308 hasta ve sağlıklı gönüllüden elde edilen havuzlanmış verilerin bir popülasyon analizi, 1000 ng/mL'lik bir plazma ranolazin konsantrasyonu için QTc'de başlangıca göre 2.4 milisaniyelik bir ortalama artış gösterdi. günde iki kez 500 ila 750 mg arasında değişen dozlardan sonra QTcF'de (Fridericia düzeltmesi) başlangıç, sırasıyla 1.9 ve 4.9 milisaniye olmuştur. Klinik olarak anlamlı karaciğer yetmezliği olan hastalarda gradyan daha yüksektir.
ACS UA / NSTEMI'li 6.560 hastayı kapsayan geniş bir sonuç çalışmasında (MERLIN-TIMI 36), tüm nedenlere bağlı ölüm riski (göreceli risk ranolazin: plasebo 0.99), ani kardiyak ölüm (göreceli risk) açısından Ranexa ve plasebo arasında hiçbir fark yoktu. risk ranolazin: plasebo 0.87) veya belgelenmiş semptomatik aritmilerin sıklığında (%3.0'a karşı %3.1).
MERLIN-TIMI 36 çalışmasında, 7 günlük Holter izlemesine dayalı olarak Ranexa ile tedavi edilen 3162 hastada hiçbir proaritmik etki gözlenmemiştir. Aritmi insidansı, Ranexa ile tedavi edilen hastalarda (%80), plasebo ile tedavi edilenlere göre (%87) anlamlı olarak daha düşüktü ve ventriküler taşikardi ≥ 8 atım (%5'e karşı %8) dahil.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Klinik çalışmalar, kronik anjinalı hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal ilaçlarla elde edilen faydanın optimal olmadığı durumlarda Ranexa'nın etkililiğini ve güvenliliğini göstermiştir.
Temel CARISA çalışmasında, Ranexa, günde 50 mg atenolol, günde 5 mg amlodipin veya günde 180 mg diltiazem ile tedaviye eklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (%23 kadın), 12 hafta boyunca günde iki kez 750 mg veya günde iki kez 1000 mg Ranexa veya plaseboya randomize edildi. Her iki dozda da ek tedavi olarak kullanılan Ranexa, egzersiz süresini dip noktada 12 haftaya uzatmada plaseboya göre daha etkiliydi, ancak iki doz arasında egzersiz süresi açısından fark yoktu (plaseboya karşı 24 saniye). ; p ≤ 0.03).
Ranexa, plaseboya kıyasla haftada anjina ataklarının sayısında ve hızlı etkili nitrogliserin tüketiminde önemli azalmalar sağladı. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmedi ve tedavinin aniden kesilmesini takiben anjina ataklarında rebound artışı gözlenmedi. Günde iki kez 1000 mg doz seviyesinde, kadınlarda egzersiz süresindeki iyileşme, erkeklerde iyileşmenin yaklaşık %33'ü kadardı. Bununla birlikte, erkekler ve kadınlar, anjina ataklarının sıklığında ve nitrogliserin tüketiminde benzer azalmalar yaşadılar. Doza bağlı yan etkiler ve günde iki kez 750 ve 1000 mg ile benzer etkinlik dikkate alındığında, günde iki kez maksimum 750 mg doz önerilir.
ERICA adı verilen ikinci bir çalışmada, tedaviye günde 10 mg amlodipin (belirtilen maksimum doz) ile Ranexa eklenmiştir. Beş yüz altmış beş hasta, günde iki kez 500 mg'lık bir dozda Ranexa veya 1 hafta boyunca plasebo ile başlangıç tedavisine, ardından günde iki kez 1000 mg'lık bir dozda Ranexa veya plasebo ile 6 haftalık tedaviye randomize edildi. günde 10 mg amlodipin ile eşzamanlı tedaviye ek olarak. Ayrıca, çalışma popülasyonunun %45'i uzun etkili nitratlar da almıştır. Ranexa, plaseboya kıyasla haftada anjina ataklarının sayısında (p = 0.028) ve hızlı etkili nitrogliserin tüketiminde (p = 0.014) önemli azalmalarla sonuçlandı. Ortalama anjina atağı sayısı ve tüketilen nitrogliserin tabletlerinin sayısı haftada yaklaşık bire düştü.
MARISA adı verilen ana doz bulma çalışmasında tek başına ranolazin kullanıldı. Yüz doksan bir hasta, çapraz geçişte her biri 1 hafta süreyle günde iki kez 500 mg, günde iki kez 1000 mg, günde iki kez 1500 mg dozunda Ranexa ve karşılık gelen plasebo ile tedaviye randomize edildi.Ranexa, çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segment depresyonuna kadar geçen süreyi uzatmada plaseboya göre anlamlı derecede üstündü; doz ve yanıt arasında bir korelasyon gözlendi. Egzersiz süresindeki iyileşme, ranolazinin her üç dozu için, günde iki kez 500 mg ile 24 saniyeden, günde iki kez 1500 mg ile 46 saniyeye kadar, doza bağlı bir yanıt göstererek, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıydı.Bu çalışmada maksimum egzersiz süresi 1500 mg grubunda ulaşıldı; ancak bu, istenmeyen etkilerde aşırı bir artışa neden oldu, bu nedenle 1500 mg'lık dozaj daha fazla incelenmedi.
Geniş bir sonuç çalışmasında (MERLIN-TIMI 36), ACS UA / NSTEMI'li 6.560 hastada, tüm nedenlere bağlı mortalite (göreceli risk ranolazin: plasebo 0.99), ani kardiyak ölüm (risk nispi ranolazin: plasebo) riskinde fark yoktu. 0.87) veya standart tıbbi tedaviye (beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, antitrombosit ajanlar, lipid düşürücü ajanlar ve ACE inhibitörleri) eklendiğinde, Ranexa ve plasebo arasında belgelenmiş semptomatik aritmilerin sıklığında (%3.0'a karşı %3.1) veya . MERLIN-TIMI 36 çalışmasında, hastaların yaklaşık yarısında anjina öyküsü vardı.Sonuçlar, ranolazin alan hastalarda egzersiz süresinin plasebo alan hastalara göre 31 saniye daha uzun olduğunu gösterdi (p = 0.002). Seattle Angina Anketi, angina sıklığı da dahil olmak üzere çeşitli yönler üzerinde önemli etkiler göstermiştir (p
Kontrollü klinik çalışmalarda, beyaz ırktan olmayanlar sınırlı bir yüzdeyle temsil edilmiştir, bu nedenle bu hasta kategorisinde etkinlik ve güvenliliğe ilişkin herhangi bir sonuca varılamaz.
05.2 Farmakokinetik özellikler
Oral uygulamadan sonra, Ranexa'nın (Cmax) doruk konsantrasyonları genellikle 2-6 saat arayla gözlenir. Kararlı duruma genellikle günde iki kez uygulama ile 3 gün içinde ulaşılır.
absorpsiyon
Hızlı salimli ranolazin tabletlerinin oral yoldan verilmesinden sonra, ortalama mutlak biyoyararlanım, "bireyler arası geniş değişkenlik" ile birlikte %35 ile %50 arasında olmuştur. Dozu günde iki kez 500 mg'dan 1000 mg'a yükselterek kararlı durum EAA'sı 2.5-3 kat arttı Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik çalışmada, günde iki kez 500 mg uygulamayı takiben Kararlı durum Cmaks ortalama 1770 (SD 1040) ng olmuştur. / mL ve kararlı durum AUC0-12 ortalama 13.700 (SD 8290) ng xh / mL. Gıda, ranolazin emiliminin hızını ve derecesini etkilemez.
Dağıtım
Ranolazinin yaklaşık %62'si plazma proteinlerine, ağırlıklı olarak alfa-1 asit glikoproteinine ve zayıf olarak albümine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 180 litredir.
Eliminasyon
Ranolazin ağırlıklı olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun %5'inden azı değişmeden idrar ve feçesle atılır. Sağlıklı gönüllülere tek bir 500 mg [14C] -ranolazin dozunun oral yoldan verilmesinden sonra, radyoaktivitenin %73'ü idrarda ve %25'i feçeste bulunmuştur.
Ranolazinin klirensi doza bağlıdır ve "arttıkça" azalır. İntravenöz uygulamadan sonra eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir.ranolazinin oral uygulamasından sonra kararlı durumda terminal yarılanma ömrü yaklaşık 7 saattir, çünkü eliminasyon emilim oranı ile sınırlıdır.
biyotransformasyon
Ranolazin hızlı ve kapsamlı bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç erişkinlerde, 500 mg [14C] -ranolazinin tek bir oral uygulamasından sonra plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık %13'ünü ranolazin oluşturur. İnsanlarda plazma, idrar (100'den fazla) ve feçeste birkaç metabolit tanımlanmıştır.14 ana yol tanımlanmıştır, bunlardan en önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyondur. Laboratuvar ortamında İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan çalışmalar, ranolazinin başlıca CYP3A4 ve ayrıca CYP2D6 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Günde iki kez 500 mg'lık bir dozda, CYP2D6 aktivitesi zayıf olan denekler (zayıf metabolizörler, ML), iyi CYP2D6 metabolizörü olan deneklere (yaygın metabolizörler, MR) göre %62 daha yüksek EAA bildirmiştir.Günde iki kez 1000 mg'lık dozda karşılık gelen fark 25 olmuştur. %.
Özel hasta popülasyonları
Çeşitli faktörlerin ranolazin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, anjinalı 928 hastada ve sağlıklı gönüllülerde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesinde araştırılmıştır.
Tip: cinsiyet, farmakokinetik parametreler üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermedi.
Yaşlı hastalar: Kendi başına yaş, farmakokinetik parametreler üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler göstermemiştir.Ancak, böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı azalma nedeniyle yaşlılarda ranolazin maruziyeti artabilir.
Vücut ağırlığı: 70 kg vücut ağırlığına sahip deneklerle karşılaştırıldığında, 40 kg vücut ağırlığına sahip deneklerde maruziyetin yaklaşık 1,4 kat daha yüksek olduğu tahmin edilmiştir.
SCC: NYHA sınıf III ve IV SCC'de plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olduğu tahmin edilmiştir.
Böbrek yetmezliği: Böbrek fonksiyonunun ranolazin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada, ranolazinin EAA'sı hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre ortalama 1.7-2 kat daha yüksekti. Böbrek yetmezliği olan hastalarda AUC'de "bireyler arası büyük değişkenlik" gözlenmiştir. Metabolitlerin AUC'si böbrek fonksiyonunda azalma ile artmıştır.Farmakolojik olarak aktif bir ranolazinin metabolitinin AUC'si, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artmıştır.
Popülasyon farmakokinetik analizinde, orta derecede bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 40 ml/dak) ranolazin maruziyetinde 1.2 kat artış tahmin edilmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak) ranolazin maruziyetinde 1.3 ila 1.8 kat artış olduğu tahmin edilmiştir.
Diyalizin ranolazin farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.
karaciğer yetmezliği: Ranolazinin farmakokinetiği, hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri bulunmamaktadır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda ranolazinin AUC'si değişmedi, ancak orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda 1.8 kat arttı, QT uzaması bu hastalarda daha belirgindi.
Pediatrik popülasyon: Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda çalışılmamıştır (
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyelerine benzer seviyelerde bulunan advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir: sıçanlarda ve köpeklerde ranolazin, önerilen maksimum klinik plazma konsantrasyonlarından yaklaşık 3 kat daha yüksek olan konvülsiyonlar ve mortalite artışı ile ilişkilendirilmiştir. doz.
Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, hastalarda gözlenenden biraz daha yüksek maruziyetler için tedavinin adrenal değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki, plazma kolesterol konsantrasyonlarında bir artış ile ilişkilidir. İnsanda adrenokortikal eksen üzerinde benzer bir değişiklik veya etki tanımlanmamıştır.
Farelerde 50 mg/kg/gün'e (150 mg/m2/gün) kadar ve sıçanlarda 150 mg/kg/gün'e (900 mg/m2/gün) kadar ranolazin dozları ile yapılan uzun süreli karsinojenisite çalışmalarında Önemli artışlar gözlenmemiştir. herhangi bir kanser türünün insidansında gözlenmiştir.mg/m2 cinsinden bu dozlar, insanda önerilen maksimum 2 gram dozunun sırasıyla 0.1 ve 0.8 katıdır ve bu türlerde insanlarda tolere edilen maksimum dozları temsil eder.
Sıçanlarda 400 mg/kg/gün'e (2400 mg/m2/gün) ve 150 mg/kg/gün'e (1800 mg/gün) kadar ranolazin dozlarında teratojenisiteye ilişkin değil, embriyonik ve maternal toksisite belirtileri gözlenmiştir. .m2/gün) tavşanda. Bu dozlar, sırasıyla, önerilen maksimum insan dozunun 2,7 ve 2 katına karşılık gelir.
Hayvan çalışmaları, ranolazinin erkek veya kadın doğurganlığı üzerindeki doğrudan veya dolaylı zararlı etkilerini göstermez.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Tüm uzatılmış salımlı ranolazin tabletleri için yardımcı maddeler:
karnauba mumu
hipromelloz
magnezyum stearat
etil akrilat ve metakrilik asit kopolimeri (1: 1)
mikrokristal selüloz
sodyum hidroksit
titanyum dioksit
375 mg tablet için ek yardımcı maddeler:
makrogol
polisorbat 80
mavi 2 / E132 indigo karmin alüminyum lake
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
Blister ambalaj: 5 yıl.
Şişe: 4 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
Bu ilaç herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
Her bir blisterde 10 tabletlik PVC / PVDC / alüminyum blister. Her kartonda 3, 6 veya 10 kabarcık (30, 60 veya 100 tablet) veya 60 tabletlik bir HDPE şişe bulunur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Lüksemburg
Lüksemburg
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
EU / 1/08/462/001 60 tablet blister ambalajda - AIC: 038917011
AB / 1/08/462/002 şişede 60 tablet - AIC: 038917023
EU / 1/08/462/007 30 tablet blister ambalajda - AIC: 038917074
EU / 1/08/462/008 100 tablet blister ambalajda - AIC: 038917086
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 09 Temmuz 2008
Son yenileme tarihi: 06 Mart 2013
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Nisan 2013
