Aktif maddeler: Trastuzumab
Uygulama cihazı yoluyla enjeksiyon için Herceptin 600 mg solüsyonu
Paket boyutları için Herceptin prospektüsleri mevcuttur:- Herceptin 150 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz
- Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti flakonda
- Uygulama cihazı yoluyla enjeksiyon için Herceptin 600 mg solüsyonu
Herceptin neden kullanılır? Bu ne için?
Herceptin, bir monoklonal antikor olan trastuzumab etkin maddesini içerir. Monoklonal antikorlar, spesifik proteinlere veya antijenlere bağlanır. Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) adı verilen bir antijene seçici olarak bağlanmak üzere tasarlanmıştır. HER2, bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde büyük miktarlarda bulunur ve büyümelerini uyarır. Herceptin, HER2'ye bağlandığında bu hücrelerin büyümesini durdurur ve ölmelerine neden olur.
Doktorunuz meme kanseri (meme kanseri) tedavisi için Herceptin'i aşağıdaki durumlarda reçete edebilir:
- HER2 adı verilen yüksek düzeyde protein içeren erken meme kanseriniz var.
- Yüksek HER2 seviyelerine sahip metastatik meme kanseriniz (birincil kanserden uzağa yayılmış meme kanseri) var. Herceptin, metastatik meme kanseri için ilk tedavi olarak kemoterapi ilaçları paklitaksel veya docetaxel ile birlikte reçete edilebilir veya diğer tedavilerin etkisiz kaldığı durumlarda tek başına reçete edilebilir. Ayrıca, HER2 ve hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri (kadın cinsiyet hormonlarının varlığına duyarlı kanser) olan hastaları tedavi etmek için aromataz inhibitörleri adı verilen ilaçlarla birlikte kullanılır.
Kontrendikasyonlar Herceptin ne zaman kullanılmamalıdır?
HERCEPTIN'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- trastuzumab'a (Herceptin'deki etkin madde), fare proteinlerine veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine (bölüm 6'da listelenmiştir) alerjiniz varsa.
- Kanser nedeniyle istirahat halindeyken ciddi solunum problemleriniz varsa veya oksijen tedavisine ihtiyacınız varsa.
Kullanım Önlemleri Herceptin'i almadan önce bilmeniz gerekenler
Doktorunuz tedavi sırasında sizi yakından takip edecektir.
Kardiyak kontroller
Herceptin ile tek başına veya taksanla birlikte verilen tedavi, özellikle hiç antrasiklin kullanmadıysanız (taksanlar ve antrasiklinler kanseri tedavi etmek için kullanılan diğer iki ilaç türüdür) kalbi etkileyebilir. Etkiler şiddetli olabilir. orta ila şiddetli olabilir ve Bu nedenle, Herceptin ile tedaviden önce, sırasında (her üç ayda bir) ve sonrasında (iki ila beş yıla kadar) kanınızı pompalamak için kalp fonksiyonunuz kontrol edilecektir), daha sık kalp fonksiyon kontrolleriniz olabilir (her altı ila beş yılda bir). sekiz hafta), kalp yetmezliği tedavisi görmelisiniz veya Herceptin almayı bırakmalısınız.
Aşağıdaki durumlarda HERCEPTIN'i almadan önce doktorunuz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz:
- kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, kalp kapak hastalığı (kalp üfürümleri), yüksek tansiyon geçirdiyseniz, yüksek tansiyonu tedavi etmek için herhangi bir ilaç aldınız veya şu anda alıyorsanız.
- Doksorubisin veya epirubisin (kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar) adı verilen bir ilaç almış veya halen alıyorsanız. Bu ilaçlar (veya başka herhangi bir antrasiklin) kalp kasına zarar verebilir ve Herceptin kullanırken kalp problemleri riskini artırabilir.
- özellikle şu anda taksan alıyorsanız, nefes darlığı çekiyorsanız. Herceptin, özellikle ilk verildiğinde nefes almada zorluğa neden olabilir. Halihazırda nefes darlığı çekiyorsanız, bu daha ciddi olabilir. Çok nadiren, tedaviden önce ciddi solunum güçlüğü çeken hastalar Herceptin aldıklarında öldüler.
- daha önce başka kanser tedavileri aldınız.
- yapıştırıcıya alerjisi var (akrilik tip 562).
Herceptin tedavisini, paklitaksel, dosetaksel, aromataz inhibitörü, kapesitabin, 5-florourasil veya sisplatin gibi kanseri tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlarla birlikte alıyorsanız, bu ilaçların paket broşürünü de okumalısınız.
Çocuklar ve ergenler
Herceptin 18 yaşın altında önerilmez.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Herceptin'in etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.
Herceptin'in vücuttan atılması 7 ayı bulabilir. Bu nedenle, tedaviyi bıraktıktan sonraki 7 ay içinde herhangi bir yeni ilaca başlarsanız, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize HERCEPTIN kullandığınızı söylemelisiniz.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Gebelik
- Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız, bu ilacı almadan önce lütfen doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.
- HERCEPTIN ile tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalısınız.
Doktorunuz hamilelik sırasında HERCEPTIN almanın riskleri ve yararları hakkında sizinle görüşecektir.Nadir durumlarda, HERCEPTIN ile tedavi edilen hamile kadınlarda rahimde gelişmekte olan bebeği çevreleyen (amniyotik) sıvı miktarında bir azalma gözlemlenmiştir. Bu durum, rahimdeki bebeğe zarar verebilir ve fetal ölümle sonuçlanan eksik akciğer olgunlaşması ile ilişkilendirilmiştir.
Besleme zamanı
HERCEPTIN anne sütü yoluyla bebeğe geçebileceğinden, HERCEPTIN kullanırken ve son Herceptin dozunu takip eden 7 ay boyunca emzirmeyiniz.Herceptin ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
HERCEPTIN'in araç veya makine kullanma yeteneğinizi etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. Bununla birlikte, titreme veya ateş gibi semptomlar yaşarsanız, bu semptomlar ortadan kalkana kadar araç veya makine kullanmamalısınız.
Dozaj ve kullanım yöntemi Herceptin nasıl kullanılır: Dozaj
Tedaviye başlamadan önce doktorunuz tümörünüzde bulunan HER2 miktarını belirleyecektir. Sadece yüksek miktarda HER2'si olan hastalar Herceptin ile tedavi edilecektir. HERCEPTIN yalnızca bir doktor veya hemşire tarafından verilmelidir.
Herceptin'in iki farklı türü (formülasyonu) vardır:
- biri damar içine infüzyonla verilir (intravenöz infüzyon)
- diğeri ise manuel şırınga veya uygulama cihazı ile deri altına enjeksiyon yoluyla (deri altı enjeksiyon) uygulanır.
Uygulama cihazı yoluyla enjeksiyon için Herceptin solüsyonu intravenöz uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.
Uygulama cihazı ile enjeksiyonluk Herceptin çözeltisi için önerilen doz 600 mg'dır. Herceptin, her üç haftada bir deri altına (deri altına) enjeksiyon yoluyla verilir. Uygulama süresi yaklaşık 5 dakikadır.
Enjeksiyon bölgesi sol ve sağ uyluklar arasında değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, önceki enjeksiyon bölgesinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalıdır. Cildin kırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu bölgelere enjekte etmeyin.
Yeterli sayılabilmesi için enjeksiyon bölgelerinin aşağıdakilere sahip olmaması gerekir:
- kırışıklıklar;
- ağrı;
- yaralanmalar;
- çürükler;
- yara izleri;
- deri çatlağı;
- cildin kızarıklığı;
- ciltte kabarık veya sert yamalar.
Enjeksiyondan önce, yapışkan diskin uygulanmasını ve çıkarılmasını kolaylaştırmak ve uygulama cihazının uyluğa sıkıca yapışmasını sağlamak için enjeksiyon bölgesi alanının tıraş edilmesi gerekebilir.
Ayrıntılı talimatlar bu broşürün sonunda verilmiştir (bkz. "Uygulama cihazı kullanılarak HERCEPTIN'in enjekte edilmesi için talimatlar").
Uygulama cihazının yanlış kullanımı veya arızası nedeniyle doz enjekte edilmemişse, başka bir cihaz ile verilmesi önerilir.Uygulama cihazının tekrarlanan yanlış kullanımı veya arızalanması durumunda, kalan dozlar için flakon içinde Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti uygulanmalıdır.
Uygulama cihazının yanlış kullanımı veya arızası nedeniyle doz sadece kısmen enjekte edilmişse, bir sonraki tam doz 3 hafta arayla bir sonraki ziyarette uygulanmalıdır. Uygulama cihazının tekrarlayan yanlış kullanımı veya arızalanması durumunda, kalan dozlar için flakon içinde Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti uygulanmalıdır.
Herceptin ile tedaviniz sırasında başka deri altı ilaçları alıyorsanız, bunlar başka bir bölgeye enjekte edilmelidir.
Aşırı doz Herceptin'i çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Herceptin doz aşımına atfedilebilecek bilinen bir etki yoktur.
Herceptin'i kullanmayı bırakırsanız
İlk önce doktorunuzla konuşmadan bu ilacı kullanmayı bırakmayın.Tüm dozlarınızı üç haftada bir düzenli olarak alın.Bu, ilacın en iyi şekilde çalışmasına yardımcı olur.
Herceptin'in vücudunuzdan atılması 7 ayı bulabilir. Bu nedenle doktorunuz tedaviyi bitirdikten sonra bile kalp fonksiyonunuzu izlemeye devam etmeye karar verebilir.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.
Yan Etkiler Herceptin'in yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, HERCEPTIN de yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez. Bu yan etkilerden bazıları ciddi olabilir ve hastaneye yatmayı gerektirebilir.
Herceptin ile tedavi sırasında titreme, ateş ve diğer grip benzeri semptomlar görülebilir. Bu etkiler çok yaygındır (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir). Diğer semptomlar şunları içerir: mide bulantısı, kusma, ağrı, artan kas gerginliği ve titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, nefes almada zorluk, hırıltılı solunum, yüksek veya düşük kan basıncı, kalp ritmi bozuklukları (çarpıntı, hızlı veya düzensiz kalp atışı), yüzde veya dudaklarda şişme, deri döküntüleri ve yorgunluk hissi. Bu semptomların bazıları şiddetli olabilir ve bazı hastalar ölmüştür ("Uyarılar ve Önlemler" bölümüne bakınız).
Uygulama sırasında, ilk uygulamanın başlamasından sonra altı saat ve diğer uygulamaların başlamasından sonra iki saat boyunca bir sağlık uzmanı tarafından izleneceksiniz.
Kalp sorunları bazen tedavi sırasında bazen de tedavi bittikten sonra ortaya çıkabilir ve ciddi olabilir. Kalp yetmezliğine yol açabilen kalp kasının zayıflaması, kalp zarının iltihaplanması (şişme, kızarıklık, sıcaklık ve ağrı) ve kalp ritmi bozukluklarını içerir. Bu, aşağıdaki gibi semptomlara yol açabilir:
- nefes darlığı (geceleri bile),
- öksürük,
- bacaklarda veya kollarda sıvı tutulması (şişme),
- çarpıntı (hızlı veya düzensiz kalp atışı).
Doktorunuz tedavi sırasında ve sonrasında kalbinizi düzenli olarak izleyecektir, ancak yukarıdaki belirtilerden herhangi birini fark ederseniz derhal doktorunuza bildirmelisiniz.
HERCEPTIN ile tedavinizi bitirdiğinizde yukarıdaki belirtilerden herhangi birini yaşarsanız, doktorunuzu görmeli ve daha önceki HERCEPTIN tedavisi hakkında bilgilendirmelisiniz.
Herceptin'in iki farklı türü (formülasyonu) vardır:
- 30 ila 90 dakika arasında bir damara infüzyon yoluyla verilecek
- diğeri ise 5 dakika boyunca deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanacaktır.
Bu iki formülasyonu karşılaştıran bir klinik çalışmada, hastaneye yatışa yol açan enfeksiyonlar ve kardiyak olaylar subkutan formülasyonla daha sık görülmüştür. Ek olarak, enjeksiyon bölgesinde daha fazla lokal reaksiyon ve kan basıncında artışlar vardı. Diğer yan etkiler benzer çıktı.
Herceptin'in çok yaygın yan etkileri (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):
- enfeksiyonlar
- ishal
- kabızlık
- göğüs yanıkları (dispepsi)
- zayıflık
- Deri döküntüleri
- göğüs ağrısı
- karın ağrısı
- eklem ağrısı
- Bazen ateşle ilişkili düşük kırmızı kan hücresi ve beyaz kan hücresi (enfeksiyonlarla savaşmaya yardımcı olan) sayısı
- kas ağrısı
- konjonktivit
- aşırı yırtılma
- burun kanaması
- burun akıntısı
- saç kaybı
- titreme
- sıcak basmalar
- baş dönmesi
- tırnak sorunları
- kilo kaybı
- iştah kaybı
- uyuyamama (uykusuzluk)
- değişmiş tat
- düşük trombosit sayısı
- parmaklarda ve ayak parmaklarında uyuşma veya karıncalanma
- ağızda ve/veya boğazda kızarıklık, şişme veya kabarcıklar
- ellerde ve/veya ayaklarda ağrı, şişme, kızarıklık veya uyuşma
Herceptin'in yaygın yan etkileri (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- alerjik reaksiyonlar
- kuru ağız ve cilt
- boğaz enfeksiyonları
- kuru gözler
- mesane ve cilt enfeksiyonları
- terlemek
- Zona hastalığı
- yorgunluk ve halsizlik
- sinüs iltihabı
- endişeliydi
- pankreas veya karaciğer iltihabı
- depresyon
- böbrek bozuklukları
- düşünce değişiklikleri
- artan kas tonusu veya gerginliği (hipertoni)
- astım
- kollarda ve / veya bacaklarda ağrı
- akciğer bozuklukları
- kaşıntılı döküntü
- sırt ağrısı
- uyuşukluk
- boyun ağrısı
- çürükler
- kemik ağrısı
- hemoroid
- akne
- kaşıntı
- bacak ağrısı
Herceptin'in yaygın olmayan yan etkileri 100 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- sağırlık
- kabarcıklı döküntü
Herceptin'in nadir yan etkileri: 1000 kişiden 1'ini etkileyebilir:
- zayıflık
- sarılık
- akciğer iltihabı veya fibroz.
Herceptin kullanımı ile rapor edilen diğer yan etkiler: mevcut verilerden sıklığı tahmin edilemez:
- anormal veya yetersiz kan pıhtılaşması
- anafilaktik reaksiyonlar
- yüksek potasyum seviyeleri
- beyin şişmesi
- gözlerin arkasında şişme veya kanama
- şok
- kalp zarının şişmesi
- yavaş kalp hızı
- anormal kalp ritmi
- solunum zorluğu
- Solunum yetmezliği
- akciğerlerde akut sıvı birikimi
- solunum yollarının akut daralması
- kandaki oksijen seviyelerinin anormal düşmesi
- uzanırken nefes almada zorluk
- karaciğer hasarı / karaciğer yetmezliği
- yüz, dudaklar ve boğazda şişme
- böbrek yetmezliği
- Rahimdeki bebeğin etrafındaki sıvı seviyelerinin anormal şekilde düşmesi
- boğazın şişmesi.
- rahimde akciğer gelişiminin başarısızlığı
- rahimde anormal böbrek gelişimi
Oluşan yan etkilerden bazıları meme kanserine bağlı olabilir. Herceptin'i kemoterapi ile birlikte alıyorsanız, bu yan etkilerden bazıları kemoterapiye bağlı olabilir.
Yan etkilerden herhangi birini fark ederseniz, lütfen doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize söyleyiniz.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla, eczacınızla veya hemşirenizle konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri Ek V'de listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da doğrudan bildirebilirsiniz. Yardımcı olabileceğiniz yan etkiler Bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlayın.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı karton ve flakon etiketinde "EXP" den sonra belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.
Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içinde saklayınız.
Dondurmayın.
Yönetim cihazını ışıktan korumak için kutusunda saklayınız.
Uygulama cihazı buzdolabından çıkarıldıktan sonra 6 saat içinde kullanılmalı ve 30 °C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklanmalıdır.
Uygulamadan önce herhangi bir partikül veya renk değişikliği fark ederseniz bu ilacı kullanmayınız.
Hava kabarcıklarının mevcudiyeti kabul edilebilirdir.Düşürülmüş veya gözle görülür şekilde hasar görmüşse uygulama cihazı kullanılmamalıdır.
Yönetim cihazı ve pil, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır. Enjeksiyondan sonra iğne uygulama cihazından dışarı çıkmaya devam ederse, ürün iğnenin neden olabileceği herhangi bir yaralanmayı önlemek için kapatılması ve yapışkan bantla kapatılması gereken kutusuna geri gönderilmelidir. Kapalı kutu içindeki yönetim cihazı ve kullanılmış pil daha sonra yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır, bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Kompozisyon ve farmasötik form
Herceptin'in içeriği
- Aktif madde trastuzumab'dır. Bir uygulama cihazı, 5 ml'de 600 mg trastuzumab içerir.
- Diğer bileşenler rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20), L-histidin, L-histidin hidroklorür monohidrat, a, a-trehaloz dihidrat, L-metionin, polisorbat 20, enjeksiyonluk sudur.
Herceptin'in görünüşü ve paketin içeriği
Herceptin, bir uygulama cihazında sağlanan bir enjeksiyon çözeltisidir. Uygulama cihazı 5 ml'de 600 mg trastuzumab içerir. Çözelti berrak ila opalesan, renksiz ila sarımsıdır.
Her kutuda bir yönetim cihazı bulunur. Yönetim cihazı yalnızca tek kullanım içindir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
İDARİ CİHAZ İLE ENJEKSİYON İÇİN HERCEPTIN 600 MG ÇÖZÜMÜ
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Bir uygulama cihazı, süspansiyon içinde memeli hücre kültürü (Çin hamsteri yumurtalık hücreleri) tarafından üretilen, afinite ve iyon değişim kromatografisi ile saflaştırılmış, spesifik inaktivasyon prosedürleri ve viral uzaklaştırma ile insanlaştırılmış bir IgG1 monoklonal antikoru olan 600 mg / 5 ml trastuzumab içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Enjekte edilebilir çözüm.
Berrak ila opalesan, renksiz ila sarımsı çözelti.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Meme kanseri
Metastatik meme kanseri
Herceptin, HER2 pozitif metastatik meme kanseri (MBC) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:
- metastatik hastalık için en az iki kemoterapi rejimi almış hastaların tedavisi için monoterapi olarak. Hastanın bu tür tedavilere uygun olmadığı durumlar dışında, daha önce uygulanan kemoterapi en az bir antrasiklin ve bir taksan içermelidir. Hormon reseptörü pozitif olan hastalar da, hasta bu tür tedavilere uygun olmadığı sürece hormon tedavisine yanıt vermemiş olmalıdır.
- Metastatik hastalıkları için kemoterapi almamış ve antrasiklin tedavisi endike olmayan hastaların tedavisi için paklitaksel ile kombinasyon halinde.
- Metastatik hastalıkları için kemoterapi almamış hastaların tedavisi için dosetaksel ile kombinasyon halinde.
- Daha önce trastuzumab ile tedavi edilmemiş hormon reseptörü pozitif MBC'li postmenopozal hastaların tedavisinde bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde.
Erken evre meme kanseri
Herceptin, HER2 pozitif erken meme kanseri (EBC) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:
- ameliyattan sonra, kemoterapi (neoadjuvan veya adjuvan) ve radyoterapi (varsa) (bkz. bölüm 5.1).
- paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon halinde doksorubisin ve siklofosfamid ile adjuvan kemoterapiden sonra.
- doketaksel ve karboplatin ile adjuvan kemoterapi ile kombinasyon halinde.
- neoadjuvan kemoterapi ile kombinasyon halinde, ardından Herceptin ile adjuvan tedavi, lokal olarak ilerlemiş hastalıkta (inflamatuar form dahil) veya > 2 cm çapındaki tümörlerde (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Herceptin, yalnızca, doğru ve valide edilmiş bir testle belirlendiği üzere, tümörleri HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 geninin amplifikasyonu sergileyen metastatik veya erken evre meme kanseri olan hastalarda kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Tedaviye başlamadan önce HER2 ekspresyonunun ölçülmesi zorunludur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Herceptin tedavisi yalnızca sitotoksik kemoterapi uygulamasında deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı (bkz. bölüm 4.4) ve yalnızca bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır.
Hastaya reçete edildiği şekilde doğru formülasyonun (intravenöz veya subkutan sabit doz) uygulandığından emin olmak için ilacın etiketini kontrol etmek önemlidir. Herceptin subkutan formülasyonu intravenöz uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece subkutan enjeksiyon ile uygulanmalıdır.
Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedaviden Herceptin subkutan formu ile tedaviye geçiş ve bunun tersi, her üç haftada bir (q3w) MO22982 çalışmasında incelenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Dozaj
Herceptin deri altı formülasyonu için uygulama cihazı yoluyla önerilen doz, hastanın ağırlığına bakılmaksızın 600 mg'dır. Doz artışı gerekli değildir. Bu doz, her üç haftada bir deri altından uygulanmalıdır. Uygulama süresi yaklaşık 5 dakikadır.
Uygulama cihazının hatalı kullanımı veya arızası nedeniyle doz enjekte edilmemişse, yeni bir cihaz ile uygulama önerilir. Uygulama cihazının tekrarlanan yanlış kullanımı veya arızası durumunda, alternatif farmasötik form Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti, flakon içinde tedavi süresinin geri kalanında deri altından uygulanmalıdır.
Uygulama cihazının yanlış kullanımı veya arızası nedeniyle doz sadece kısmen enjekte edilmişse, bir sonraki tam doz 3 hafta arayla bir sonraki ziyarette uygulanmalıdır. Uygulama cihazının tekrarlanan yanlış kullanımı veya arızası durumunda, alternatif farmasötik form Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti, flakon içinde tedavi süresinin geri kalanında deri altından uygulanmalıdır.
Kombinasyon kemoterapisi dozu için bölüm 5.1'e bakın.
Tedavi süresi
MBC'li hastalar, hastalık progresyonuna kadar Herceptin ile tedavi edilmelidir. EBC'li hastalar, hangisi önce gelirse, 1 yıl boyunca veya nüks meydana gelene kadar Herceptin ile tedavi edilmelidir. EBC'de tedavinin bir yıldan fazla uzatılması önerilmez (bkz. bölüm 5.1).
Dozaj azaltma
Klinik çalışmalarda Herceptin doz azaltımı yapılmamıştır. Hastalar, kemoterapinin neden olduğu geri dönüşümlü miyelosupresyon dönemlerinde tedaviye devam edebilir, ancak bu dönemde nötropeni ile ilgili komplikasyonlar açısından yakından izlenmelidir. Dozajın nasıl azaltılacağı veya geciktirileceği hakkında bilgi için paklitaksel, dosetaksel veya aromataz inhibitörünün Kısa Ürün Bilgisine (SmPC) bakın.
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) başlangıçtan ≥ 10 puan ejeksiyon fraksiyonu (EF) düşerse VE %50'nin altına düşerse, dozlama durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta sonra LVEF yeniden değerlendirilmelidir. LVEF düzelmez veya daha fazla azalmazsa veya semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY) gelişirse, bireye faydasının hastanın risklerinden fazla olduğu düşünülmedikçe HERCEPTIN'in kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Tüm bu hastaların bir kardiyolog tarafından değerlendirilmesi ve zaman içinde takip edilmesi gerekecektir.
Kaçırılan dozlar
Hasta HERCEPTIN subkutan formülasyon dozunu unutursa, bir sonraki 600 mg dozunun (yani atlanan dozun) mümkün olan en kısa sürede uygulanması önerilir. Herceptin subkutan formülasyonunun ardışık uygulamaları arasındaki aralık üç haftadan az olmamalıdır.
belirli popülasyonlar
Yaşlılarda ve böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş ve böbrek yetmezliği trastuzumabın kullanılabilirliğini değiştirmedi.
Pediatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyonda HERCEPTIN'in spesifik kullanımı için herhangi bir endikasyon yoktur.
Uygulama yöntemi
Herceptin 600 mg uygulama cihazı yoluyla enjeksiyonluk çözelti kullanıma hazırdır ve sadece tek kullanımlıktır. 600 mg doz, her üç haftada bir deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır. Enjeksiyon bölgesi sol ve sağ uyluklar arasında değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, cildin sağlıklı bir bölgesine uygun olarak bir önceki enjeksiyon noktasından en az 2,5 cm uzağa uygulanmalı ve asla cildin kırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu bölgelere uygulanmamalıdır. Uygulama cihazının yapışkan diskinin takılmasını ve çıkarılmasını kolaylaştırmak için enjeksiyon bölgesinin alanını tıraş etmek gerekebilir.
Herceptin deri altı formülasyonu ile uygulama cihazı yoluyla tedavi sırasında, diğer ilaçların deri altı uygulaması muhtemelen başka bölgelere enjeksiyon yoluyla yapılmalıdır. Hastalar, ilk enjeksiyondan altı saat sonra ve sonraki enjeksiyonlardan sonra iki saat süreyle, uygulama ile ilgili reaksiyonların herhangi bir belirti veya semptomu açısından gözlemlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Herceptin deri altı formülasyonunun kullanımı ve işlenmesiyle ilgili talimatlar için, SmPC'nin 6.6. paragrafına ve ambalaj broşürünün 7. paragrafına bakın.
04.3 Kontrendikasyonlar
• Trastuzumab, fare proteinleri, hiyalüronidaz veya bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
• İlerlemiş malign neoplazmların komplikasyonları veya ek oksijen tedavisi gerektiren istirahatte şiddetli dispne.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Biyolojik ilaçların izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı hastanın tıbbi kaydına açıkça kaydedilmelidir (veya beyan edilmelidir).
Herceptin yoluyla uygulama cihazı vücuda bir yapışkan disk kullanılarak uygulanır, bu nedenle yapışkana karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda (akrilik tip 562), bir flakon içinde Herceptin 600 mg enjeksiyonluk çözelti ile alternatif tedavi düşünülmelidir.
HER2 testi, analitik prosedürlerin yeterli doğrulamasını sağlayabilecek özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir (bkz. paragraf 5.1).
Şu anda adjuvan tedavi için Herceptin'e daha önce maruz kalmış hastaların yeniden tedavisine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilen hiçbir veri bulunmamaktadır.
kalp fonksiyon bozukluğu
Genel düşünce
Herceptin ile tedavi edilen hastalarda KKY gelişme riski yüksektir (sınıf II-IV New York Kalp Derneği [NYHA]) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu. Bu olaylar, özellikle antrasiklinlerle (doksorubisin veya epirubisin) kemoterapiden sonra, tek başına HERCEPTIN ile veya paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon tedavisi gören hastalarda gözlenmiştir, yoğunluğu orta ila şiddetli olmuştur ve ölümle ilişkilendirilmiştir (bkz. paragraf 4.8). Ek olarak, yüksek kardiyak riski olan hastaları tedavi ederken özellikle dikkatli olunmalıdır, örn. hipertansiyon, doğrulanmış koroner arter hastalığı, KKY, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) yaşlılık.
Herceptin tedavisi için tüm adaylar, ancak özellikle daha önce antrasiklin ve siklofosfamid tedavisine maruz kalmış hastalar, öykü ve fizik muayene, elektrokardiyogram (EKG), ekokardiyogram ve/veya edinimli tarama dahil olmak üzere temel kardiyak durum değerlendirmesinden geçmelidir. MR. İzleme, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaları belirlemeye yardımcı olabilir. Kardiyak fonksiyonun değerlendirilmesi, başlangıçtaki şekilde gerçekleştirilen, tedavi sırasında her 3 ayda bir ve tedavinin kesilmesini takiben 6 ayda bir, son HERCEPTIN uygulamasından 24 ay sonrasına kadar tekrarlanmalıdır. Herceptin ile tedaviye karar vermeden önce, risk-fayda oranının dikkatli bir değerlendirmesi yapılmalıdır.
Mevcut tüm veriler üzerinde yürütülen bir popülasyon farmakokinetik analizine göre (bkz. bölüm 5.2), trastuzumab, HERCEPTIN tedavisinin kesilmesinden sonra 7 aya kadar dolaşımda kalabilir. Herceptin tedavisini sonlandırdıktan sonra antrasiklin alan hastalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu riski artabilir. Mümkünse, doktorlar Herceptin'i bıraktıktan sonra 7 aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır.Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanın kardiyak fonksiyonu yakından izlenmelidir.
İlk taramadan sonra kardiyovasküler problemler yaşayan hastalarda resmi kardiyak değerlendirme düşünülmelidir. Tüm hastalarda tedavi sırasında (örn. 12 haftada bir) kardiyak fonksiyon izlenmelidir. İzleme, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak disfonksiyon gelişen hastalar daha sık izlemeden fayda görebilir (örn. her 6-8 haftada bir). Sol ventrikül fonksiyonunda sürekli azalma görülen ancak asemptomatik kalan hastalarda, HERCEPTIN herhangi bir klinik yarar sağlamamışsa doktor tedaviyi kesmeyi düşünmelidir.
Kardiyak disfonksiyon yaşayan hastalarda HERCEPTIN uygulamasına devam etmenin veya sürdürmenin güvenliği ileriye dönük çalışmalarda araştırılmamıştır. LVEF, başlangıca göre ≥ 10 puanlık ejeksiyon fraksiyonu (EF) azaltır VE %50'nin altına düşerse, dozlama durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta sonra LVEF değerlendirmesi tekrarlanmalıdır. LVEF iyileşmezse veya daha fazla azalma kaydederse veya semptomatik KKY gelişirse, her bir hasta için faydaların risklerden daha ağır bastığı kabul edilmedikçe HERCEPTIN'in kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Tüm bu hastaların bir kardiyolog tarafından değerlendirilmesi ve zaman içinde takip edilmesi gerekecektir.
Herceptin ile tedavi sırasında semptomatik kalp yetmezliği ortaya çıkarsa, ikincisi CHF için standart ilaç tedavileri ile tedavi edilmelidir. Temel çalışmalarda CHF veya asemptomatik kardiyak disfonksiyon gelişen hastaların çoğu, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ve bir beta blokere dayalı standart CHF tedavisi ile düzeldi. Herceptin tedavisiyle ilişkili kardiyak semptomları ve klinik yarar kanıtı olan hastaların çoğu, başka kardiyak klinik olaylar olmaksızın tedaviye devam etti.
Metastatik meme kanseri
Herceptin, MBC bağlamında antrasiklinlerle birlikte uygulanmamalıdır.
Daha önce antrasiklin almış olan MBC hastaları da Herceptin tedavisi ile kardiyak fonksiyon bozukluğu riski altındadır, ancak bu risk Herceptin ve antrasiklinlerin birlikte kullanımına göre daha düşüktür.
Erken evre meme kanseri
EBC'li hastalar için, ilk baştaki şekilde yürütülen kardiyolojik değerlendirme, tedavi sırasında her 3 ayda bir ve tedavi kesildikten sonra 6 ayda bir, son HERCEPTIN uygulamasından 24 ay sonrasına kadar tekrarlanmalıdır. Antrasiklin bazlı kemoterapi alan hastalarda, son HERCEPTIN uygulamasından sonra 5 yıla kadar veya LVEF'de sürekli bir düşüş gözlenirse daha uzun süre boyunca yılda bir kez yapılması gereken daha fazla izleme önerilir.
Miyokard enfarktüsü (MI), tıbbi tedavi gerektiren anjina pektoris, önceki veya devam eden KKY (NYHA II-IV), LVEF kardiyomiyopatisi, tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik olarak anlamlı kalp kapak hastalığı, kötü kontrollü hipertansiyonu (hipertansiyon tarafından kontrol edilen hipertansiyon) olan hastalar. uygun standart tıbbi tedavi) ve hemodinamik etkiye sahip perikardiyal efüzyon, EBC'nin Herceptin ile adjuvan ve neoadjuvan tedavisine ilişkin önemli çalışmaların dışında tutulmuştur. Bu nedenle bu tür hastalarda tedavi önerilmemektedir.
adjuvan tedavi
Herceptin, adjuvan tedavi bağlamında antrasiklinlerle birlikte uygulanmamalıdır.
Dosetaksel ve antrasiklin olmayan karboplatin rejimi ile uygulamaya kıyasla, antrasiklin bazlı kemoterapiden sonra Herceptin (intravenöz formülasyon) uygulandığında, EBC'li hastalarda semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlendi ve Herceptin (intravenöz formülasyon) ile uygulamaya kıyasla daha belirgindi. taksanlarla sırayla uygulanmasına kıyasla taksanlarla birlikte uygulanmıştır. Kullanılan rejimden bağımsız olarak, çoğu semptomatik kardiyak olay ilk 18 ay içinde meydana geldi. Yapılan 3 önemli araştırmadan birinde, takip et 5.5 yıllık medyan (BCIRG006), iki karşılaştırma kolunda yaklaşık %1 ile karşılaştırıldığında, antrasiklin tedavisini takiben bir taksan ile birlikte HERCEPTIN alan hastalarda semptomatik kardiyak olayların veya LVEF'nin kümülatif oranında (%2.37'ye kadar) sürekli bir artış gözlenmiştir ( antrasiklin artı siklofosfamid, ardından bir taksan ve taksan, karboplatin ve Herceptin).
Adjuvan ortamında yürütülen dört büyük çalışma, aşağıdakileri içeren bir kardiyak olay için risk faktörlerini tanımlamıştır: ileri yaş (> 50 yaş), düşük LVEF (antihipertansif ilaçlar. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasından sonra HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda, kardiyak disfonksiyon riski aşağıdakilerle ilişkilendirilmiştir: Herceptin tedavisine başlamadan önce verilen daha yüksek kümülatif antrasiklin dozu ve vücut kitle indeksi (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvan-adjuvan tedavi
Neoadjuvan-adjuvan tedavi için EBC adayı olan hastalarda, HERCEPTIN antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi almamış hastalarda ve yalnızca düşük doz antrasiklin rejimleriyle, yani maksimum kümülatif doksorubisin dozları 180 mg/m2 veya epirubisin 360 mg/m2 ile uygulanmalıdır.
Hastalar neoadjuvan ortamda tam bir düşük doz antrasiklin ve Herceptin kürü ile eş zamanlı olarak tedavi edildiyse, ameliyattan sonra başka sitotoksik kemoterapi verilmemelidir. Diğer durumlarda, ek sitotoksik kemoterapi ihtiyacına ilişkin karar, bireysel faktörlere göre verilmelidir.
Bugüne kadar, trastuzumab ve düşük doz antrasiklin rejimlerinin birlikte uygulanmasıyla ilgili deneyim, iki klinik çalışma ile sınırlıdır. Herceptin, bir antrasikline dayalı (kümülatif doksorubisin dozu 180 mg/m2 veya epirubisin dozu 300 mg/m2) üç ila dört kür neoadjuvan kemoterapi ile birlikte uygulandı. Herceptin içeren kollarda semptomatik kardiyak disfonksiyon insidansı düşüktü (%1.7'ye kadar).
65 yaş üstü hastalarda klinik deneyim sınırlıdır.
Uygulama ile ilgili reaksiyonlar
Herceptin deri altı formülasyonu ile uygulama ile ilgili reaksiyonlar (ARR'ler) gözlenmiştir. ARR riskini azaltmak için premedikasyon kullanılabilir.
Herceptin subkutan formülasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda dispne, hipotansiyon, hırıltılı solunum, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma ve solunum sıkıntısı gibi ciddi ARR'ler bildirilmemesine rağmen, bu reaksiyonlar intravenöz formülasyonla meydana geldiğinden dikkatli olunmalıdır. Hastalar, ilk enjeksiyondan altı saat sonra ve sonraki enjeksiyonlardan sonra iki saat ARR açısından izlenmelidir. Bu reaksiyonlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik veya difenhidramin gibi bir antihistamin ile tedavi edilebilir. İntravenöz Herceptin'e karşı şiddetli reaksiyonlar oksijen, beta agonistleri ve kortikosteroidler gibi destekleyici tedavilerle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Nadir durumlarda, bu reaksiyonlar ölümcül bir sonuçla sonuçlanan bir klinik seyir ile ilişkilendirilmiştir. İlerlemiş malignitelerin komplikasyonları ve komorbiditeler nedeniyle istirahatte dispne yaşayan hastalarda ölümcül ARR gelişme riski daha yüksek olabilir. Bu nedenle bu hastalar Herceptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).
Pulmoner olaylar
Pazarlama sonrası ortamda intravenöz formülasyonun kullanımıyla şiddetli pulmoner olaylar bildirildiğinden Herceptin subkutan formülasyonunda dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.8). Bu olaylar bazen ölümcül olmuştur ve infüzyonla ilgili bir reaksiyonun parçası olarak veya geç bir başlangıçla ortaya çıkabilir. Pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, pnömoni, akciğer iltihabı, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliği dahil olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı vakaları da bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, bu ilişkinin zaten bilindiği taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyoterapi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle önceden veya eş zamanlı tedaviyi içerir. İlerlemiş malignitelerin komplikasyonları ve komorbiditeler nedeniyle istirahatte dispne yaşayan hastalarda pulmoner olaylar yaşama riski daha yüksek olabilir. Bu nedenle bu hastalar Herceptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Akciğer iltihabı varlığında, özellikle taksanlarla birlikte tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Klinik araştırmalar sırasında HERCEPTIN ile birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.
Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerindeki etkisi
HER2 pozitif MBC'li kadınlarda yürütülen BO15935 ve M77004 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumab (8 mg/kg) varlığında paklitaksel ve doksorubisine (ve bunların ana metabolitleri 6-α-hidroksipaklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin değişmediğini göstermiştir. veya 4 mg/kg IV yükleme dozunu takiben 3 haftada bir 6 mg/kg veya haftada 2 mg/kg IV).
Bununla birlikte, Trastuzumab, bir doksorubisin metabolitinin (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) genel maruziyetini artırabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin artışının klinik etkisi açık değildir.
HER2 pozitif MBC'si olan Japon kadınlarda yürütülen Herceptin (4 mg/kg IV ve 2 mg/kg IV haftalık yükleme dozu) ve docetaxel (60 mg/m2 IV) tek kollu bir çalışma olan JP16003 çalışmasından elde edilen veriler, Herceptin'in, dosetakselin tek doz farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Çalışma JP19959, Herceptin ile veya Herceptin olmadan kullanılan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetiğini değerlendirmek için her iki cinsiyetten ileri mide kanserli Japon hastalarda yürütülen BO18255 (ToGA) çalışmasının bir alt çalışmasıdır. Bu alt çalışmanın sonuçları, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU) maruz kalmanın, sisplatin ile birlikte kullanımından veya sisplatin artı Herceptin ile birlikte kullanılmasından etkilenmediğini göstermiştir.Bununla birlikte, kapesitabinin kendisi, Herceptin ile kombine edildiğinde daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarı ömür göstermiştir. Veriler ayrıca, sisplatinin farmakokinetiğinin, kapesitabin ile birlikte kullanımı veya kapesitabin ile Herceptin ile birlikte kullanımı tarafından değişmediğini göstermiştir.
Metastatik veya lokal olarak ilerlemiş HER2 pozitif geçemeyen meme kanserli hastalarda H4613g / GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabın karboplatin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.
Antineoplastik ajanların trastuzumab farmakokinetiği üzerine etkisi
Herceptin monoterapi uygulamasının (4 mg / kg / 2 mg / kg haftalık IV yükleme dozu) ardından trastuzumabın simüle edilmiş serum konsantrasyonları ile HER2 pozitif MBC'li Japon kadınlarda gözlemlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında (çalışma JP16003), dosetakselin birlikte uygulanmasının trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Hastaların HERCEPTIN ve paklitaksel ile eşzamanlı olarak tedavi edildiği iki faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve bir faz III çalışmanın (H0648g) ve HERCEPTIN'in monoterapi olarak verildiği iki faz II çalışmanın (W016229 ve MO16982) farmakokinetik sonuçlarının karşılaştırılması , MBC HER2 pozitif olan kadınlarda, trastuzumabın bireysel ve ortalama serum çukur konsantrasyonlarının (oluklarının) çalışmalar içinde ve arasında değişiklik gösterdiğini, ancak paklitakselin birlikte uygulanmasının trastuzumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisinin belirsiz olduğunu gösterir. HER2 pozitif metastatik meme kanseri olan kadınların Herceptin, paklitaksel ve doksorubisin ile eşzamanlı tedavi aldığı M77004 çalışmasına ait farmakokinetik verilerinin ve HERCEPTIN'in tek başına (H0649g) ya da herceptin ile kombinasyon halinde uygulandığı çalışmalarda trastuzumabın farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması. antrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel (Çalışma H0648g), doksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmadığını öne sürmüştür.
H4613g / GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.
Anastrozolün birlikte uygulanması, trastuzumabın farmakokinetiğini etkilemiş gibi görünmemektedir.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Çocuk doğurma çağındaki kadınlar / Doğum kontrolü
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara HERCEPTIN ile tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki 7 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanma ihtiyacı konusunda bilgi verilmelidir (bkz. bölüm 5.2).
Gebelik
Maymunlarda üreme çalışmaları yapıldı sinomolgus 2 mg / kg Herceptin intravenöz formülasyonunun haftalık insan idame dozundan 25 kata kadar daha yüksek dozlarla ve herhangi bir doğurganlık veya fetal zarar kanıtı göstermedi. Trastuzumabın plasental transferi, erken (gebeliğin 20-50. günleri) ve geç (120-150.günler) fetal gelişim döneminde gözlenmiştir. Herceptin'in üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki etkileri öngörmediğinden, anneye yönelik potansiyel yararları fetüse yönelik potansiyel risklerden daha ağır basmadığı sürece hamilelik sırasında HERCEPTIN uygulamasından kaçınılmalıdır.
Herceptin ile tedavi edilen hamile kadınlarda, bazıları ölümcül fetal pulmoner hipoplazi ile ilişkili olan oligohidramnios ile ilişkili böbrek gelişimi ve/veya işlevinde bozulma olduğuna dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Hamilelik meydana gelirse, kadın fetüse zarar verme olasılığı konusunda bilgilendirilmelidir. Hamile bir kadının HERCEPTIN ile tedavi edilmesi durumunda veya HERCEPTIN ile tedavi sırasında veya ilacın son dozunu takip eden 7 ay içinde hamilelik meydana gelirse, multidisipliner bir ekip tarafından yakın takip arzu edilir.
Besleme zamanı
Maymunlar üzerinde bir çalışma sinomolgus emzirme döneminde, 2 mg/kg Herceptin intravenöz formülasyonunun haftalık insan idame dozundan 25 kat daha yüksek dozlarla, trastuzumabın süte salgılandığını göstermiştir. Neonatal maymun serumunda trastuzumabın varlığı, doğumdan 1 aya kadar büyüme veya gelişme üzerinde herhangi bir olumsuz etki ile ilişkili değildi. Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan IgG1 anne sütüne salgılandığından ve yenidoğana potansiyel zarar verme riski bilinmediğinden, kadınlar HERCEPTIN ile tedavi sırasında ve son dozu takip eden 7 ay boyunca emzirmemelidir.
Doğurganlık
Doğurganlık verisi mevcut değildir.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
HERCEPTIN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, uygulama ile ilgili semptomlar gelişen hastalara (bkz. bölüm 4.4), semptomlar azalıncaya kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Herceptin'in (intravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon) kullanımı ile şimdiye kadar bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar şunları içerir: kardiyak disfonksiyon, uygulama ile ilgili reaksiyonlar, hematotoksisite (özellikle nötropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar.
Herceptin subkutan formülasyonunun güvenlik profili (sırasıyla intravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon ile tedavi edilen 298 ve 297 hastada değerlendirilmiştir) EBC üzerindeki temel çalışma BO22227'de intravenöz formülasyonun bilinen güvenlik profiline genel olarak benzerdi.
Şiddetli Advers Olaylar (Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine göre tanımlanmıştır) Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI CTCAE derece ≥ 3) versiyon 3.0), iki Herceptin formülasyonu arasında eşit olarak dağıtıldı (sırasıyla %52.3). e karşı Deri altı formülasyona kıyasla intravenöz formülasyon için %53.5).
Subkutan formülasyon için daha yüksek sıklıkta bazı advers olaylar/reaksiyonlar bildirilmiştir:
• Ciddi advers olaylar (çoğunlukla hastanede kalış veya hastanede kalış süresinin uzatılması bağlamında tanımlanmıştır): intravenöz formülasyon için %14,1 e karşı Deri altı formülasyon için %21.5. Formülasyonlar arasındaki SAE oranlarındaki fark, esas olarak nötropeni olan veya olmayan enfeksiyonlardan kaynaklanmaktadır (%4.4). e karşı %8.1) ve kardiyak olaylar (%0.7) e karşı 1,7%).
• Ameliyat yaralarının ameliyat sonrası enfeksiyonları (ağır ve/veya şiddetli): sırasıyla %1,7 e karşı intravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon için %3.0;
• Uygulamayla ilgili reaksiyonlar: Sırasıyla %37.2 e karşı İntravenöz formülasyon ve sabit doz subkutan formülasyon için %47.8.
• Hipertansiyon: Sırasıyla %4,7 e karşı İntravenöz formülasyon ve subkutan formülasyon için %9.8.
İntravenöz formülasyonla meydana gelen advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Bu bölümde aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100,
Tablo 1, önemli klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz Herceptin kullanımı ile ilişkili olarak bildirilen advers reaksiyonları sunmaktadır.
Dahil edilen tüm terimler, pivotal klinik çalışmalarda gözlemlenen en yüksek yüzdeye karşılık gelir.
Tablo 1: Temel klinik çalışmalarda (N = 8386) ve pazarlama sonrası dönemde tek başına veya kemoterapi ile birlikte intravenöz Herceptin ile bildirilen istenmeyen etkiler.
+ Ölümcül bir sonuçla bağlantılı olarak bildirilen advers reaksiyonları gösterir.
1 Büyük ölçüde uygulama ile ilgili reaksiyonlarla bağlantılı olarak rapor edilen advers reaksiyonları gösterir. Bunlar için belirli bir yüzde mevcut değildir.
* Antrasiklin tedavisini takiben kombinasyon tedavisi ve taksanlarla kombinasyon halinde gözlemlenmiştir.
Spesifik advers reaksiyonların tanımı
kalp fonksiyon bozukluğu
Konjestif kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV), Herceptin kullanımıyla ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül bir sonuçla ilişkilendirilmiştir. Herceptin ile tedavi edilen hastalarda dispne, ortopne, öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop, ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda azalma gibi kardiyak disfonksiyon belirtileri ve semptomları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan Herceptin intravenöz formülasyonu ile EBC'nin adjuvan tedavisine ilişkin 3 önemli klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak disfonksiyon (özellikle semptomatik konjestif kalp yetmezliği) insidansı, tek başına kemoterapi alan hastalarda (örn. Herceptin almamış) ve sırayla bir taksan (%0.3-0.4) uygulanan Herceptin alan hastalarda. Herceptin ile birlikte taksan uygulanan hastalarda yüzde daha yüksekti (%2.0). Neoadjuvan ortamda, Herceptin ve düşük doz antrasiklin rejimlerinin birlikte uygulanmasıyla ilgili deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).
Adjuvan kemoterapi tamamlandıktan sonra Herceptin verildiğinde, medyan 12 aylık takipten sonra bir yıl boyunca tedavi edilen koldaki hastaların %0,6'sında NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği gözlendi. 8 yıllık medyan takipten sonra BO16348 çalışmasında, Herceptin tedavisinin 1 yıllık kolunda (iki Herceptin kolunun birleşik analizi) şiddetli CHF (NYHA III ve IV) insidansı %0,8 kadar düşüktü ve hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu oranı %4.6 idi.
Herceptin ile tedavi edilen hastaların %71.4'ünde şiddetli CHF tersine çevrilebilirliği gözlendi (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin ≥%50 dizisi olarak tanımlanır). Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunun geri döndürülebilirliği hastaların %79.5'inde gösterilmiştir. Kardiyak disfonksiyonla ilgili olayların yaklaşık %17'si Herceptin tedavisinin tamamlanmasından sonra meydana gelmiştir.
Herceptin intravenöz formülasyonu ile metastatik hastalığın tedavisine ilişkin önemli çalışmalarda, kardiyak disfonksiyon insidansı, ilaç paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığında %9 ila %12 arasında değişirken, tek başına paklitaksel için %1 - %4 arasında değişmiştir. Monoterapide ise oran %6 - %9 idi. En yüksek kardiyak disfonksiyon oranı, antrasiklinler / siklofosfamid ile birlikte uygulanan HERCEPTIN alan hastalarda gözlendi (%27), tek başına antrasiklinler / siklofosfamidden önemli ölçüde daha yüksek (%7 - %10). Kardiyak fonksiyonun prospektif olarak izlendiği müteakip bir klinik çalışmada, semptomatik konjestif kalp yetmezliği insidansı, HERCEPTIN ve dosetaksel alan hastalarda %2,2, tek başına dosetaksel alan hastalarda ise %0 olarak bulunmuştur. Bu klinik çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların çoğu (%79), konjestif kalp yetmezliği için standart tıbbi tedavi gördükten sonra düzeldi.
Uygulama ile ilgili reaksiyonlar / aşırı duyarlılık
Herceptin ile yapılan klinik çalışmalarda, üşüme ve/veya ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltılı solunum, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum sıkıntısı, döküntü, mide bulantısı gibi uygulama ile ilişkili reaksiyonlar (ARR'ler) / aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir. (bkz. bölüm 4.4). Tüm derecelerin ARR oranı, endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapi veya monoterapi ile birlikte uygulanmasına bağlı olarak çalışmalar arasında değişiklik göstermiştir.
İzole vakalarda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.
hematotoksisite
Febril nötropeni çok yaygın olarak gözlendi. Yaygın olarak gelişen advers reaksiyonlar şunları içermiştir: anemi, lökopeni, trombositopeni ve nötropeni. Hipoprotrombinemi ataklarının sıklığı bilinmemektedir. Trastuzumab, antrasiklin tedavisini takiben dosetaksel ile birlikte uygulandığında nötropeni riski biraz artabilir.
Pulmoner olaylar
Herceptin kullanımına bağlı olarak ciddi pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelir ve bunlar ölümcül bir sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bunlara pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, pnömoni, akciğer iltihabı, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliği dahildir ancak bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).
Subkutan formülasyonla ilişkili seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Uygulama ile ilgili reaksiyonlar
Temel çalışma BO22227'de, Herceptin intravenöz formülasyonu ile tüm derecelerde ARR'lerin insidansı %37.2 ve Herceptin subkutan formülasyonu ile %47.8 idi; hastaların sırasıyla %2.0 ve %1.7'sinde şiddetli derece 3 olaylar rapor edilmiştir; Derece 4 veya 5 şiddetli olay gözlenmedi Herceptin subkutan formülasyonu ile ilişkili tüm ciddi ARR'ler, kemoterapinin birlikte uygulanması sırasında meydana geldi. En sık görülen şiddetli olay, ilaca aşırı duyarlılıktı.
Sistemik reaksiyonlar aşırı duyarlılık, hipotansiyon, taşikardi, öksürük ve dispneyi içeriyordu. Lokal reaksiyonlar enjeksiyon bölgesinde eritem, kaşıntı, ödem ve döküntüyü içeriyordu.
Enfeksiyonlar
Şiddetli enfeksiyon oranı (NCI CTCAE derecesi ≥ 3) %5.0 idi e karşı Herceptin intravenöz formülasyon kolunda ve Herceptin subkutan formülasyon kolunda sırasıyla %7.1.
Enfeksiyonlar açısından ciddi yan etkilerin oranı (çoğu hastanede kalış veya hastanede kalış süresinin uzaması bağlamında tanımlanmıştır) Herceptin intravenöz formülasyon kolunda %4,4 ve Herceptin subkutan formülasyon kolunda %8,1'dir. Formülasyonlar arasındaki fark, esas olarak adjuvan tedavi fazı (monoterapi) sırasında gözlendi ve esas olarak ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarından ve ayrıca solunum yolu enfeksiyonları, akut piyelonefrit ve sepsis gibi diğer birkaç enfeksiyondan kaynaklanıyordu. Tüm olaylar Herceptin intravenöz kolunda ortalama 13 gün içinde ve Herceptin subkutan kolunda ortalama 17 gün içinde düzeldi.
Hipertansif olaylar
Temel çalışmada BO22227, Herceptin subkutan formülasyon kolundaki hastaların iki katından fazla tüm derecelerde hipertansiyon bildirmiştir (%4,7) e karşı Sırasıyla intravenöz ve subkutan formülasyonlar için %9.8), ciddi olayları olan hasta yüzdesi (NCI CTCAE derece ≥ 3) daha yüksek, sırasıyla intravenöz ve subkutan formülasyonlar için %2.0. Şiddetli hipertansiyon bildiren biri hariç tüm hastaların, çalışmaya girmeden önce tıbbi öykülerinde hipertansiyon vardı. Bazı ciddi olaylar enjeksiyon gününde meydana geldi.
immünojenisite
Neoadjuvan-adjuvan ayarında, Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedavi edilen hastaların %7.1'i ve Herceptin subkutan formülasyonu ile tedavi edilen hastaların %14.6'sı (başlangıçta antikorların varlığından bağımsız olarak) trastuzumab antikorları geliştirmiştir. Herceptin deri altı formülasyonu ile tedavi edilen hastaların %16.3'ü, yardımcı madde hiyalüronidaz (rHuPH20)'ye karşı antikorlar geliştirmiştir.
Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte, Herceptin intravenöz formülasyonunun ve Herceptin subkutan formülasyonunun farmakokinetiği, etkinliği (patolojik tam yanıt [pCR] temelinde belirlenir) ve güvenliği bu antikorlar tarafından tehlikeye atılmış gibi görünmedi.
AB Risk Yönetim Planına uygun olarak riskleri en aza indirmek için alınması gereken önlemlere ilişkin ayrıntılı bilgi, paragraf 4.4'te sunulmaktadır.
Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedaviden Herceptin subkutan formu ile tedaviye geçiş ve bunun tersi.
MO22982 çalışması, birincil amacı trastuzumabın intravenöz veya subkutan uygulaması için hasta tercihini değerlendirmek amacıyla Herceptin intravenöz formülasyonu ile Herceptin subkutan formülasyonu ile tedaviye geçişi incelemiştir.Deneme, 2 kollu çapraz tasarım kullanılarak 2 kohortu (biri subkutan flakon formülasyonu ile tedavi edildi ve diğeri uygulama cihazı yoluyla subkutan formülasyonla tedavi edildi) analiz etti; burada 488 hasta, her seferinde verilen iki farklı Herceptin tedavisi sekansından birine randomize edildi. üç hafta (iv [Döngü 1-4] → sc [Döngü 5-8] veya sc [Döngü 1-4] → iv [Döngü 5-8]). Hastaların ikisi de IV Herceptin tedavisini görmedi. (%20.3) veya daha önce Herceptin i.v.'ye maruz kalmış (%79.7) .. i.v. → s.c. (deri altı flakon formülasyonunun ve uygulama cihazı yoluyla deri altı formülasyonunun kombine kohortları) advers olay oranları (tüm dereceler) geçişten önce (1-4. döngüler) ve geçişten sonra (5-8. döngüler) sırasıyla %53.8 vs. . %56.4; dizisi için s.c. → e.v. (flakon içinde SC ve uygulama cihazı yoluyla SC'nin birleşik kohortları), advers olayların oranları (tüm dereceler) geçişten önce ve geçişten sonra %65,4'e karşılık %65.4 olarak tanımlanmıştır. %48.7.
Geçişten önce (Döngü 1-4) ciddi advers olayların meydana gelmesi, 3. derece advers olaylar ve advers olaylar nedeniyle tedavinin kesilmesi ile ilgili oranlar düşüktü (
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra ortaya çıkan şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, ilacın yarar/risk oranının sürekli olarak izlenmesine olanak sağladığı için önemlidir. Sağlık profesyonellerinden herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili adresindeki ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir.
04.9 Doz aşımı
Herceptin subkutan formülasyonunun maksimum 960 mg'a kadar tek dozları, herhangi bir istenmeyen etki olmaksızın uygulandı.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar.
ATC kodu: L01XC03.
Herceptin deri altı formülasyonu, eşzamanlı olarak deri altından uygulanan ilaçların dağılımını ve emilimini artırmak için kullanılan bir enzim olan rekombinant insan hiyalüronidazını (rHuPH20) içerir.
Trastuzumab, insan epitelyal büyüme faktörü reseptörü 2'ye (HER2) karşı rekombinant hümanize IgG1 monoklonal antikorudur. HER2'nin aşırı ekspresyonu, birincil meme kanserlerinin %20-30'unda gözlenir. Çalışmalar, HER2 aşırı ekspresyonu olan meme kanseri hastalarının, HER2 aşırı ekspresyonu olmayan kanser hastalarına göre daha kısa hastalıksız sağkalıma sahip olduğunu göstermiştir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD, p105) kan dolaşımına salınabilir ve serum numunelerinde ölçülebilir.
Hareket mekanizması
Trastuzumab, HER2'nin hücre dışı alanının perimembranöz bir bölgesi olan alt alan IV'e yüksek afinite ve özgüllükle bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması, HER2'nin liganddan bağımsız sinyalleşmesini inhibe eder ve HER2 aktivasyonunun bir mekanizması olan hücre dışı alanının proteolitik bölünmesini önler. Sonuç olarak, trastuzumab ya gösterilmiştir laboratuvar ortamında hayvanlarda, HER2'yi aşırı eksprese eden insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe edebilmek için. Ayrıca, trastuzumab, hücre aracılı antikora bağlı sitotoksisitenin (ADCC) güçlü bir aracısıdır. Laboratuvar ortamında trastuzumab aracılı ADCC'nin, HER2'yi aşırı eksprese eden tümör hücrelerine, HER2'yi aşırı eksprese etmeyen tümör hücrelerine tercihli olarak uygulandığı gösterilmiştir.
HER2 aşırı ekspresyonunun veya HER2 geninin amplifikasyonunun tanımlanması
Meme kanserinde HER2 aşırı ekspresyonunun veya HER2 geninin amplifikasyonunun tanımlanması
Herceptin, yalnızca doğru ve doğrulanmış bir testle belirlendiği üzere HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 geninin amplifikasyonu olan kanser hastalarında kullanılmalıdır. HER2'nin aşırı ekspresyonu, sabitlenmiş tümör bölümlerinin immünohistokimyasal incelemesi (IHC) yoluyla tanımlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). HER2 geninin amplifikasyonu hibridizasyon ile tanımlanmalıdır. yerinde floresan (FISH) veya hibridizasyon ile yerinde sabit tümör bölümlerinin kromojenik (CISH). 3+ IHC skoru veya pozitif FISH veya CISH sonucu göstergesi olan HER2'nin belirgin aşırı ekspresyonu gösteren hastalar, Herceptin ile tedavi için adaylardır.
Doğru ve tekrarlanabilir sonuçlar sağlamak için testler, analitik prosedürlerin geçerliliğini garanti edebilecek uzman laboratuvarlarda gerçekleştirilmelidir.
IHC markalama modellerini puanlamak için önerilen sistem Tablo 2'de gösterilen sistemdir:
Tablo 2: IHC markalama modellerini puanlamak için önerilen sistem
Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 geninin kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse veya 4'ten fazla HER2 kopyası varsa FISH testi pozitif olarak kabul edilir. hücre başına gen, eğer kromozom 17 referans olarak kullanılmıyorsa tümör.
Genel olarak, kanser hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına HER2 geninin 5'ten fazla kopyası varsa CISH testi pozitif olarak kabul edilir.
Testlerin yürütülmesi ve yorumlanmasıyla ilgili eksiksiz talimatlar için, onaylanmış FISH ve CISH test paketlerine eklenmiş broşürlere bakın. HER2 testiyle ilgili resmi tavsiyeler de geçerli olabilir.
HER2 proteini veya geninin ekspresyonunu değerlendirmek için kullanılabilecek diğer herhangi bir yöntem için, analizler yalnızca valide edilmiş yöntemlerin optimum şekilde yürütülmesini garanti eden laboratuvarlar tarafından gerçekleştirilmelidir. Bu yöntemler, HER2'nin aşırı ekspresyonunu gösterecek kadar açık, kesin ve doğru olmalı ve orta (seviye 2+) yüksek (seviye 3+) HER2 aşırı ekspresyonunu ayırt edebilmelidir.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Metastatik meme kanseri
intravenöz formülasyon
Herceptin, HER2 aşırı ekspresyonu ve metastatik hastalık için bir veya daha fazla kemoterapi rejiminin başarısızlığı (tek başına Herceptin) ile karakterize tümörleri olan MBC hastalarında monoterapi klinik denemelerinde kullanılmıştır.
Herceptin ayrıca metastatik hastalıkları için kemoterapi almayan hastaları tedavi etmek için paklitaksel veya doketaksel ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. Adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi ile ön tedavi gören hastalar, Herceptin ile veya Herceptin olmadan paklitaksel (175 mg / m2 3 saatte bir infüzyon olarak uygulanır) ile tedavi edildi. Herceptin ile birlikte veya herceptinsiz dosetaksel (1 saat boyunca infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2) ile yapılan pivot çalışmada, hastaların %60'ı daha önce adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi almıştı. Hastalar hastalık progresyonuna kadar Herceptin ile tedavi edildi.
Daha önce adjuvan antrasiklin tedavisi almayan hastalarda paklitaksel ile kombinasyon halinde Herceptin'in etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, hastaların daha önce adjuvan antrasiklin tedavisi alıp almadığına bakılmaksızın Herceptin artı dosetaksel kombinasyonu etkiliydi.
HER2 aşırı ekspresyonunu analiz etmek ve Herceptin monoterapisi ve Herceptin artı paklitaksel kullanılarak hastaların önemli klinik deneylere katılmaya uygunluğunu belirlemek için kullanılan yöntem, murin monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden sabitlenmiş materyalin HER2 immünohistokimyasal boyamasını kullandı. Bu dokular formalin veya Bouin fiksatifi içinde sabitlendi. Klinik deneylerde kullanılan ve merkezi bir laboratuvarda gerçekleştirilen bu tahlil yöntemi, 0 ila 3+ arasında bir ölçek kullandı. 2+ veya 3+ boyama ile sınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya 1+ boyama olanlar hariç tutuldu. Kayıtlı hastaların %70'inden fazlasında 3+ aşırı ekspresyon vardı. Elde edilen veriler, HER2 (3+) aşırı ekspresyonunun daha yüksek seviyeleri olan hastalarda faydalı etkilerin daha büyük olduğunu göstermektedir.
Dosetaksel ile yapılan pivot çalışmada HER2 pozitifliğini belirlemek için kullanılan ana analiz yöntemi, Herceptin ile ilişkili olsun veya olmasın, immünohistokimya idi. Hastaların az bir kısmı hibridizasyon ile test edildi yerinde floresan (FISH) ile. Bu çalışmada, kayıtlı hastaların %87'si bir IHC3+ hastalığı ve %95'i bir IHC3+ ve/veya FISH-pozitif hastalık ile karakterize edilmiştir.
Metastatik meme kanserinde haftalık uygulama
Monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir:
Tablo 3: Monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkililik sonuçları
TTP = ilerleme zamanı; "n.a." değerlendirilemeyeceğini veya henüz elde edilmediğini gösterir.
1. Çalışma H0649g: IHC3 + hasta alt popülasyonları
2. Çalışma H0648g: IHC3 + hastalarının alt popülasyonları
3. Çalışma M77001: Tedavi amaçlı popülasyon, 24 aydaki sonuçlar
Anastrozol ile Herceptin kombinasyon tedavisi
Herceptin, hormon reseptörü pozitif HER2'yi aşırı eksprese eden MBC'ye (örn. östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) sahip menopoz sonrası hastaların birinci basamak tedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Herceptin artı anastrozol kolunda progresyonsuz sağkalım, anastrozol monoterapi koluna kıyasla iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8 ay). Diğer parametreler için, kombinasyon kolunda gözlemlenen iyileşmeler şunlardı: genel yanıt (%16.5'e karşı %6.7), klinik fayda (%42.7'ye karşı %27.9), ilerlemeye kadar geçen süre (4 ,8 aya karşı 2.4 ay). Tepki süresi ve tepki süresi açısından iki kol arasında fark yoktu. Kombinasyon kolundaki hastalarda medyan genel sağkalım 4,6 ay uzamıştır.Fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, ancak anastrozol monoterapi koluna kayıtlı hastaların yarısından fazlası hastalık progresyonundan sonra Herceptin içeren bir rejime geçti.
Metastatik meme kanserinde her üç haftada bir uygulama
Monoterapi ve kombinasyon tedavisi olarak yürütülen karşılaştırmalı olmayan çalışmalardan elde edilen etkililik sonuçları Tablo 4'te özetlenmiştir:
Tablo 4: Monoterapi ve kombinasyon terapisinde yürütülen karşılaştırmalı olmayan çalışmalardan etkililik sonuçları
TTP = ilerleme zamanı; "n.a." değerlendirilemeyeceğini veya henüz elde edilmediğini gösterir.
1. Çalışma W016229: 8 mg/kg yükleme dozu, ardından 3 haftada bir 6 mg/kg
2. MO16982 Çalışması: yükleme dozu haftada 6 mg / kg 3 kez; ardından her 3 haftada bir 6 mg / kg
3. BO15935'i inceleyin
4. MO16419'u inceleyin
İlerleme siteleri
Herceptin-paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, tek başına paklitaksel ile karşılaştırıldığında karaciğer progresyonunun sıklığı önemli ölçüde azaldı (%21.8). e karşı %45.7; p = 0,004). Herceptin ve paklitaksel ile tedavi edilen daha fazla hasta, tek başına paklitaksel ile tedavi edilen hastalardan daha fazla merkezi sinir sistemi progresyonu yaşadı (%12,6) e karşı %6.5; p = 0.377).
Erken evre meme kanseri (adjuvan ayar)
intravenöz formülasyonErken evre meme kanseri, invaziv, metastatik olmayan birincil meme kanseri olarak tanımlanır.
Herceptin'in adjuvan tedavide kullanımı 4 büyük, çok merkezli ve randomize çalışmada analiz edilmiştir:
• BO16348 çalışması, bir ve iki yıl boyunca her üç haftada bir Herceptin ile tedaviyi ve cerrahi, standart kemoterapi ve (varsa) radyoterapi sonrası sadece HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda gözlemi karşılaştırmak için tasarlanmıştır. Bir yıllık Herceptin tedavisi ile iki yıllık Herceptin tedavisi arasında da bir karşılaştırma yapılmıştır. Herceptin alması amaçlanan hastalara ilk yükleme dozu 8 mg/kg, ardından bir yıl veya iki yıl boyunca her üç haftada bir 6 mg/kg verildi.
- Bir havuzlanmış analizi içeren NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmaları, AC ile kemoterapiden sonra Herceptin tedavisinin paklitaksel ile kombine edilmesinin klinik faydasını değerlendirmek için tasarlanmıştır; ek olarak, NCCTG N9831 çalışması, ameliyattan sonra HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda AC → P ile kemoterapiye kıyasla sıralı bir şekilde Herceptin eklenmesini de değerlendirdi.
- Çalışma BCIRG 006, ameliyattan sonra HER2 pozitif EBC'si olan hastalarda AC ile kemoterapiden sonra dosetaksel ile veya dosetaksel ve karboplatin ile Herceptin tedavisinin ilişkisini değerlendirmek için tasarlanmıştır.
BO16348 çalışmasındaki erken evre meme kanseri, tümör çapı en az 1 cm ise pozitif aksiller lenf nodları veya negatif aksiller lenf nodları olan primer, invaziv, ameliyat edilebilir göğüs adenokarsinomu ile sınırlıydı.
NSABP B-31 ve NCCTG N9831'in havuzlanmış analizinde, EBC, HER2 pozitif ve aksiller lenf nodu pozitif veya HER2 pozitif ve aksiller nod negatif olarak tanımlanan, ameliyat edilebilir yüksek riskli meme kanseri olan kadınlarla sınırlıydı (tümör boyutu) > 1 cm ve ER negatif veya tümör boyutu > 2 cm, hormonal durumdan bağımsız olarak).
BCIRG 006 çalışmasında HER2 pozitif EBC, lenf nodu tutulumu (pN0) ve aşağıdakilerden en az 1'i olarak tanımlanan yüksek riskli nod pozitif veya nod negatif hastalarla sınırlandırılmıştır: tümör boyutu 2 cm'den büyük, östrojen reseptörleri ve progesteron negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş
Tablo 5, 12 aylık * ve 8 yıllık ** medyan takipten sonra BO16348 çalışmasından elde edilen etkinlik sonuçlarını özetlemektedir:
Tablo 5: BO16348 çalışmasından etkililik sonuçları
* 1 yıllık DFS ortak birincil bitiş noktası e karşı gözlem önceden tanımlanmış istatistiksel sınıra ulaştı
** Nihai analiz (hastaların %52'sinin gözlem kolundan Herceptin'e geçişi dahil)
*** 12 aylık medyan takip analizi için kesim tarihinden sonra az sayıda randomize hasta nedeniyle genel örneklemde bir tutarsızlık var
Ara etkinlik analizinin sonuçları, 1 yıl boyunca Herceptin'in karşılaştırılması için protokolün önceden belirlenmiş istatistiksel sınırını aştı e karşıgözlem. 12 aylık bir medyan takipten sonra, hastalıksız sağkalım (DFS) için tehlike oranı (HR) 0,54 (%95 GA 0,44-0,67) idi, bu da 2 yıllık hastalıksız yaşam açısından mutlak bir fayda anlamına geliyor. 7,6 puanlık hayatta kalma oranı (%85,8) e karşı %78.2) Herceptin kolu lehine.
8 yıllık medyan takipten sonra, bir yıl boyunca HERCEPTIN tedavisinin tek başına gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu bulan son bir analiz yapıldı (HR = 0.76, CI %95 0.67 - 0.86). Bu, bir yıllık Herceptin tedavisi lehine 6,4 puanlık 8 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı açısından mutlak bir fayda anlamına gelir.
Bu son analizde, Herceptin tedavisinin iki yıl süreyle uzatılması, 1 yıllık tedaviye kıyasla herhangi bir ek fayda göstermedi [2 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonunda HR DFS e karşı 1 yıl = 0,99 (%95 GA: 0,87 - 1,13), p-değeri = 0,90 ve HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p değeri = 0.78]. Asemptomatik kardiyak disfonksiyon oranı 2 yıl boyunca tedavi kolunda arttı (%8,1)e karşı 1 yıl boyunca tedavi kolunda %4,6). 2 yıllık tedavi kolunda (%20.4), 1 yıllık tedavi koluna (%16.3) kıyasla daha fazla hastada en az bir derece 3 veya 4 advers olay görülmüştür.
NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, AC kemoterapisini takiben Herceptin, paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandı.
Doksorubisin ve siklofosfamid eşzamanlı olarak aşağıdaki şekilde uygulandı:
- 4 döngü boyunca her 3 haftada bir uygulanan 60 mg / m2 intravenöz itme doksorubisin.
- 30 dakikada bir 600 mg/m2 intravenöz siklofosfamid, 4 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanır.
Paklitaksel, Herceptin ile kombinasyon halinde aşağıdaki şekilde uygulandı:
- intravenöz paklitaksel - 12 hafta boyunca haftada bir kez verilen sürekli intravenöz infüzyon olarak 80 mg / m2,
veya
- intravenöz paklitaksel - 175 mg / m2 sürekli intravenöz infüzyon olarak, 3 haftada bir 4 döngü boyunca uygulanır (her döngünün 1. günü).
DFS*'nin son analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831'in havuzlanmış analizinden elde edilen etkinlik sonuçları aşağıdaki Tablo 6'da özetlenmiştir.AC → P kolundaki hastalar için medyan takip süresi 1.8 yıldı ve AC → PH kolundaki hastalar için 2.0 yıl.
Tablo 6: DFS'nin son analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinin etkililik sonuçlarının özeti *
A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
* AC → P kolundaki hastalar için 1.8 yıl ve AC → PH kolundaki hastalar için 2.0 yıl medyan takip süresinde.
** OS için p değeri, AC → PH ile AC → P karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı aşmadı.
Bakımındanuç nokta birincil, DFS, paklitaksel kemoterapisine Herceptin eklenmesi, hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlanmıştır. Tehlike oranı, yüzde 11,8 puanlık (%87,2) 3 yıllık hastalıksız sağkalım açısından mutlak bir faydaya dönüşüyor. e karşı%75.4) AC → PH (Herceptin) kolu lehine.
Bir güvenlik güncellemesi sırasında, bir takip et ortalama 3.5-3.8 yıl olan bir DFS analizi, DFS'nin son analizinde gösterilen yararın kapsamını yeniden doğruladı. Rağmen karşıdan karşıya geçmek Herceptin'in paklitaksel kemoterapisine eklenmesi, hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalmayla sonuçlandı. Herceptin'in paklitaksel kemoterapisine eklenmesi de ölüm riskinde %37'lik bir azalma ile sonuçlanmıştır.
NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden ortaya çıkan önceden planlanmış son OS analizi, 707 ölümün meydana geldiği zamanda gerçekleştirilmiştir (AC → PH grubunda medyan takip süresi 8.3 yıldır). AC → P tedavisi ile gözlemlenenle karşılaştırıldığında, AC → PH tedavisi OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile sonuçlandı (katmanlı HR = 0.64; %95 GA [0.55 - 0.74]; p-değeri log-rank
NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden ortaya çıkan nihai OS sonuçları aşağıdaki Tablo 7'de özetlenmiştir.
Tablo 7: NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen genel sağkalıma ilişkin nihai analiz
A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
DFS'nin analizi, NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden ortaya çıkan OS'nin son analizinde de yapılmıştır.Güncellenen DFS analiz sonuçları (katmanlı HR = 0.61; %95 GA [0.54 - 0.69]), AC → P kolu çapraz geçişindeki hastaların %24.8'inin Herceptin tedavisine geçmesine rağmen, DFS'nin birincil kesin analizinde gözlemlenene benzer bir DFS faydası gösterdi. . AC → PH kolunda %77.2'lik (%95 GA: %75.4 - %79.1) hastalıksız sağkalım oranı, AC → P koluna göre % 11.8'lik mutlak fayda ile 8 yıl olarak tahmin edilmiştir.
BCIRG 006 çalışmasında Herceptin, dosetaksel ile kombinasyon halinde, AC ile kemoterapiden sonra (AC → DH) veya dosetaksel ve karboplatin (DCarbH) ile kombinasyon halinde uygulandı.
Dosetaksel aşağıdaki şekilde uygulandı:
- intravenöz docetaxel - 1 saat boyunca intravenöz infüzyon olarak 100 mg / m2, 4 döngü boyunca 3 haftada bir uygulanır (ilk docetaxel döngüsünün 2. günü, ardından sonraki her döngünün 1. günü)
veya
- intravenöz docetaxel - 75 mg / m2 intravenöz infüzyon olarak 1 saat boyunca, 3 haftada bir 6 döngü boyunca uygulanır (ilk döngünün 2. günü, ardından sonraki her döngünün 1. günü)
bunu takiben:
- karboplatin - hedef AUC = 6 mg / ml / dak, toplam altı döngü için her 3 haftada bir tekrarlanan 30-60 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanır.
Herceptin, kemoterapi ile kombinasyon halinde haftada bir ve daha sonra toplam 52 hafta boyunca 3 haftada bir verildi.
BCIRG 006'dan elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 8 ve 9'da özetlenmiştir. Ortalama takip süresi AC → D kolunda 2.9 yıl ve AC → DH ve DCarbH kollarının her birinde 3.0 yıldı.
Tablo 8: BCIRG 006 AC → D çalışmasından etkililik analizlerinin özeti e karşı AC → DH
AC → D = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından dosetaksel; AC → DH = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel; CI = güven aralığı.
Tablo 9: BCIRG 006 AC → D çalışmasının etkinlik analizlerinin özeti e karşı DCarbH
AC → D = siklofosfamid ile kombinasyon halinde doksorubisin, ardından dosetaksel; DCarbH = doketaksel,
karboplatin ve trastuzumab; CI = güven aralığı
BCIRG 006 çalışmasında, birincil sonlanım noktası olan DFS'ye göre tehlike oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım açısından 5,8 puanlık (%86,7) mutlak bir faydaya dönüşür. e karşı %80,9) AC → DH (Herceptin) kolu lehine ve 4,6 yüzde puanı (%85,5) e karşı %80,9), AC → D yerine DCarbH (Herceptin) kolu lehine.
BCIRG 006 çalışmasında, DCarbH (TCH) kolundaki 213/1075 hasta, AC → DH (AC → TH) kolundaki 221/1074 hasta ve AC → D (AC → T) kolundaki 217/1073 hasta Karnofsky performansına sahipti. durum ≤90 (80 veya 90). Bu hasta alt grubunda hastalıksız sağkalım (DFS) yararı gözlenmedi (DCarbH (TCH) kolu için tehlike oranı = 1.16; %95 GA [0.73; 1.83] e karşı AC → D (AC → T); tehlike oranı 0.97; %95 CI [0.60; 1.55] AC → DH (AC → TH) kolu için e karşı AC → D).
Ayrıca bir analiz yapıldı olay sonrası Tablo 10'da özetlendiği gibi, DFS olaylarını ve semptomatik kardiyak olayları birleştiren NSABP B-31 / NCCTG N9831 çalışmalarının ortak analizinden (JA) ve BCIRG006 klinik çalışmasından elde edilen verilerin araştırılması.
Tablo 10: Analiz olay sonrası NSABP B-31 / NCCTG N9831 çalışmalarının ortak analizinden (JA) ve DFS olaylarını ve semptomatik kardiyak olayları birleştiren BCIRG006 klinik çalışmasından elde edilen sonuçların araştırılması
A: doksorobsin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; D: doketaksel; Karbonhidrat: karboplatin; H: trastuzumab
CI = güven aralığı
* DFS'nin son analizi sırasında. Ortalama takip süresi AC → P kolunda 1.8 yıl ve AC → PH kolunda 2.0 yıldı.
Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan ayarı)
intravenöz formülasyon
Bugüne kadar, neoadjuvan / adjuvan ayarına kıyasla adjuvan ortamda kemoterapi ile uygulanan Herceptin'in etkinliğini karşılaştıran hiçbir sonuç mevcut değildir.
Neoadjuvan-adjuvan ortamında, çok merkezli, randomize bir klinik çalışma olan MO16432 çalışması, Herceptin'in hem antrasiklin hem de taksan içeren neoadjuvan kemoterapi ve ardından adjuvan Herceptin ile birlikte uygulanmasının klinik etkinliğini değerlendirmek üzere tasarlanmıştır. 1 yıl tedavi. Çalışma, yeni teşhis edilmiş lokal ileri (evre III) veya inflamatuar EBC'li hastaları kaydetmiştir. HER2 + tümörlü hastalar, neoadjuvan adjuvan Herceptin veya tek başına neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı olarak neoadjuvan kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir.
MO16432 çalışmasında Herceptin (8 mg/kg yükleme dozu, ardından her 3 haftada bir 6 mg/kg idame) 10 kür neoadjuvan kemoterapi ile birlikte aşağıdaki şekilde uygulandı:
- Doksorubisin 60 mg/m2 ve paklitaksel 150 mg/m2, 3 siklus boyunca 3 haftada bir,
bunu takiben
- 4 siklus boyunca 3 haftada bir 175 mg/m2 paklitaksel,
bunu takiben
- 3 siklus için 4 haftada bir 1. ve 8. günde CMF,
tarafından ameliyat sonrası takip
- ek adjuvan Herceptin kursları (1 yıllık terapinin tamamlanmasından sonra).
MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 11'de özetlenmiştir. Herceptin kolundaki medyan takip süresi 3.8 yıldı.
Tablo 11: MO16432 çalışmasından etkililik sonuçları
* meme ve aksiller lenf düğümlerinde invaziv karsinomun olmaması olarak tanımlanır
3 yıllık olaysız sağkalım oranı (%65) açısından Herceptin kolu lehine 13 puanlık mutlak fayda e karşı 52%).
deri altı formülasyonu
BO22227 çalışması, farmakokinetik ve etkililiğin ortak son noktalarına dayalı olarak Herceptin deri altı formülasyonunun Herceptin intravenöz formülasyonuna eşit olmadığını göstermek için yürütülmüştür. İnflamatuar meme kanseri dahil, ameliyat edilebilir veya lokal olarak ilerlemiş HER2 pozitif meme kanseri (LABC) olan toplam 595 hasta, kemoterapi ile birlikte sekiz kür Herceptin intravenöz formülasyonu veya Herceptin subkutan formülasyonu (4 kür dosetaksel, intravenöz infüzyon yoluyla 75 mg/m2) almıştır. , ardından 4 kür FEC ([5-fluorurasil, 500 mg/m2 epirubisin, 75 mg/m2 siklofosfamid, her intravenöz bolus veya infüzyon için 500 mg/m2]), ardından cerrahi ve Herceptin intravenöz formülasyonu veya Toplam bir yıllık tedavi için ek 10 döngü için orijinal randomizasyona göre Herceptin deri altı formülasyonu.
Göğüste istilacı kanser hücrelerinin olmaması olarak tanımlanan yardımcı birincil etkinlik son noktasının, pCR'nin analizi, Herceptin intravenöz formülasyonu ile tedavi edilen kolda %40.7 (%95 GA: 34.7-46.9) ve %45.4 ( %95 GA: %39,2-51,7) Herceptin deri altı formülasyon kolunda: Herceptin deri altı formülasyon kolu lehine yüzde 4,7'lik bir fark. pCR oranlarındaki fark için tek taraflı %97.5 güven aralığının alt sınırı -4.0, Herceptin deri altı formülasyonunun Herceptin intravenöz formülasyonuna kıyasla aşağı olmadığını gösterir. Eş-birincil farmakokinetik son nokta için bkz. bölüm 5.2. Karşılaştırmalı güvenlik profili için bkz. bölüm 4.8.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, meme kanserinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Herceptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu kaldırmıştır (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 "Farmakokinetik özellikler
Her üç haftada bir subkutan olarak uygulanan 600 mg dozundaki trastuzumabın farmakokinetiği, faz III çalışmasında BO22227 intravenöz yolla (yükleme dozu 8 mg/kg, idame dozu her üç haftada bir 6 mg/kg) karşılaştırılmıştır. Yardımcı birincil son nokta olan Ctrough doz öncesi siklus 8'in (Ctrough) farmakokinetik sonuçları, vücut ağırlığına göre ayarlanan intravenöz Herceptin ile karşılaştırıldığında subkutan Herceptin'in aşağı olmadığını göstermiştir.
Neoadjuvan tedavi fazı sırasında, döngü 8'in doz öncesi noktasında ortalama Ctrough, çalışmanın intravenöz Herceptin koluna (57.8 mcg / ml) kıyasla subkutan Herceptin kolunda (78.7 μg / mL) daha yüksekti. Adjuvan tedavi fazı sırasında, Döngü 13'ün doz öncesi tespit noktasında, C'nin gözlemlenen ortalama değerleri
Subkutan uygulamadan sonra medyan Tmax değeri, bireyler arası yüksek bir değişkenlik (aralık: 1-14 gün) ile yaklaşık 3 gündü. Beklendiği gibi, Herceptin deri altı formülasyonu (149 mcg/ml) ile intravenöz kola kıyasla ortalama Cmax değeri daha düşüktü (infüzyon sonundaki değer: 221 mcg/ml).
Doz döngüsü 7'den sonraki ortalama AUC0-21 gün, Herceptin deri altı formülasyonu ile Herceptin intravenöz formülasyonuna kıyasla yaklaşık %10 daha yüksekti ve ortalama AUC değerleri sırasıyla 2268 mcg / ml / gün ve 2056 mcg / ml idi. / gün. Döngü 12'nin dozundan sonraki EAA0-21 gün, Herceptin deri altı formülasyonu ile Herceptin intravenöz formülasyonuna göre yaklaşık %20 daha yüksekti ve ortalama EAA değerleri sırasıyla 2610 mcg / ml / gün ve 2179 mcg / ml / gün idi.Vücut ağırlığının trastuzumabın klirensi üzerindeki önemli etkisi ve subkutan uygulama için sabit bir dozun kullanımı göz önüne alındığında, subkutan ve intravenöz uygulama arasındaki maruziyet farkı ağırlığa bağlıdır: vücut ağırlığı 90 kg olan hastalarda EAA Deri altı tedaviden sonra intravenöz tedaviye kıyasla %20 daha düşük.
Herceptin E.V.'nin uygulanmasından sonra gözlemlenen farmakokinetik konsantrasyonları tanımlamak için. ve Herceptin S.C.. EBC'li hastalarda, Herceptin E.V. farmakokinetik veri seti kullanılarak merkezi bölmeden paralel doğrusal ve doğrusal olmayan eliminasyona sahip bir popülasyon farmakokinetik modeli hazırlandı. ve Herceptin S.C. Faz III çalışmasından BO22227. Subkutan formülasyon olarak uygulanan trastuzumabın biyoyararlanımının %77.1 olduğu ve birinci derece absorpsiyon hızı sabitinin 0.4 gün-1 olduğu tahmin edilmiştir. Lineer klirens 0.111 L/gün ve merkezi kompartman hacmi (Vc) 2.91 L idi. Michaelis-Menten parametre değerleri Vmax ve Km için sırasıyla 11.9 mg/gün ve 33.9 mcg/mL idi. Vücut ağırlığı ve serum alanin aminotransferaz (SGPT/ALT), farmakokinetik üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki gösterdi; yine de simülasyonlar, EBC hastalarında doz ayarlamasının gerekli olmadığını göstermiştir. S.C. için popülasyon tarafından öngörülen farmakokinetik maruziyet parametre değerleri (medyan 5. - 95. yüzdelik) EBC'li hastalarda herceptin, aşağıdaki Tablo 12'de gösterilmektedir.
Tablo 12 600 mg Herceptin S.C.'nin q3w uygulama rejimi için popülasyon için tahmin edilen farmakokinetik maruziyet değerleri (medyan 5. - 95. persentil). EBC çukuru olan hastalarda sırasıyla 90.4 mcg/ml ve 62.1 mcg/ml idi. BO22227 çalışmasında gözlemlenen verilere dayalı olarak, 8. Döngüde intravenöz formülasyon ile kararlı duruma ulaşılmıştır.
Uygulama cihazı aracılığıyla SC formülasyonu
Faz I çalışması (BO25532), uygulama cihazı yoluyla Herceptin 600 mg enjeksiyonluk solüsyonunun şırınga ile uygulanan flakon içindeki Herceptin 600 mg enjeksiyonluk solüsyonla karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir (0,8-1,25 standart biyoeşdeğerlik güven aralığı kullanılarak). 114 sağlıklı erkek gönüllü, 600 mg'lık tek bir sabit dozla tedavi edildi (n = 58 uygulama cihazı, n = 56 şırınga). Birincil farmakokinetik son noktalar için geometrik ortalamalar ve %90 GA oranı, AUC0-21 gün ve Cmax için sırasıyla 1.01 [%90 GA: 0.959-1.07] ve 1.02 [%90 GA: 0.956-1, 10] idi.
Trastuzumab yıkama
Trastuzumabın arınma periyodu, popülasyon farmakokinetik modeli kullanılarak subkutan uygulamayı takiben değerlendirildi. Bu simülasyonların sonuçları, hastaların en az %95'inin konsantrasyonlara ulaşacağını göstermektedir.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
6 aya kadar süren çalışmalarda akut veya tekrar doza bağlı toksisite veya son gebelik/geçiş döneminde teratojenisite, dişi doğurganlığı veya toksisite çalışmalarında üreme toksisitesi kanıtı yoktu. Herceptin genotoksik değildir. Formülasyonun ana eksipiyanlarından biri olan trehaloz üzerine yapılan bir çalışma, herhangi bir toksisite göstermedi.
Herceptin'in karsinojenik potansiyelini veya erkek fertilitesi üzerindeki etkilerini belirlemek için hayvanlarda uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır.
Tavşanlarda tek dozluk bir çalışma ve maymunlarda 13 haftalık tekrarlı doz toksisite çalışması yapılmıştır. sinomolgus. Tavşan çalışması, özellikle yerel tolere edilebilirliğin özelliklerini incelemek için yapılmıştır. 13 haftalık çalışma, uygulama yolunun değiştirilmesinin ve yeni eksipiyan rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20) kullanımının Herceptin'in güvenlik özellikleri üzerinde hiçbir etkisi olmadığını doğrulamak için yapılmıştır. Herceptin subkutan formülasyonu hem lokal hem de sistemik olarak iyi tolere edilmiştir.
Hiyalüronidaz, insan vücudunun çoğu dokusunda bulunur. Rekombinant insan hiyalüronidazına ilişkin klinik olmayan veriler, farmakolojik güvenlik son noktalarını içeren tekrarlanan doz toksisitesine ilişkin geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir risk ortaya koymamaktadır. rHuPH20 ile yürütülen üreme toksisitesi çalışmaları, farelerde yüksek sistemik maruziyetlerde embriyofetotoksisite ortaya çıkardı, ancak teratojenik potansiyel göstermedi.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20)
L-histidin
L-histidin hidroklorür monohidrat
α, α- trehaloz dihidrat
L-metionin
polisorbat 20
Enjeksiyonluk su
06.2 Uyumsuzluk "
Herceptin deri altı formülasyonu uygulama cihazı ile kullanıma hazırdır.
06.3 Geçerlilik süresi "
18 ay
06.4 Depolama için özel önlemler
Uygulama cihazını buzdolabında (2°C - 8°C) saklayın.
Dondurmayın.
Yönetim cihazını ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.
Uygulama cihazı buzdolabından çıkarıldıktan sonra 6 saat içinde kullanılmalı ve 30 °C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklanmalıdır.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
5 ml çözelti (600 mg trastuzumab) içeren bir uygulama cihazı.
Her paket, piston ve tıpa (her ikisi de flororesin ile kaplanmış bütil kauçuktan) ile donatılmış ve bir kapakla (alüminyum) kapatılmış kartuşta (silikon tip I cam) 5 ml enjeksiyonluk çözelti içeren bir uygulama cihazı içerir.
Mühürlü kartuş, aynı zamanda küçük bir tüp (poliüretan ve düşük yoğunluklu polietilen) ile birbirine bağlanan bir enjeksiyon iğnesi ve bir kartuş iğnesi (her ikisi de paslanmaz çelik) içeren bir dahili (plastik) mahfaza içeren uygulama cihazının (plastik) mahfazasına yerleştirilir. ).
Uygulama cihazı ayrıca güç kaynağı (plastik), gövde sensörü (plastik) ve gövdeye uygulanacak bölüm (akrilik yapışkanlı polietilen destek) ile donatılmıştır.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Herceptin, partikül veya renk değişikliği olmadığından emin olmak için uygulamadan önce görsel olarak incelenmelidir. Hava kabarcıklarının varlığı kabul edilebilir. Ürün düşürüldüyse veya gözle görülür şekilde hasar gördüyse kullanılmamalıdır. Yönetim sistemi su ile temas etmemelidir.
Yönetim cihazı yalnızca tek kullanım içindir.
Tıbbi ürünün oda sıcaklığına gelmesi için buzdolabından çıkarıldıktan sonra uygulama cihazı 30 °C'yi geçmeyen oda sıcaklığında 1 saat saklanmalıdır. Uygulama sistemi, tıbbi ürün bozulabileceğinden, doğrudan güneş ışığına maruz bırakılmamalı veya başka bir şekilde ısıtılmamalıdır (örn. bir ısı kaynağına maruz kalma).
Uygulama cihazı, sağlık tesislerinde bulunan radyografik ve manyetik rezonans ekipmanı gibi güçlü elektromanyetik radyasyon kaynaklarının yakınında kullanılmamalıdır.
Yönetim cihazı ve pil, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır. Enjeksiyondan sonra iğne uygulama cihazından dışarı çıkmaya devam ederse, ürün iğnenin neden olabileceği herhangi bir yaralanmayı önlemek için kapalı ve yapışkan bant ile kapatılmış olması gereken kutusunun içine yerleştirilmelidir. Kapalı kutunun içindeki yönetim cihazı ve kullanılan pil daha sonra yerel yönetmeliklere göre imha edilmelidir.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Roche Kayıt Sınırlı
6 Şahin Yolu
Shire Parkı
Welwyn Bahçe Şehri
AL7 1TW
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/00/145/003
034949038
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 28 Ağustos 2000
Son yenileme tarihi: 28 Ağustos 2010
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Nisan 2015
