Aktif maddeler: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg film kaplı tabletler
Sovaldi neden kullanılır? Bu ne için?
Sovaldi, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde hepatit C virüsü enfeksiyonunu tedavi etmek için verilen sofosbuvir etkin maddesini içerir.
Hepatit C, bir virüsün neden olduğu bir karaciğer enfeksiyonudur. Bu ilaç vücuttaki hepatit C virüs miktarını azaltarak ve belli bir süre sonra virüsü kandan temizleyerek çalışır.
Sovaldi, tek başına hiçbir etkisi olmadığı için her zaman diğer ilaçlarla birlikte alınmalıdır.
Genellikle ile alınır:
- ribavirin veya
- peginterferon alfa ve ribavirin
Sovaldi ile birlikte kullanacağınız diğer ilaçların prospektüslerini de okumanız çok önemlidir.
İlaçlarınız hakkında herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Kontrendikasyonlar Sovaldi ne zaman kullanılmamalıdır?
Sovaldi'yi almayın
- Sofosbuvir'e veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
- Bu sizin için geçerliyse, derhal doktorunuza söyleyiniz.
Kullanım Önlemleri Sovaldi'yi almadan önce bilmeniz gerekenler
SOVALDI her zaman diğer ilaçlarla birlikte alınmalıdır (bkz. yukarıdaki bölüm 1). Aşağıdaki durumlarda bu ilacı almadan önce doktorunuzla veya eczacınızla konuşun:
- Hepatit C dışında karaciğer problemleriniz varsa, örneğin karaciğer nakli bekliyorsanız
- Doktorunuz sizi daha yakından izlemek isteyebileceğinden, hepatit B'niz var
- böbrek sorunları var. Şiddetli böbrek problemleriniz varsa veya böbrek diyalizi geçiriyorsanız, Sovaldi'nin ciddi böbrek problemleri olan hastalardaki etkileri tam olarak araştırılmadığından doktorunuz veya eczacınızla konuşun.
Kan tahlili
Doktorunuz, Sovaldi ile tedavinizden önce, tedavi sırasında ve sonrasında bazı kan testleri yapacaktır. Bu şekilde doktor şunları yapabilir:
- Sovaldi ile birlikte hangi diğer ilaçları ne kadar süreyle almanız gerektiğine karar verin;
- tedavinin etkili olduğunu ve artık hepatit C virüsüne sahip olmadığınızı teyit edin.
Çocuklar ve ergenler
Bu ilacı çocuklara ve 18 yaşın altındaki ergenlere vermeyin. Sovaldi'nin çocuklarda ve ergenlerde kullanımı henüz çalışılmamıştır.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Sovaldi etkisini değiştirebilir?
Bitkisel ilaçlar ve reçetesiz alınan ilaçlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Özellikle aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız SOVALDI'yi kullanmayınız:
- rifampisin (tüberküloz gibi enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan antibiyotik);
- Sarı Kantaron (Hypericum perforatum, depresyon tedavisinde kullanılan bitkisel bir ilaç);
- karbamazepin ve fenitoin (sarayı tedavi etmek ve nöbetleri önlemek için kullanılan ilaçlar) çünkü bu ilaçlar Sovaldi'nin etkinliğini azaltabilir.
Başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve doğum kontrolü
Sovaldi'nin ribavirin ile birlikte kullanılması nedeniyle hamilelikten kaçınılmalıdır.Ribavirin doğmamış bir bebeğe çok zararlı olabilir.Gebelik olasılığı varsa cinsel aktivitede siz ve eşiniz özel önlemler almalısınız.
- Sovaldi normalde ribavirin ile birlikte kullanılır. Ribavirin doğmamış bir bebeğe zarar verebilir. Bu nedenle sizin (veya eşinizin) tedavi sırasında hamile kalmaktan kaçınmanız çok önemlidir.
- Siz veya eşiniz tedavi sırasında ve sonrasında etkili doğum kontrolü kullanmalısınız. Ribavirin kullanma talimatının "Hamilelik" bölümünü çok dikkatli okumanız çok önemlidir. Doktorunuza hangi etkili doğum kontrol yönteminin sizin için uygun olduğunu sorun.
- Sovaldi ile tedavi sırasında veya takip eden aylarda siz veya eşiniz hamile kalırsanız, derhal doktorunuzla iletişime geçmelisiniz.
Besleme zamanı
Sovaldi ile tedavi edilirken emzirmemelisiniz. Sovaldi'nin aktif maddesi olan sofosbuvir'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Araç ve makine kullanma
Sovaldi'yi hepatit C enfeksiyonunu tedavi etmek için diğer ilaçlarla birlikte alırken, hastalarda yorgunluk, baş dönmesi, bulanık görme ve dikkat azalması görülmüştür. Bu yan etkilerden herhangi birini yaşarsanız, araç veya herhangi bir alet veya makine kullanmayınız.
Doz, Yöntem ve Uygulama Süresi Sovaldi nasıl kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışın.
Önerilen doz
Önerilen doz, yemeklerle birlikte günde bir tablettir. Doktorunuz SOVALDI'yi ne kadar süreyle alacağınızı size söyleyecektir.
Tadı çok acı olduğundan tableti çiğnemeden, kırmadan veya ezmeden bütün olarak yutunuz. Tabletleri yutmakta güçlük çekiyorsanız doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
SOVALDI her zaman hepatit C tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla birlikte alınmalıdır.
Sovaldi'yi aldıktan sonraki 2 saat içinde kusarsanız, bir tablet daha alınız. 2 saat sonra kusarsanız, belirtilen zamanda bir sonraki doza kadar başka bir tablet almamalısınız.
Aşırı doz Sovaldi'yi çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Sovaldi kullandıysanız
Yanlışlıkla önerilenden daha yüksek bir doz alırsanız, derhal doktorunuza veya en yakın acil servise başvurun. Ne aldığınızı kolayca açıklayabilmeniz için tabletleri içeren şişeyi yanınıza alın.
Sovaldi'yi kullanmayı unutursanız
Bu ilacın herhangi bir dozunu unutmamak önemlidir.
Bir dozu kaçırırsanız:
- ve genellikle Sovaldi'yi aldığınız saatten sonraki 18 saat içinde fark ederseniz, tableti mümkün olan en kısa sürede almalısınız. Ardından bir sonraki dozunuzu normal zamanında alınız.
- ve genellikle SOVALDI'yi aldığınız saatten 18 saat veya daha uzun bir süre sonra fark ederseniz, bekleyin ve bir sonraki dozunuzu normal zamanında alın.Çift doz (birbirine yakın iki doz) almayın.
Sovaldi'yi almayı bırakmayın
Doktorunuz söylemedikçe bu ilacı almayı bırakmayınız. İlaçlara hepatit C virüsü enfeksiyonu ile savaşma şansı vermek için tüm tedaviyi tamamlamak çok önemlidir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Sovaldi'nin yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez. Sovaldi'yi ribavirin veya peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte alırken aşağıdaki yan etkilerden bir veya daha fazlasını yaşayabilirsiniz:
Çok yaygın yan etkiler
(10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir)
- ateş, titreme, grip benzeri semptomlar
- ishal, bulantı, kusma
- uyumakta zorluk (uykusuzluk)
- yorgun ve sinirli hissetmek
- baş ağrısı
- döküntü, kaşıntı
- iştah kaybı
- başım dönüyor
- kas ağrıları ve ağrıları, eklem ağrısı
- nefes darlığı, öksürük Kan testleri şunları gösterebilir:
- düşük kırmızı kan hücresi sayısı (anemi); belirtiler arasında yorgunluk hissi, baş ağrısı, fiziksel efor sırasında nefes darlığı sayılabilir.
- düşük beyaz kan hücresi sayısı (nötropeni); Belirtiler, ateş ve titreme veya boğaz ağrısı veya ağız ülseri ile daha fazla enfeksiyon içerebilir.
- düşük trombosit sayısı
- karaciğer değişiklikleri (kanda bilirubin adı verilen bir maddenin daha yüksek miktarları ile gösterilir)
Yaygın yan etkiler
(10 kişiden 1'ini etkileyebilir)
- ruh hali değişiklikleri, depresif ruh hali, endişeli hissetme ve tedirgin hissetme
- bulanık görme
- şiddetli baş ağrısı (migren), hafıza kaybı, konsantrasyon kaybı
- kilo kaybı
- fiziksel efor sırasında nefes darlığı
- mide ağrısı, kabızlık, ağız kuruluğu, hazımsızlık, asit reflüsü
- saç dökülmesi ve saç incelmesi
- kuru cilt
- sırt ağrısı, kas spazmları
- göğüs ağrısı, güçsüzlük hissi
- soğuk (nazofarenjit)
- Yan etkilerden herhangi biri ciddileşirse doktorunuza söyleyiniz.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı, şişe ve karton üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden {EXP} sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
Bu ilaç herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu, çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Sovaldi'nin içeriği
- Aktif bileşen sofosbuvir'dir. Her film kaplı tablet 400 mg sofosbuvir içerir.
- Diğer bileşenler
- tabletin çekirdeği: mannitol, mikrokristal selüloz, kroskarmeloz sodyum, kolloidal susuz silika, magnezyum stearat.
- Kaplama filmi: polivinil alkol, titanyum dioksit, makrogol 3350, talk, sarı demir oksit.
Sovaldi'nin görünümünün ve paketin içeriğinin açıklaması
Film kaplı tabletler, bir tarafında "GSI" ve diğer tarafında "7977" baskısı bulunan sarı, kapsül şeklinde tabletlerdir.
Her şişe, tabletleri korumak için şişede kalması gereken silika jel kurutma maddesi içerir.Silika jel kurutma maddesi ayrı bir poşet veya kapta bulunur ve yutulmamalıdır.
Aşağıdaki ambalaj boyutları mevcuttur: 1 şişe 28 film kaplı tablet ve 84 (3 şişe 28'lik) film kaplı tablet içeren dış kartonlar. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SOVALDI 400 MG FİLM KAPLI TABLETLER
▼ Tıbbi ürün ek izlemeye tabidir. Bu, yeni güvenlik bilgilerinin hızlı bir şekilde tanımlanmasını sağlayacaktır. Sağlık uzmanlarından herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir. Advers reaksiyonların nasıl raporlanacağı hakkında bilgi için bölüm 4.8'e bakın.
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her film kaplı tablet 400 mg sofosbuvir içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Kapsül şeklinde, sarı film kaplı tablet, 20 mm x 9 mm boyutlarında, bir tarafında "GSI" ve diğer tarafında "7977" baskısı vardır.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Sovaldi, kronik hepatit C tedavisi için diğer ilaçlarla birlikte endikedir (kronik hepatit C, CHC) yetişkinlerde (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).
Hepatit C virüsü (HCV) genotipine yönelik spesifik aktivite için bkz. bölüm 4.4 ve 5.1.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Sovaldi tedavisi, KHK hastalarının yönetiminde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.
Dozaj
Önerilen doz, günde bir kez ağızdan yemekle birlikte alınacak 400 mg'lık bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).
SOVALDI diğer ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır. Sovaldi monoterapisi önerilmez (bkz. bölüm 5.1). Lütfen ayrıca Sovaldi ile birlikte kullanılan tıbbi ürünler için Kısa Ürün Bilgisine bakın. Sovaldi ile birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürün(ler) ve kombinasyon tedavisi için tedavi süresi Tablo 1'de gösterilmektedir.
Tablo 1: Sovaldi ile birlikte uygulanacak önerilen tıbbi ürün(ler) ve kombinasyon tedavisi için tedavi süresi
* İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile ko-enfekte hastaları içerir.
a Daha önce tedavi görmüş genotip 1 HCV ile enfekte hastalar için Sovaldi, ribavirin ve peginterferon alfa kombinasyonuna ilişkin veri yoktur (bkz. bölüm 4.4).
b Tedavi süresinin, özellikle geçmişte interferon bazlı tedavilere (örn.ileri fibroz / siroz, yüksek bazal viral konsantrasyonlar, siyah etnik köken, CC dışı IL28B genotipi, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine önceden yanıt verilmemesi).
c Bkz. Özel Hasta Popülasyonları: Karaciğer nakli bekleyen hastalar.
Sovaldi ile kombinasyon halinde kullanılan ribavirin dozu, vücut ağırlığına bağlıdır (ağızdan, yemekle birlikte iki doza bölünmüştür.
Diğer HCV doğrudan etkili antivirallerle eşzamanlı uygulama için, bkz. bölüm 4.4.
Doz değişiklikleri
Sovaldi dozunun azaltılması önerilmez.
Sofosbuvir, peginterferon alfa ile kombinasyon halinde kullanılırsa ve hasta bu ilaca bağlı potansiyel olarak ciddi bir advers reaksiyon yaşarsa, peginterferon alfa dozu azaltılmalı veya uygulama kesilmelidir. Peginterferon alfa uygulamasının dozunun azaltılması ve/veya kesilmesine ilişkin daha fazla bilgi için lütfen peginterferon alfa Kısa Ürün Bilgisine bakın.
Bir hasta potansiyel olarak ribavirin ile ilişkili ciddi bir advers reaksiyon yaşarsa, advers reaksiyon düzelene veya daha az şiddetli olana kadar gerekirse ribavirin dozu değiştirilmeli veya uygulama durdurulmalıdır. Tablo 2, hastanın hemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak fonksiyonuna dayalı olarak doz değişiklikleri ve doz kesintileri hakkında tavsiyeler sağlar.
Tablo 2: Sovaldi ile kombinasyon halinde uygulandığında ribavirin doz modifikasyonları hakkında tavsiyeler
Bir laboratuvar anormalliği veya klinik bulgu nedeniyle ribavirin kesildiğinde, ribavirin günde 600 mg'da yeniden başlatılmaya ve ardından doz günde 800 mg'a yükseltilmeye çalışılabilir. orijinal değeri (günde 1.000 mg-1.200 mg).
Yönetimin durdurulması
Sovaldi ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerle tedavi kalıcı olarak kesilirse, SOVALDI uygulaması da kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Özel hasta popülasyonları
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Böbrek yetmezliği
Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda SOVALDI için doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [tahmini glomerüler filtrasyon hızı, eGFR] 2) veya son dönem böbrek hastalığı (son dönem böbrek hastalığı, ESRD) hemodiyaliz gerektiren (bkz. bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh-Turcotte [CPT] sınıf A, B veya C) SOVALDI için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Sovaldi'nin dekompanse sirozlu hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Karaciğer nakli bekleyen hastalar
Karaciğer nakli bekleyen hastalarda Sovaldi uygulamasının süresi, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklerin değerlendirilmesine dayalı olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm 5.1).
Karaciğer nakli alıcıları
Karaciğer nakli alıcılarında 24 hafta süreyle ribavirin ile kombinasyon halinde Sovaldi önerilir. Başlangıç dozu olarak 400 mg ribavirin oral yoldan iki doza bölünerek yemekle birlikte verilmesi önerilir. Ribavirinin başlangıç dozu iyi tolere edilirse, doz kademeli olarak günde maksimum 1.000-1.200 mg'a yükseltilebilir (75 kg'ın altındaki hastalar için 1.000 mg ve 75 kg'ın altındaki hastalar için 1.200 mg ve hastalar için 1.200 mg). 75 kg'dan hafif hastalar) ila 75 kg). Ribavirinin başlangıç dozu iyi tolere edilemiyorsa, hemoglobin seviyelerine göre klinik olarak belirtildiği şekilde doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).
Pediatrik popülasyon
Sovaldi'nin 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.Veri mevcut değildir.
Uygulama yöntemi
Film kaplı tablet ağızdan kullanım içindir. Hastalara tableti bütün olarak yutmaları söylenmelidir. Etkin madde acı bir tada sahip olduğundan film kaplı tablet çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Tablet yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Hastalara, yeni bir tablet aldıktan sonraki 2 saat içinde kusarlarsa, 2 saatten fazla kusarlarsa ek doz gerekmediği konusunda uyarılmalıdır. Bu öneriler, sofosbuvir ve GS-331007'nin absorpsiyon kinetiğine dayanmaktadır; bu, dozun büyük bölümünün dozlamadan sonraki 2 saat içinde emildiğini düşündürmektedir.
Bir doz atlanırsa ve bu normal alım süresinin ardından 18 saat içinde ortaya çıkarsa, hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları tavsiye edilmelidir; bir sonraki doz normal zamanında alınmalıdır.Bu 18 saatten fazla bir süre sonra ortaya çıkarsa, hastalara beklemeleri ve bir sonraki dozu normal zamanında almaları tavsiye edilmelidir. Hastalara çift doz almamaları tavsiye edilmelidir.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Genel uyarılar
Sovaldi monoterapi olarak endike değildir ve hepatit C virüsü enfeksiyonunun tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle birlikte reçete edilmelidir. bölüm 4.2). Sovaldi ile tedaviye başlamadan önce, birlikte reçete edilen tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisine başvurun.
Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu
Sovaldi, kalp hızını azaltan diğer ilaçlarla birlikte veya bunlar olmadan Daklinza ve amiodaron ile birlikte kullanıldığında şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlenmiştir. Mekanizma kurulmamıştır.
Amiodaron ile birlikte kullanımı, sofosbuvir artı doğrudan etkili antivirallerin (DAA) klinik gelişimi nedeniyle sınırlanmıştır. Vakalar ölümcül olabilir, bu nedenle amiodaron, yalnızca alternatif antiaritmik tedaviler mevcut olmadığında Sovaldi + Daklinza ile tedavi edilen hastalarda kullanılmalıdır. .
Amiodaronun eşzamanlı kullanımının gerekli olduğu düşünülüyorsa, hastaların Sovaldi + Daklinza tedavisine başlandıktan sonra dikkatle izlenmesi önerilir. Bradiaritmi açısından yüksek risk altında olduğu belirlenen hastalar, uygun bir klinik ortamda 48 saat boyunca sürekli olarak izlenmelidir.
Amiodaronun uzun yarılanma ömrü nedeniyle, son birkaç ayda amiodaron tedavisini bırakan ve Daklinza ile kombinasyon halinde SOVALDI tedavisine başlaması gereken hastalar için de yeterli izleme düşünülmelidir.
Sovaldi + Daklinza ile amiodaron kombinasyonu ile, kalp hızını azaltan diğer ilaçlarla birlikte veya bunlar olmadan tedavi edilen tüm hastalar, bradikardi ve kalp bloğu semptomları konusunda uyarılmalı ve ortaya çıkarsa acil tıbbi yardım almaları önerilmelidir.
Genotip 1, 4, 5 ve 6 HCV enfeksiyonu olan daha önce tedavi görmüş hastalar
Sovaldi, daha önce tedavi görmüş genotip 1, 4, 5 ve 6 HCV enfeksiyonu olan hastalarda yapılan bir faz 3 çalışmasında incelenmemiştir Bu nedenle bu popülasyonda optimal tedavi süresi belirlenmemiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).
Bu hastaların tedavisine ve sofosbuvir, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi süresinin, özellikle bir veya daha fazla faktörün tarihsel olarak interferon bazlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkili olduğu alt gruplar için 12 haftanın üzerine ve 24 haftaya kadar uzatılması düşünülmelidir. (ileri fibroz / siroz, yüksek bazal viral konsantrasyonlar, siyah etnik köken, CC IL28B olmayan genotip).
Genotip 5 veya 6 HCV enfeksiyonu olan hastaların tedavisi
Genotip 5 ve 6 HCV enfeksiyonu olan hastalarda Sovaldi kullanımını destekleyen klinik veriler çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).
Genotip 1, 4, 5 ve 6 HCV enfeksiyonu için interferonsuz tedavi
Genotip 1, 4, 5 ve 6 HCV ile enfekte hastalar için interferon içermeyen Sovaldi rejimleri, faz 3 çalışmalarında değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 5.1). Optimal rejim ve tedavi süresi belirlenmemiştir. Bu rejimler yalnızca, interferon tedavisini tolere edemeyen veya uygun olmayan ve acilen tedavi edilmesi gereken hastalarda kullanılmalıdır.
HCV'ye karşı doğrudan etkili diğer antivirallerle kombinasyon halinde uygulama
SOVALDI, diğer doğrudan etkili antiviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde, ancak eldeki verilere dayalı olarak faydaların risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa verilmelidir. Sovaldi'nin telaprevir veya boceprevir ile kombinasyon halinde uygulanmasını destekleyen hiçbir veri yoktur. Bu tür bir birlikte uygulama önerilmez (ayrıca bkz. bölüm 4.5).
Hamilelik ve birlikte ribavirin kullanımı
SOVALDI, ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile birlikte kullanıldığında, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya onların erkek eşleri, ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerilen tedavi sırasında ve tedavi sonrası dönemde etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Daha fazla bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakın.
Güçlü P-gp indüktörleri ile kullanın
Bağırsakta güçlü P-glikoprotein (P-gp) indükleyicileri olan ilaçlar (örn. rifampisin, sarı kantaron [Hypericum perforatum], karbamazepin ve fenitoin) sofosbuvirin plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde azaltabilir ve bu da Sovaldi'nin terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir. Bu tıbbi ürünler Sovaldi ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 2) veya hemodiyaliz gerektiren ESRD'si olan hastalarda Sovaldi'nin güvenliliği belirlenmemiştir.Uygun doz da belirlenmemiştir.Sovaldi, ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile birlikte kullanıldığında, ayrıca bkz. Kreatinin klirensi (CrCl) olan hastalar için ribavirin Ürün Özelliklerinin Özeti
HCV / HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu
Sovaldi'nin HCV/HBV ko-enfekte hastalarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.
Pediatrik popülasyon
Sovaldi'nin bu popülasyonda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediği için çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda kullanılması önerilmez.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Sofosbuvir bir nükleotid ön ilacıdır. Sovaldi'nin oral uygulamasını takiben, sofosbuvir hızla emilir ve yoğun hepatik ilk geçiş metabolizmasına ve yoğun bağırsak metabolizmasına uğrar. Karboksilesteraz 1 gibi enzimler tarafından katalize edilen ön ilacın hücre içi hidrolitik bölünmesi ve nükleotid kinazlar tarafından katalize edilen ardışık fosforilasyon adımları, farmakolojik olarak aktif olan nükleozid üridinin trifosfat analoğunun oluşumuyla sonuçlanır.Dolaşımdaki ana inaktif metabolit, GS- İlaca sistemik maruziyetin %90'ından fazlasından sorumlu olan 331007, aktif metabolit oluşumuna giden sıralı ve paralel yollar yoluyla oluşturulur. Ana molekül sofosbuvir, sistemik ilaç maruziyetinin yaklaşık %4'ünü oluşturur (bkz. bölüm 5.2) Klinik farmakoloji çalışmalarında, hem sofosbuvir hem de GS-331007 farmakokinetik analiz için izlenmiştir.
Sofosbuvir, ilaç taşıyıcı P-gp'nin ve meme kanseri direnç proteininin bir substratıdır (meme kanseri direnç proteini, BCRP), GS-331007'nin aksine. Bağırsakta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin ve fenitoin), sofosbuvirin plazma konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinin azalmasına neden olabilir ve bu nedenle bu ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Sovaldi (bkz. bölüm 4.4) Sovaldi'nin P-gp ve/veya BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde uygulanması, GS-331007'nin plazma konsantrasyonunu artırmadan sofosbuvirin plazma konsantrasyonunu artırabilir; bu nedenle Sovaldi, inhibitörlerle kombinasyon halinde uygulanabilir. P-gp ve/veya BCRP Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp ve BCRP inhibitörleri değildir ve bu nedenle bu taşıyıcıların substratları olan ilaçlara maruziyette bir artış beklenmemektedir.
Sofosbuvir'in hücre içi metabolik aktivasyonuna, genellikle düşük afinite ve yüksek kapasiteye sahip olan ve birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin etkisinin olası olmadığı hidrolaz ve nükleotid fosforilasyon yolakları aracılık eder (bkz. bölüm 5.2).
Diğer etkileşimler
SOVALDI'nin birlikte uygulanabilen tıbbi ürünlerle ilaç etkileşimleri Tablo 3'te özetlenmiştir (burada güven aralığı (güven aralığı, CI) en küçük karelerin geometrik ortalamasının oranının %90'ında (geometrik en küçük kareler ortalama, GLSM) belirlenen eşdeğerlik sınırlarının "↔" içinde kaldığı veya "↑" üzerinde veya "↓" altında olduğu). Tablo ayrıntılı değildir.
Tablo 3: SOVALDI ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler
NA = mevcut değil / ilgili değil
a Sofosbuvir ile birlikte/olmadan uygulanan ilaç farmakokinetiğinin ortalama oranı (%90 GA) ve birlikte uygulanan bir ilaçla birlikte/olmadan sofosbuvir ve GS-331007'nin ortalama oranı. Etki yok = 1.00
b Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllülerde yürütülmüştür.
c Tarihsel kontrole dayalı karşılaştırma
d Atripla olarak yönetilir
e Biyoeşdeğerlik sınırı %80 - %125
f Denklik sınırı %70 -%143
Bağırsakta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin ve fenitoin), sofosbuvirin plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde azaltabilir ve bu da terapötik etkinin azalmasına neden olabilir.Bu nedenle, sofosbuvir birlikte kullanılmamalıdır. - bilinen P-gp indükleyicileri ile birlikte uygulanır.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Erkek ve kadınlarda doğurganlık çağındaki kadınlar / doğum kontrolü
SOVALDI, ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların eşlerinde gebelikten kaçınmak için son derece dikkatli olunmalıdır. Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya onların erkek partnerleri, ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde tavsiye edildiği gibi tedavi sırasında ve tedavi sonrası dönemde etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Daha fazla bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakın.
Gebelik
Sofosbuvir'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler mevcut değildir veya sınırlıdır (300'den az gebelik).
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir. Test edilen en yüksek dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda fetal gelişim üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, insanlarda önerilen klinik dozda maruziyete göre sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet sınırlarını doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).
Önlem olarak, hamilelik sırasında Sovaldi kullanımından kaçınılması tercih edilir.
Bununla birlikte, ribavirin ile sofosbuvir birlikte kullanıldığında, hamilelik sırasında ribavirin kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar geçerlidir (ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakın).
Besleme zamanı
Sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik veriler, metabolitlerin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılar için bkz. bölüm 5.3).
Yeni doğanlar / bebekler için bir risk göz ardı edilemez. Bu nedenle SOVALDI emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Doğurganlık
Sovaldi'nin insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin veri yoktur.Hayvan çalışmaları doğurganlık üzerinde zararlı etkiler göstermemektedir.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
SOVALDI araç veya makine kullanma yeteneğini orta derecede etkiler. Hastalar, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisi sırasında yorgunluk, dikkat bozukluğu, baş dönmesi ve bulanık görme rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Ribavirin veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile tedavi sırasında, en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, reaksiyonların sıklığı veya şiddeti olmaksızın ribavirin ve peginterferon alfa tedavisi için beklenen güvenlilik profili ile tutarlı olmuştur. .
Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, beş faz 3 klinik çalışmadan (kontrollü ve kontrolsüz) elde edilen havuzlanmış verilere dayanmaktadır.
Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan deneklerin yüzdesi, plasebo alan denekler için %1.4, 12 hafta boyunca sofosbuvir + ribavirin alan denekler için %0.5, 16 hafta boyunca sofosbuvir + ribavirin alan denekler için %0, %11,1'dir. 24 hafta peginterferon alfa + ribavirin alan denekler için ve 12 hafta boyunca sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin alan denekler için %2,4.
Advers reaksiyon tablosu
Sovaldi, temel olarak peginterferon alfa ile veya onsuz ribavirin ile kombinasyon halinde çalışılmıştır. Bu bağlamda sofosbuvir için spesifik advers ilaç reaksiyonları bulunmamıştır. Sofosbuvir ve ribavirin veya sofosbuvir, ribavirin ve peginterferon alfa alan hastalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları yorgunluk, baş ağrısı, mide bulantısı ve uykusuzluktur.
Ribavirin ile kombinasyon halinde veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir (Tablo 4). Advers reaksiyonlar aşağıda sistem organına ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100,
Tablo 4: Ribavirin veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile gözlenen advers ilaç reaksiyonları.
bir SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
Diğer belirli popülasyon(lar)
HIV / HCV koenfeksiyonu
HCV/HIV ko-enfekte hastalarda sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen HCV monoenfekte hastalarda gözlemlenene benzerdi (bkz. bölüm 5.1).
Karaciğer nakli bekleyen hastalar
Karaciğer transplantasyonundan önce HCV ile enfekte gönüllülerde sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarında sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen gönüllülerde gözlemlenene benzerdi (bkz. bölüm 5.1).
Karaciğer nakli alıcıları
Kronik hepatit C'li karaciğer nakli alıcılarında sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen gönüllülerde gözlenene benzerdi (bkz. bölüm 5.1). 0126 çalışmasında, tedavi sırasında hemoglobinde azalma çok yaygındı ve deneklerin %32.5'inde (13/40) hemoglobinde epoetin ve/veya bir kan ürününde azalma görüldü. 5 denekte (%12.5), çalışma ilaçları advers olaylar nedeniyle durduruldu, değiştirildi veya kesildi.
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Kardiyak aritmiler
Sovaldi, Daklinza ile ve amiodaron ve/veya kalp hızını azaltan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığından önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir:
İtalyan İlaç Ajansı web sitesi: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Doz aşımı
Belgelenmiş en yüksek sofosbuvir dozu, 59 sağlıklı deneğe uygulanan 1.200 mg'lık tek bir supraterapötik dozdur. Bu çalışmada bu doz seviyesinde herhangi bir yan etki gözlenmedi ve yan etkiler, plasebo ve sofosbuvir 400 mg tedavi gruplarında bildirilenlere sıklık ve şiddet açısından benzerdi. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.
Sovaldi doz aşımı için spesifik bir panzehir yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmelidir. Sovaldi doz aşımı tedavisi, hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlemlenmesi dahil olmak üzere genel destekleyici önlemlerden oluşur. Dolaşımdaki ana metabolit GS-331007, hemodiyaliz yoluyla başarıyla uzaklaştırılabilir (%53 ekstraksiyon oranı). 4 saatlik bir hemodiyaliz kaldırıldı 18 Uygulanan dozun %'si.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: doğrudan etkili antiviraller.
ATC kodu: J05AX15.
Hareket mekanizması
Sofosbuvir, viral replikasyon için gerekli olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazın pan-genotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, NS5B polimeraz tarafından HCV RNA'ya dahil edilebilen ve bir zincir sonlandırıcı olarak hareket edebilen farmakolojik olarak aktif üridin analog trifosfata (GS-461203) yol açan, hücre içi metabolizmaya tabi bir nükleotid ön ilacıdır. Bir biyokimyasal testte, GS-461203, HCV genotipleri 1b, 2a, 3a ve 4a'nın rekombinant NS5B'sinin polimeraz aktivitesini %50'lik bir inhibitör konsantrasyon değeri ile inhibe etti (engelleyici konsantrasyon, IC50) 0,7 ile 2,6 mcM arasında. GS-461203 (sofosbuvirin aktif metaboliti), insan DNA ve RNA polimerazlarının bir inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimerazın bir inhibitörü değildir.
antiviral aktivite
HCV replikonları ile yapılan testlerde etkin konsantrasyon değerleri (etkili konsantrasyon, EC50) sofosbuvir'in 1a, 1b, 2a, 3a ve 4a genotiplerinin tam replikonlarına karşı sırasıyla 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 ve 0.04 mcM'ydi ve sofosbuvir'in NS5B genotiplerini 2b, 5a veya 6a'yı kodlayan kimerik replikonlar 1b'ye karşı EC50 değerleri değişiyordu. 0.014 ila 0.015 mcM Sofosbuvir klinik izolatların NS5B sekanslarını kodlayan kimerik replikonlara karşı ortalama ± SD EC50, genotip 1a (n = 67) için 0.068 ± 0.024 mcM, genotip 1b için 0.11 ± 0.029 mcM (n = 29), 0.035 ± 0.018 genotip 2 (n=15) için mcM ve genotip 3a (n=16) için 0.085 ± 0.034 mcM.Bu testlerde antiviral aktivite, laboratuvar ortamında sofosbuvir'in daha az yaygın olan genotip 4, 5 ve 6'ya karşı etkisi, genotip 1, 2 ve 3 için gözlenene benzerdi.
%40 insan serumunun varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Direnç
hücre kültürlerinde
Sofosbuvire duyarlılığı azaltılmış HCV replikonları, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a dahil olmak üzere çeşitli genotipler için hücre kültürlerinde seçilmiştir. Sofosbuvire karşı azaltılmış duyarlılık, test edilen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B ikamesi S282T ile ilişkilendirilmiştir.8 genotipin replikonlarında S282T ikamesinin bölgeye özgü mutajenezi, sofosbuvire 2-18 kat azalmış duyarlılık kazandırmış ve 2-18 kat azalmış duyarlılıkla sonuçlanmıştır. sofosbuvir. viral replikasyon kapasitesini %89-99 oranında azalttı. Vahşi tip karşılık gelen. Biyokimyasal analizlerde, S282T ikamesini ifade eden 1b, 2a, 3a ve 4a genotiplerinin rekombinant NS5B polimerazı, GS-461203'e karşı düşük duyarlılık gösterdi. Vahşi tip muhabirler.
Klinik çalışmalarda
Faz 3 çalışmalarda sofosbuvir alan 991 denekten oluşan bir havuz analizinde, 226 denek, virolojik başarısızlık veya araştırma ilacının erken kesilmesi nedeniyle ve HCV seviyelerine sahip oldukları için direnç analizi için uygun bulunmuştur. 226 deneğin 225'i için NS5B sekansları mevcuttu ve bu süjelerin 221'i için büyük sekanslama verileri elde edildi (derin sıralama) (test eşik değeri %1) Sofosbuvire direnç ile ilişkili S282T ikamesi, bu deneklerin hiçbirinde toplu sıralama veya popülasyon dizileme ile saptanmadı. Bu denek, başlangıçta %1'den az HCV S282T'ye sahipti ve tedaviden 4 hafta sonra S282T replasmanı geliştirdi (> %99), bu da sofosbuvirin EC50 değerinde 13,5 kat değişiklik ve viral replikasyon kapasitesinde azalma ile sonuçlandı. S282T değişimi geri döndü Vahşi tip takip eden 8 hafta içinde ve tedaviden 12 hafta sonra masif dizileme ile artık saptanamaz hale geldi.
Faz 3 klinik çalışmalarında, çok sayıda genotip 3 HCV ile enfekte denekten alınan numunelerde iki NS5B ikamesi, L159F ve V321A tespit edildi ve tedaviden sonra tekrarladı. Bu ikameler ile izolatların sofosbuvir veya ribavirine karşı fenotipik duyarlılıklarında herhangi bir değişiklik olmamıştır. S282R ve L320F ikameleri, tedaviye kısmi yanıt veren bir nakil alıcısında toplu dizileme ile tedavi sırasında da tespit edildi. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.
Başlangıç HCV polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisi
Faz 3 çalışmalarına dahil edilen 1.292 denekte, popülasyon dizilimi ile başlangıçta NS5B dizileri elde edildi ve mevcut başlangıç dizisindeki hiçbir öznede S282T ikamesi bulunamadı. Başlangıç polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisini belirlemeye yönelik bir analizde, herhangi bir HCV NS5B varyantının varlığı ile tedavi sonucu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlemlenmedi.
çapraz direnç
Sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T ikamesini ifade eden HCV replikonları, diğer anti-HCV ilaç sınıflarına karşı tamamen duyarlıydı. Sofosbuvir, diğer nükleozid inhibitörlerine dirençle ilişkili NS5B ikameleri L159F ve L320F'ye karşı aktif kalmıştır. Sofosbuvir, NS5B nükleozid olmayan inhibitörler, NS3 proteaz inhibitörleri ve NS5A inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip diğer doğrudan etkili antivirallere dirençle ilişkili ikamelere karşı tamamen aktifti.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Sofosbuvir'in etkililiği, genotip 1 ila 6 kronik hepatit C'li toplam 1.568 gönüllüde beş Faz 3 çalışmada belirlenmiştir. peginterferon alfa 2a ve ribavirin ve diğer dört çalışma, biri daha önce tedavi görmemiş, biri intoleransı, uygun olmayan veya interferon tedavisine rıza göstermeyen, ribavirin ile kombinasyon halinde genotip 2 veya 3 kronik hepatit C'li gönüllülerde yürütülmüştür. , biri daha önce interferon bazlı bir rejimle tedavi edilen deneklerde ve önceki tedavilerine veya interferon bazlı tedavi alma yeteneklerine bakılmaksızın tüm deneklerde Bu çalışmalara dahil edilen hastalarda siroz dahil kompanse karaciğer hastalığı vardı Sofosbuvir günde bir kez 400 mg'lık bir doz Ribavirin dozu a, vücut ağırlığına göre günde 1.000-1.200 mg, ikiye bölünmüş dozlar halinde verilmiştir ve uygulanabildiği yerde peginterferon alfa 2a dozu haftada 180 mcg olmuştur. Her çalışmada, tedavi süresi önceden belirlenmiştir ve deneklerin HCV RNA seviyelerine bağlı değildir (cevaba bağlı algoritma yoktur).
Plazma HCV RNA değerleri, High Pure System ile kullanılan COBAS TaqMan HCV testi (versiyon 2.0) ile klinik çalışmalarda ölçülmüştür. Testin daha düşük bir miktar belirleme limiti vardı (alt miktar belirleme sınırı, LLOQ) 25 IU / mL. Tüm çalışmalarda, sürekli virolojik yanıt (sürekli virolojik yanıt, SVR), HCV kür oranını belirlemek için birincil son noktaydı ve tedavi bitiminden 12 hafta sonra LLOQ'nun altındaki HCV RNA seviyeleri olarak tanımlandı (SVR12).
Genotip 1, 4, 5 ve 6 kronik hepatit C'li hastalarda klinik çalışmalar
Tedavi görmemiş denekler - NÖTRİN (çalışma 110)
NEUTRINO, genotip 1, 4, 5 veya 6 HCV enfeksiyonu olan daha önce tedavi görmemiş hastalarda peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile 12 haftalık tedaviyi değerlendiren açık etiketli, tek kollu bir çalışmadır.
Tedavi edilen deneklerin (n = 327) medyan yaşı 54 (aralık: 19 ila 70); deneklerin %64'ü erkekti; %79'u beyaz, %17'si siyahi; %14'ü İspanyol veya Latin Amerika kökenliydi; ortalama vücut kütle indeksi 29 kg/m2 (aralık: 18 ila 56 kg/m2); %78'i, 6 log10 IU / mL'den daha yüksek başlangıç HCV RNA seviyelerine sahipti; %17'sinde siroz vardı; %89'unun genotip 1 HCV'si ve %11'inin genotip 4, 5 veya 6 HCV'si vardı.Tablo 5, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin tedavi grubu için yanıt oranlarını bildirmektedir.
Tablo 5: NEUTRINO çalışmasındaki yanıt oranları
a Nüks için payda, HCV RNA'sı olan deneklerin sayısıdır.
b "Diğer", SVR12'ye ulaşamayan ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipten kaybedilen) hastaları içerir.
Seçilen alt gruplar için yanıt oranları Tablo 6'da gösterilmiştir.
Tablo 6: NEUTRINO'da seçilen alt gruplar için SVR12 yüzdeleri
SVR12 oranları, başlangıçta IL28B C/C alleli [94/95 (%99)] ve C/C olmayan alleli (C/T veya T/T) [202/232 (%87)] olan kişilerde benzer şekilde yükselmiştir.
Genotip 4 HCV enfeksiyonu olan 27/28 hasta SVR12'ye ulaştı. Bu çalışmada sadece bir genotip 5 HCV ile enfekte süje ve genotip 6 HCV ile enfekte olmuş 6 deneğin tamamı SVR12 elde etmiştir.
Genotip 2 ve 3 kronik hepatit C'li hastalarda klinik çalışmalar
Tedavi görmemiş yetişkinler - FISSION (çalışma 1231)
FISSION, daha önce tedavi görmemiş HCV genotip 2 veya 3'lü hastalarda, 12 haftalık sofosbuvir ve ribavirin tedavisini, peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile 24 haftalık tedaviye kıyasla değerlendiren randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmadır. sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa 2a + ribavirin kollarında kullanılan ribavirin miktarı vücut ağırlığına göre sırasıyla 1.000-1.200 mg/gün ve vücut ağırlığından bağımsız olarak 800 mg/gün olmuştur. Denekler 1:1 oranında randomize edildi ve siroza göre katmanlara ayrıldı (varlık e karşı yokluğu), HCV genotipine (2 e karşı 3) ve başlangıç HCV RNA seviyesi (≥6 log10 IU / mL'ye karşı). Genotip 2 veya 3 HCV'ye sahip denekler, yaklaşık 1: 3 oranında kaydedildi.
Tedavi edilen deneklerin (n = 499) medyan yaşı 50 (aralık: 19 ila 77) idi, deneklerin %66'sı erkek, %87'si beyaz, %3'ü siyahtı; %14'ü Hispanik veya Latin Amerika kökenliydi; ortalama vücut kitle indeksi 28 kg / m2 (aralık: 17 ila 52 kg / m2) idi; %57'sinde başlangıç HCV RNA seviyeleri 6 log10 IU / mL'den yüksekti; %20'sinde siroz vardı; %72'sinde genotip 3 HCV vardı. Tablo 7 raporları sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa + ribavirin tedavi grupları için yanıt oranları.
Tablo 7: FISSION çalışmasındaki yanıt oranları
a Etkinlik analizi, rekombinant genotip 2/1 HCV enfeksiyonu olan 3 süjeyi içerir.
b Nüks için payda, HCV RNA'sı olan deneklerin sayısıdır.
c "Diğer", SVR12'ye ulaşamayan ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipten kaybedilen) hastaları içerir.
Sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa + ribavirin tedavi grupları arasındaki toplam KVY12 yüzdelerindeki fark %0.3 idi (%95 güven aralığı: -%7.5 ila %8.0) ve çalışma önceden tanımlanmış eşitsizlik kriterini karşıladı.
Başlangıçta sirozu olan denekler için yanıt oranları, HCV genotipine göre Tablo 8'de gösterilmektedir.
Tablo 8: FISSION çalışmasında siroz ve genotipe göre KVY12 oranları
genotip 3ile. Etkinlik analizi, rekombinant genotip 2/1 HCV enfeksiyonu olan 3 süjeyi içerir.
İnterferon tedavisine tahammülsüz, uygun olmayan veya isteksiz yetişkinler - POSITRON (çalışma 107)
POSITRON, sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedaviyi (n = 207) plaseboya (n = 71) kıyasla, interferon ile tedaviye toleranssız, uygun olmayan veya rıza göstermeyen durumları değerlendiren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaydı. Denekler 3: 1 oranında randomize edildi ve siroza göre tabakalandı (varlık e karşı yokluk).
Tedavi gören deneklerin (n = 278) medyan yaşı 54 (aralık: 21 ila 75), deneklerin %54'ü erkek, %91'i beyaz, %5'i siyah, %11'i Hispanik veya Latin Amerika kökenliydi; ortalama vücut kitle indeksi 28 kg / m2 (aralık: 18 ila 53 kg / m2) idi; %70'i başlangıç HCV RNA seviyeleri 6 log10 IU / mL'den yüksekti; %16'sı siroza sahipti; %49'u genotip 3 HCV'ye sahipti. hoşgörüsüz, uygun olmayan veya interferon tedavisine rıza göstermeyen denekler sırasıyla %9, %44 ve %47 idi. Deneklerin çoğu hiçbir zaman "HCV için tedavi görmemişti (%81.3). Tablo 9, sofosbuvir + ribavirin ve plasebo tedavi grupları için yanıt oranlarını bildirmektedir.
Tablo 9: POSITRON çalışmasındaki yanıt oranları
a Nüks için payda, HCV RNA'sı olan deneklerin sayısıdır.
b "Diğer", SVR12'ye ulaşamayan ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipten kaybedilen) hastaları içerir.
Sofosbuvir + ribavirin grubundaki SVR12 yüzdesi, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıydı (p
Tablo 10, uygun olmayan, hoşgörüsüz, rıza göstermeyen deneklerde siroz ve interferon tedavisine dayalı genotipe göre alt grup analizini bildirir.
Tablo 10: POSITRON çalışmasında genotipe göre seçilen alt gruplara göre SVR12 yüzdeleri
Daha önce tedavi görmüş yetişkinler - FUSION (çalışma 108)
FUSION, daha önce interferon bazlı tedavi ile SVR'ye ulaşamayan (nüks eden veya yanıt vermeyen) hastalarda sofosbuvir ve ribavirin ile 12 veya 16 haftalık tedaviyi değerlendiren randomize, çift kör bir çalışmadır. Denekler 1: 1 oranında randomize edildi ve siroza göre tabakalandı (varlık e karşı yokluğu) ve HCV genotipi (2 e karşı 3).
Tedavi edilen deneklerin (n = 201) medyan yaşı 56 (aralık: 24 ila 70) idi, deneklerin %70'i erkek, %87'si beyaz, %3'ü siyahtı; %9'u Hispanik veya Latin Amerika kökenliydi; ortalama vücut kitle indeksi 29 kg/m2 (aralık: 19 ila 44 kg/m2); %73'ünde başlangıç HCV RNA seviyeleri 6 log10 IU/mL'den yüksek; %34'ünde siroz; %63'ünde HCV genotip 3; %75'inde zaten relaps.Tablo 11, 12 hafta ve 16 hafta boyunca sofosbuvir + ribavirin tedavi grupları için yanıt oranlarını bildirir.
Tablo 11: FUSION çalışmasında yanıt oranları
a Etkinlik analizi, rekombinant genotip 2/1 HCV enfeksiyonu olan 6 süjeyi içerir.
b Nüks için payda, HCV RNA'sı olan deneklerin sayısıdır.
c "Diğer", SVR12'ye ulaşamayan ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipten kaybedilen) hastaları içerir.
Tablo 12, siroz ve önceki anti-HCV tedavisine yanıt açısından genotipe göre alt grup analizini bildirir.
Tablo 12: FUSION çalışmasında genotipe göre seçilen alt gruplara göre SVR12 yüzdeleri
Tedavi görmemiş ve daha önce tedavi görmüş yetişkinler - VALENCE (çalışma 133)
VALENCE, daha önce tedavi görmemiş veya kompanse edilmiş hastalar dahil olmak üzere daha önce interferon bazlı tedavi ile KVY elde etmemiş hastalarda genotip 2 veya 3 HCV enfeksiyonunun tedavisi için kilo bazlı ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir'i değerlendiren bir Faz 3 çalışmasıydı. siroz Çalışma, 12 hafta boyunca sofosbuvir ve ribavirin ile plasebonun doğrudan karşılaştırmasını içeriyordu.Ancak ortaya çıkan verilere dayanarak, çalışma artık kör bir şekilde yapılmadı ve HCV genotip 2'ye sahip tüm denekler sofosbuvir ve ribavirin almaya devam etti 12 hafta boyunca, HCV genotip 3'e sahip deneklerin tedavisi 24 haftaya uzatıldı HCV genotip 3'e sahip on bir denek, değişiklik sırasında sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedaviyi zaten tamamlamıştı.
Tedavi edilen deneklerin (n = 419) medyan yaşı 51 (aralık: 19 ila 74), deneklerin %60'ı erkekti, medyan vücut kitle indeksi 25 kg / m2 (aralık: 17 ila 44 kg / m2); ortalama başlangıç HCV RNA seviyesi 6.4 log10 IU / mL idi; %21'inde siroz vardı; %78'inde genotip 3 HCV vardı; %65'i zaten bir nüksetme bildirmişti. Tablo 13, 12 hafta ve 24 hafta boyunca sofosbuvir + ribavirin tedavi grupları için yanıt oranlarını bildirmektedir.
Plasebo alan denekler, hiçbiri SVR12'ye ulaşamadığı için tablolara dahil edilmedi.
Tablo 13: VALENCE çalışmasında yanıt oranları
a Nüks için payda, HCV RNA'sı olan deneklerin sayısıdır.
b "Diğer", SVR12'ye ulaşamayan ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipten kaybedilen) hastaları içerir.
Tablo 14, siroz ve önceki anti-HCV tedavisine maruz kalma açısından genotipe göre alt grup analizini bildirir.
Tablo 14: VALENCE çalışmasında genotipe göre seçilen alt gruplara göre SVR12 yüzdeleri
SVR12-SVR24 uyumu
Ribavirin veya ribavirin ve pegile interferon ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisinden sonra SVR12 ve SVR24 (tedavinin bitiminden 24 hafta sonra SVR) arasındaki uyum, %99'luk bir pozitif prediktif değeri ve %99'luk bir negatif prediktif değeri gösterir.
Özel popülasyonlarda klinik etkinlik ve güvenlik
HCV / HIV koenfeksiyonu olan hastalar - PHOTON-1 (çalışma 123)
Sofosbuvir, genotip 1, 2 veya 3 kronik hepatit C'li ve HIV-1 ile birlikte enfekte hastalarda sofosbuvir ve ribavirin ile 12 veya 24 haftalık tedavinin klinik etkililiğini ve güvenliğini belirlemek için açık etiketli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. genotip 2 ve 3 ile daha önce tedavi görmemiş veya daha önce tedavi görmüşken, genotip 1 olan denekler daha önce tedavi görmemişti HIV-1 ile enfekte olmuş tedavi görmemiş deneklerde tedavi süresi 12 haftaydı HCV genotip 2 veya 3 ve tedavide 24 hafta Daha önce tedavi görmüş, HCV genotip 3 ile enfekte olmuş denekler ve ayrıca HCV genotip 1 enfeksiyonu olan deneklerde Denekler, vücut ağırlığına göre günde 400 mg sofosbuvir ve ribavirin almıştır (75 kg'ın altındaki denekler için 1.000 mg veya 75 kilosu olan denekler için 1.200 mg). kg veya daha fazla) Denekler antiretroviral tedavi almıyordu ve hücre sayımları vardı ve CD4+ 500 hücre/mm3'ten büyük veya HIV-1'in virolojik baskılanması ve CD4+ hücre sayısı 200 hücre/mm3'ün üzerinde. Hastaların yüzde doksan beşi çalışma kaydı sırasında antiretroviral tedavi alıyordu.210 denek için ön SVR12 verileri mevcuttur.
Tablo 15, genotipe ve önceki anti-HCV tedavisine maruz kalmaya göre yanıt oranlarını sunar.
Tablo 15: PHOTON-1 çalışmasındaki yanıt oranları
a Nüks için payda, HCV RNA'sı olan deneklerin sayısıdır.
b "Diğer", SVR12'ye ulaşamayan ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takipten kaybedilen) hastaları içerir.
Tablo 16, siroz açısından genotipe göre alt grup analizini vermektedir.
Tablo 16: PHOTON-1 çalışmasında genotipe göre seçilen alt gruplara göre SVR12 yüzdeleri
NT = tedavi naif; PT = önceden işlenmiş.
Karaciğer nakli bekleyen hastalar - Çalışma 2025
Sofosbuvir, transplantasyon sonrası HCV yeniden enfeksiyonunu önlemek için transplantasyondan önce uygulanan sofosbuvir ve ribavirin'in güvenliliğini ve etkililiğini belirlemek için açık etiketli bir klinik çalışmada karaciğer transplantasyonu bekleyen HCV ile enfekte gönüllülerde çalışılmıştır. transplant virolojik yanıtı (nakil sonrası virolojik yanıt, pTVR, HCV RNA Tablo 17: HCV RNA'lı hastalarda transplantasyon sonrası virolojik yanıt a Değerlendirilebilecek konular, tanım gereği, ön analiz sırasında belirtilen gözlem aralığına ulaşmış olanlardır. b pTVR: transplantasyon sonrası virolojik yanıt (HCV RNA
24 hafta sonra tedaviyi bırakan hastalarda protokole göre nüks oranı 11/15 idi. Karaciğer nakli alıcıları - Çalışma 0126 Sofosbuvir, kronik hepatit C'li karaciğer nakli alıcılarında 24 haftalık sofosbuvir ve ribavirin tedavisinin güvenliliğini ve etkililiğini belirlemek için açık etiketli bir klinik çalışmada incelenmiştir. Taramadan 150 ay önce Gönüllülerde tarama sırasında HCV RNA ≥104 IU / mL vardı ve transplantasyon öncesinde belgelenmiş kronik HCV enfeksiyonu kanıtı vardı Ribavirinin başlangıç dozu iki günlük doza bölünmüş 400 mg idi. g / dL, ribavirin dozu, vücut ağırlığına göre uygun doza ulaşılana kadar 2, 4 ve 4 haftalık aralıklarla artırıldı (75 kg'ın altındaki hastalar için günde 1.000 mg, ağırlığındaki hastalar için günde 1.200 mg). 75 kg veya daha fazla). Ribavirinin medyan dozu, septa başına günde 600 mg-800 mg idi. yele 4-24. Kırk denek (33 genotip 1 HCV enfeksiyonlu, 6 genotip 3 HCV enfeksiyonlu ve 1 genotip 4 HCV enfeksiyonlu), 35'inde önceki interferon bazlı tedavi başarısız olurken, 16'sı siroz hastasıydı. 40 denekten yirmi sekizi (%70) KVY12 elde etti: 22/33 (%73) genotip 1 HCV enfeksiyonu, 6/6'sı (%100) genotip 3 ve 0/1 HCV enfeksiyonu (%0) ile HCV genotipi ile enfekte oldu 4. SVR12'ye ulaşan tüm denekler SVR24 ve SVR48'e ulaştı. Tedavi rejimine ve tedavi süresine göre sonuçlara genel bakış, çalışmalar arasında karşılaştırma Aşağıdaki tablolarda (Tablo 18 ila Tablo 21), klinisyenlerin bireysel hastalar için en iyi rejimi belirlemelerine yardımcı olmak için Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarından dozlama verileri sunulmaktadır. Tablo 18: Terapötik rejime ve tedavi süresine göre sonuçlar, genotip 1 HCV enfeksiyonundaki çalışmalar arasında karşılaştırma n = SVR12 yanıtı olan denek sayısı; N = grup başına toplam denek sayısı. a Önceden tedavi edilmiş HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalar için, sofosbuvir, peginterferon alfa ve ribavirin kombinasyonuna ilişkin veri bulunmamaktadır. ve 24 haftaya kadar, özellikle tarihsel olarak interferon bazlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkili bir veya daha fazla faktöre sahip alt gruplar için (peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine önceden yanıt verilmemesi, fibroz / ileri siroz, yüksek bazal viral konsantrasyonlar, siyah etnik köken, CC olmayan IL28B genotipi). b Keşif amaçlı veya faz 2 çalışmaları Denek sayıları küçük olduğundan ve SVR oranları hasta seçiminden etkilenebileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. c Her iki çalışmadan elde edilen özet veriler. Tablo 19: Terapötik rejim ve tedavi süresine göre sonuçlar, genotip 2 HCV enfeksiyonundaki çalışmalar arasında karşılaştırma n = SVR12 yanıtı olan denek sayısı; N = grup başına toplam denek sayısı. a Bu veriler ön verilerdir. b Keşif amaçlı veya faz 2 çalışmaları Denek sayısı az olduğundan ve SVR oranları hasta seçiminden etkilenebileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. ELECTRON çalışmasında (N = 11), sofosbuvir + ribavirin ile kombinasyon halinde peginterferon alfa ile tedavi süresi 4 ila 12 hafta arasında değişmiştir. c Bu iki çalışmada tüm hastalar sirotik değildi. Tablo 20: Terapötik rejime ve tedavi süresine göre sonuçlar, genotip 3 HCV enfeksiyonundaki çalışmalar arasında karşılaştırma n = SVR12 yanıtı olan denek sayısı; N = grup başına toplam denek sayısı. a Bu veriler ön verilerdir. b Keşif amaçlı veya faz 2 çalışmaları Denek sayıları küçük olduğundan ve SVR oranları hasta seçiminden etkilenebileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. ELECTRON çalışmasında (N = 11), sofosbuvir + ribavirin ile kombinasyon halinde peginterferon alfa ile tedavi süresi 4 ila 12 hafta arasında değişmiştir. C. Bu iki çalışmada, tüm hastalar sirotik değildi. Tablo 21: Terapötik rejim ve tedavi süresine göre sonuçlar, genotip 4, 5 veya 6 HCV enfeksiyonundaki çalışmaların karşılaştırılması n = SVR12 yanıtı olan denek sayısı; N = grup başına toplam denek sayısı. Pediatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, kronik hepatit C tedavisi için pediatrik popülasyonların bir veya daha fazla alt grubunda sofosbuvir ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2). Sofosbuvir, geniş ölçüde metabolize olan bir nükleotid ön ilacıdır. Aktif metabolit hepatositlerde oluşur ve plazmada gözlenmez. Ana (> %90) metabolit, GS-331007 aktif değildir ve aktif metabolitin oluşumuna giden sıralı ve paralel yollar yoluyla oluşturulur. absorpsiyon Sofosbuvir ve dolaşımdaki majör metabolit GS-331007'nin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin deneklerde ve kronik hepatit C'li deneklerde belirlenmiştir. Oral uygulamadan sonra, sofosbuvir hızla emildi ve doz seviyesinden bağımsız olarak uygulamadan 0.5-2 saat sonra doruk plazma konsantrasyonları gözlendi. GS-331007'nin doruk plazma konsantrasyonu, uygulamadan 2 ila 4 saat sonra gözlendi. Genotip 1 ila 6 HCV ile enfekte süjenin (n = 986) popülasyon farmakokinetik analizine göre, sofosbuvir ve GS-331007'nin kararlı durum AUC0-24'ü 1.010 ng • sa / mL ve 7.200 ng • sa / mL olmuştur. Sağlıklı gönüllülerle (n = 284) karşılaştırıldığında, sofosbuvir ve GS-331007'nin AUC0-24'ü HCV ile enfekte kişilerde sırasıyla %57 daha yüksek ve %39 daha düşüktü. Gıda alımının etkileri Aç kalmaya kıyasla, tek doz sofosbuvirin standart bir yüksek yağlı yemekle birlikte uygulanması, sofosbuvirin emilim hızını yavaşlattı. 331007, yüksek yağlı bir yemek varlığında değişmedi. Dağıtım Sofosbuvir, organik anyon taşıma polipeptidi olan hepatik alım taşıyıcıları için bir substrat değildir (organik anyon taşıyan polipetid, OATP) 1B1 veya 1B3 ve organik katyon taşıyıcı (organik katyon taşıyıcı, OCT) 1. Aktif tübüler sekresyona tabi olmasına rağmen, GS-331007 organik anyon taşıyıcı gibi renal taşıyıcıların bir substratı değildir (organik anyon taşıyıcı, OAT) 1 veya 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP veya MATE1. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörleri değildir. GS-331007, OAT1, OCT2 ve MATE1'in bir inhibitörü değildir. Sofosbuvir, insan plazma proteinlerine yaklaşık olarak %85 oranında bağlanır (veriler ex vivo) ve bağlanma, 1 mcg / mL ila 20 mcg / mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nin insan plazmasındaki protein bağlanması minimumdur. Sağlıklı deneklerde tek bir 400 mg [14C] -sofosbuvir dozundan sonra, 14C radyoaktivitesinin kan-plazma oranı yaklaşık olarak 0.7 idi. biyotransformasyon Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif nükleozid analog trifosfat GS-461203'ü oluşturmak üzere karaciğerde geniş ölçüde metabolize edilir. Metabolik aktivasyon yolu, insan enzimleri katepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CES1) tarafından katalize edilen karboksilik ester kalıntısının sıralı hidrolizini içerir. HINT1 proteini tarafından fosforamidatın bölünmesi (histidin triad nükleotid bağlayıcı protein 1) ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyon. Defosforilasyon, etkili bir şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve hiçbir anti-HCV aktivitesine sahip olmayan nükleosit metaboliti GS-331007'nin oluşumunu indükler. laboratuvar ortamında. Sofosbuvir ve GS-331007, UGT1A1 veya CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 enzimlerinin substratları veya inhibitörleri değildir. [14C]-sofosbuvir'in tek bir 400 mg oral dozundan sonra, ilaca bağlı sistemik maruziyetin sırasıyla yaklaşık %4'ünden ve >%90'ından sofosbuvir ve GS-331007 sorumluydu (sofosbuvir ve metabolitlerinin ağırlık ayarlı EAA toplamının toplamı). ). Eliminasyon [14C]-sofosbuvir'in tek bir 400 mg oral dozundan sonra, ortalama toplam doz geri kazanımı %92'den fazlaydı ve idrarda, dışkıda ve solunan havada geri kazanım yoluyla sırasıyla yaklaşık %80, %14 ve %2.5'i içeriyordu. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun çoğu GS-331007 (%78) iken, %3.5'i sofosbuvir olarak geri kazanılmıştır. Bu veriler, renal klirensin GS-331007'nin başlıca eliminasyon yolu olduğunu ve yüksek bir yüzdenin aktif olarak salgılandığını göstermektedir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin medyan terminal yarı ömürleri sırasıyla 0.4 ve 27 saattir. Doğrusallık / Doğrusal olmama Sofosbuvir ve ana metaboliti GS-331007'nin doz doğrusallığı, aç bırakılmış sağlıklı deneklerde belirlenmiştir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin AUC'si 200 mg ila 400 mg aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır. Belirli popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler Cinsiyet ve etnik köken Sofosbuvir ve GS-331007 için cinsiyet veya etnik kökene bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar bulunmamıştır. Yaşlılar HCV ile enfekte olmuş kişilerde popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş grubunda (19-75 yaş), yaşın sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Sofosbuvir ile yürütülen klinik çalışmalara 65 yaş ve üstü 65 kişi dahil edilmiştir. 65 yaş üstü deneklerde gözlemlenen yanıt oranları, tüm tedavi gruplarında genç deneklerinkine benzerdi. Böbrek yetmezliği Sofosbuvir farmakokinetiği, hafif (eGFR ≥50 ve 2), orta (eGFR ≥30 ve 2) ve şiddetli (eGFR 2) böbrek yetmezliği olan HCV negatif gönüllülerde ve tek dozdan sonra SDBY olan ve hemodiyaliz ihtiyacı olan gönüllülerde incelenmiştir. mg sofosbuvir. Normal böbrek fonksiyonuna (eGFR> 80 mL / dak / 1.73 m2) sahip deneklerle karşılaştırıldığında, sofosbuvir AUC0-inf, hafif böbrek yetmezliğinde sırasıyla %61, %107 ve %171 daha yüksekti. GS-331007 %55, %88 ve %451 daha yüksekti. ESRD'li deneklerde, normal böbrek fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığında, sofosbuvirin AUC0-inf'si, hemodiyalizden 1 saat önce sofosbuvir uygulandığında %28 ve sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat sonra uygulandığında %60 daha yüksekti. ESRD'li deneklerde GS-331007'nin AUC0-inf'sini güvenilir bir şekilde belirleyin. Bununla birlikte, veriler, Sovaldi'nin hemodiyalizden 1 saat önce veya 1 saat sonra uygulandığı sağlıklı deneklere kıyasla ESRD'li deneklerde GS-331007'ye en az 10 kat ve 20 kat daha yüksek maruziyet olduğunu göstermektedir. Hemodiyaliz ile dolaşımdaki majör metabolit GS-331007'yi (%53 ekstraksiyon oranı) başarılı bir şekilde çıkarmak mümkündür. 4 saatlik bir "hemodiyaliz" uygulanan dozun yaklaşık %18'ini ortadan kaldırmıştır. Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ). Karaciğer yetmezliği Sofosbuvir farmakokinetiği, HCV enfeksiyonu olan ve orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT sınıf B ve C) olan hastalarda 7 gün boyunca 400 mg sofosbuvir uygulamasını takiben incelenmiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığında, sofosbuvir AUC0-24 orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve %143 daha yüksekti, GS-331007 AUC0-24 ise %18 ve %9'dan daha yüksekti. HCV ile enfekte kişilerde popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez (bkz. bölüm 4.2). Pediatrik popülasyon Pediyatrik hastalarda sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2). Farmakokinetik (hangi) / farmakodinamik (hangi) ilişki Hızlı virolojik yanıt açısından etkinliğin, GS-331007'nin yanı sıra sofosbuvir'e maruz kalma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu varlıkların 400 mg'lık terapötik dozda genel etkililik belirteçleri (SVR12) oldukları gösterilmemiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında, 1:1 diastereoizomerik karışımın yüksek dozları, istenmeyen hepatik (köpek) ve kardiyak (sıçan) etkilere ve gastrointestinal reaksiyonlara (köpek) neden olmuştur. Sofosbuvire maruziyet, muhtemelen yüksek esteraz aktivitesi nedeniyle kemirgen çalışmalarında tespit edilememiştir; bununla birlikte, ters dozda majör metabolit GS-331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir'deki klinik maruziyetten 29 kat (sıçan) ve 123 kat (köpek) daha yüksekti. Klinik maruziyetin 9 katı (sıçan) ve 27 katı (köpek) maruziyetlerinde kronik toksisite çalışmalarında hepatik ve kardiyak bulgular gözlenmemiştir. Sofosbuvir bir dizi testte genotoksik değildi laboratuvar ortamında veya canlıda bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositleri ile kromozomal sapma ve fare mikronükleus testi dahil canlıda. Farelerde ve sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmaları, farelerde 600 mg/kg/gün'e ve sıçanlarda 750 mg/kg/gün'e kadar dozlarda uygulanan sofosbuvirin karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermektedir. Bu çalışmalarda GS-331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir'deki klinik maruziyetten 30 kata kadar (fare) ve 15 kata kadar (sıçan) daha yüksekti. Sofosbuvir, sıçanlarda embriyo-fetal canlılık veya doğurganlık üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi ve sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan gelişim çalışmalarında teratojenik değildi. Sıçanlarda davranış, üreme veya yavruların gelişimi üzerinde herhangi bir olumsuz etki rapor edilmemiştir. Tavşan çalışmalarında, sofosbuvir maruziyeti, beklenen klinik maruziyetin 9 katıydı. Sıçan çalışmalarında sofosbuvire maruziyet belirlenememiştir, ancak ana insan metabolitine dayalı maruziyet marjları, 400 mg sofosbuvir'deki klinik maruziyetin 8 ila 28 katı arasında değişmiştir. Sofosbuvir'den türetilen materyal, hamile sıçanlarda plasentadan ve emziren sıçanların sütüne aktarıldı. tabletin çekirdeği Mannitol (E421) Mikrokristalin selüloz (E460 (i)) kroskarmeloz sodyum Kolloidal susuz silika (E551) Magnezyum stearat (E470b) kaplama filmi Polivinil alkol (E1203) Titanyum dioksit (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Sarı demir oksit (E172) İlgili değil. 3 yıl. Bu ilaç herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez. Sovaldi tabletleri, silika jel kurutma ajanlı 28 film kaplı tablet ve polyester spiral içeren, çocuklara dayanıklı kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişelerde mevcuttur. Aşağıdaki ambalaj boyutları mevcuttur: 1 şişe 28 film kaplı tablet içeren dış kartonlar ve 84 (3 şişe 28'lik) film kaplı tablet içeren dış kartonlar. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir. Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan kaynaklanan atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır. Gilead Sciences Uluslararası Ltd. Cambridge CB21 6GT Birleşik Krallık AB / 1/13/894/001 043196017 AB / 1/13/894/002 043196029 İlk izin tarihi: 16 Ocak 2014 10/2015
Nakil sonrası 12. Hafta (pTVR) b
Değerlendirilebilir deneklerde virolojik yanıt 23/37 (62%)
Hasta popülasyonu (Çalışma numarası / adı) Şema / Süre alt grup SVR12 Yüzdeleri (n / N) Naif Tedavi (NÖTRİN) SOF + PEG + RBV 12 hafta küresel 90% (262/292) genotip 1a 92% (206/225) genotip 1b 83% (55/66) sirotik değil 93% (253/273) sirotik 80% (43/54) Tedavi görmemiş ve HIV birlikte enfekte (PHOTON-1) SOF + RBV 24 hafta küresel 76% (87/114) genotip 1a 82% (74/90) genotip 1b 54% (13/24) sirotik değil 77% (84/109) sirotik 60% (3/5) Tedavi naif (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 hafta Globalec 65% (104/159) genotip 1ac 69% (84/121) genotip 1bc 53% (20/38) sirotik değil 68% (100/148)
sirotik 36% (4/11)
Hasta popülasyonu (Çalışma numarası / adı) Şema / Süre alt grup SVR12 Yüzdeleri (n / N) Naif Tedavi (FİSYON) SOF + RBV 12 hafta küresel 95% (69/73) sirotik değil 97% (59/61) sirotik 83% (10/12) İnterferon (POSITRON) tedavisine hoşgörüsüz, uygun olmayan veya isteksiz SOF + RBV 12 hafta küresel 93% (101/109) sirotik değil 92% (85/92) sirotik 94% (16/17) Daha önce tedavi görmüş (FÜZYON) SOF + RBV 12 hafta küresel 82% (32/39) sirotik değil 90% (26/29) sirotik 60% (6/10) Naif Tedavi (VALENCE) SOF + RBV 12 hafta küresel 97% (31/32) sirotik değil 97% (29/30) sirotik 100% (2/2) Daha önce tedavi görmüş (VALENCE) SOF + RBV 12 hafta küresel 90% (37/41) sirotik değil 91% (30/33) sirotik 88% (7/8) Daha önce tedavi görmüş (FÜZYON) SOF + RBV 16 hafta küresel 89% (31/35) sirotik değil 92% (24/26) sirotik 78% (7/9) Tedavi görmemiş ve HIV birlikte enfekte (PHOTON-1) SOF + RBV 12 hafta küresel 88% (23/26) sirotik değil 88% (22/25) sirotik 100% (1/1) Daha önce tedavi görmüş ve HIV ile birlikte enfekte olmuş (PHOTON-1) SOF + RBV 24 hafta küresel 93% (14/15) sirotik değil 92% (12/13) sirotik 100% (2/2) Tedavi görmemiş (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 hafta küresel %96 (25/26) c Daha önce işlem görmüş (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 hafta küresel 96% (22/23) sirotik değil 100% (9/9)
sirotik 93% (13/14)
Hasta popülasyonu (Çalışma numarası / adı) Şema / Süre alt grup SVR12 Yüzdeleri (n / N) Naif Tedavi (FİSYON) SOF + RBV 12 hafta küresel 56% (102/183) sirotik değil 61% (89/145) sirotik 34% (13/38) İnterferon (POSITRON) tedavisine hoşgörüsüz, uygun olmayan veya isteksiz SOF + RBV 12 hafta küresel 61% (60/98) sirotik değil 68% (57/84) sirotik 21% (3/14) Daha önce tedavi görmüş (FÜZYON) SOF + RBV 12 hafta küresel 30% (19/64) sirotik değil 37% (14/38) sirotik 19% (5/26) Daha önce tedavi görmüş (FÜZYON) SOF + RBV 16 hafta küresel 62% (39/63) sirotik değil 63% (25/40) sirotik 61% (14/23) Naif Tedavi (VALENCE) SOF + RBV 24 hafta küresel 93% (98/105) sirotik değil 94% (86/92) sirotik 92% (12/13) Daha önce tedavi görmüş (VALENCE) SOF + RBV 24 hafta küresel 77% (112/145) sirotik değil 85% (85/100) sirotik 60% (27/45) Tedavi görmemiş ve HIV birlikte enfekte (PHOTON-1) SOF + RBV 12 hafta küresel 67% (28/42) sirotik değil 67% (24/36) sirotik 67% (4/6) Daha önce tedavi görmüş ve HIV ile birlikte enfekte olmuş (PHOTON-1) SOF + RBV 24 hafta küresel 92% (12/13) sirotik değil 100% (8/8) sirotik 80% (4/5) Tedavi görmemiş (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 hafta Globalec 97% (38/39) Daha önce işlem görmüş (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 hafta küresel 83% (20/24) sirotik değil 83% (10/12)
sirotik 83% (10/12)
Hasta popülasyonu (Çalışma numarası / adı) Şema / Süre alt grup SVR12 Yüzdeleri (n / N) Naif Tedavi (NÖTRİN) SOF + PEG + RBV 12 hafta küresel 97% (34/35) sirotik değil 100% (33/33)
sirotik 50% (1/2)
05.2 Farmakokinetik özellikler
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
06.2 Uyumsuzluk
06.3 Geçerlilik süresi
06.4 Depolama için özel önlemler
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER
12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ İLE İLGİLİ DAHA DETAYLI TALİMATLAR
