Aktif maddeler: Sunitinib
SUTENT 12.5 mg sert kapsüller
SUTENT 25 mg sert kapsül
SUTENT 37.5 mg sert kapsüller
SUTENT 50 mg sert kapsül
Endikasyonları Sutent neden kullanılır? Bu ne için?
Sutent, bir protein kinaz inhibitörü olan sunitinib etkin maddesini içerir. Kanser hücrelerinin büyümesi ve yayılmasında rol oynadığı bilinen belirli bir protein grubunun aktivitesini önleyerek kanseri tedavi etmek için kullanılır.
Sutent size sadece kanser ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktor tarafından reçete edilecektir.
Sutent, aşağıdaki kanser türlerine sahip yetişkinleri tedavi etmek için kullanılır:
- Gastrointestinal stromal kanser (GIST), bir mide ve bağırsak kanseri türü, imatinib'in (başka bir antikanser ilacı) artık işe yaramadığı veya artık alınamadığı durumlarda.
- Metastatik böbrek kanseri (MRCC), vücudun diğer bölgelerine yayılmış bir böbrek kanseri türüdür.
- İlerleyen veya çıkarılamayan pankreas nöroendokrin tümörleri (pNET'ler) (pankreasın hormon üreten hücrelerinin tümörleri)
. Sutent'in nasıl etki gösterdiğinden veya bu ilacın size neden reçete edildiğinden emin değilseniz, doktorunuza danışınız.
Kontrendikasyonlar Sutent kullanılmamalıdır
Sutent'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- Sunitinib veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz varsa (bölüm 6'da listelenmiştir).
Kullanım Önlemleri Sutent'i almadan önce bilmeniz gerekenler
Sutent'i almadan önce doktorunuza söyleyiniz:
- Yüksek tansiyonunuz varsa. Sutent tansiyonunuzun yükselmesine neden olabilir.SUTENT alırken doktorunuz tansiyonunuzu kontrol edebilir ve gerekirse tansiyonunuzu düşürmek için ilaç almanız gerekecektir.
- Kan bozukluklarınız, kanama sorunlarınız veya morluklarınız varsa veya olduysa. Sutent ile tedavi, artan kanama riski, eksikliği anemiye yol açan veya kanın pıhtılaşma kabiliyetini etkileyen belirli kan hücrelerinin sayısında değişiklikler taşıyabilir.Kan pıhtılarını önlemek için kanı incelten ilaçlar olan varfarin veya asenokumarol kullanıyorsanız kanama riski daha yüksek olabilir. Sutent'i alırken herhangi bir kanama yaşarsanız doktorunuza söyleyiniz.
- Kalp problemleriniz varsa. Sutent kalp sorunlarına neden olabilir. Kendinizi çok yorgun hissediyorsanız, nefes darlığı çekiyorsanız veya ayaklarınız ve bilekleriniz şişiyorsa doktorunuza söyleyiniz.
- Anormal kalp ritmi değişiklikleri yaşıyorsanız. Sutent kalp ritminde değişikliklere neden olabilir. Sutent ile tedaviniz sırasında, bu değişikliklerin boyutunu değerlendirmek için doktorunuz size bir elektrokardiyogram yaptırabilir.
- Yakın zamanda damarlarınızda ve/veya atardamarlarınızda (kan damarı türleri) inme, kalp krizi, emboli veya tromboz gibi kan pıhtıları ile ilgili sorunlarınız olduysa. Sutent ile tedavi sırasında göğüste sıkışma veya ağrı, kollarda, sırtta, boyunda veya çenede ağrı, nefes darlığı, vücudun bir tarafında uyuşma veya güçsüzlük, titrek yürüme, ağrı gibi belirtiler yaşarsanız hemen doktorunuza başvurun. veya baş dönmesi.
- Tiroid problemleriniz varsa. Sutent tiroid sorunlarına neden olabilir. Sutent kullanırken daha çabuk yorulursanız, genellikle diğer insanlardan daha soğuk hissederseniz veya sesiniz kısılırsa doktorunuza söyleyiniz. Sutent almadan önce ve ilacı alırken düzenli olarak tiroid fonksiyonu kontrol edilmelidir. Tiroid yeterli tiroid hormonu üretmezse, yerine tiroid hormonu almak gerekebilir.
- Pankreasınız veya safra kesenizle ilgili sorunlarınız varsa veya yaşadıysanız. Aşağıdaki belirti ve semptomlardan herhangi birini yaşarsanız doktorunuza söyleyin: mide (üst karın) ağrısı, bulantı, kusma ve ateş Bunlara pankreas veya safra kesesi iltihabı neden olabilir.
- Karaciğer sorunlarınız varsa veya daha önce yaşadıysanız. Sutent ile tedaviniz sırasında aşağıdaki karaciğer problemlerinden herhangi birini yaşarsanız doktorunuza söyleyiniz: Kaşıntı, ciltte veya gözlerde sararma, koyu renkli idrar ve midenin sağ üst bölgesinde ağrı veya rahatsızlık. Sutent ile tedaviden önce ve tedavi sırasında ve klinik olarak uygun olduğunda karaciğer fonksiyonunu kontrol etmek için testler yapın.
- Böbrek problemleriniz varsa veya olduysa. Doktor böbreklerin işlevini izleyecektir.
- Ameliyat olmak üzereyseniz veya yakın zamanda ameliyat olduysanız, Sutent yaralarınızın iyileşme şeklini etkileyebilir. Genellikle ameliyat olmak üzereyseniz Sutent'i kullanmayı bırakmanız gerekir. Doktorunuz Sutent tedavisine tekrar ne zaman başlayacağınıza karar verecektir.
- Sutent ile tedaviye başlamadan önce diş muayenesi yaptırmanız tavsiye edilir.
- Ağızda, dişlerde ve/veya çenede ağrı, ağızda şişlik veya yaralar, çenede uyuşma veya ağırlık hissi veya dişlerde gevşeme varsa veya olduysa derhal doktorunuza ve diş hekiminize haber veriniz.
- İnvaziv diş tedavisi veya diş ameliyatı görüyorsanız, özellikle de intravenöz bifosfonat alıyorsanız veya daha önce aldıysanız, doktorunuza Sutent ile tedavi gördüğünüzü söyleyin. Bifosfonatlar, başka bir tıbbi sorun için reçete edilmiş olabilecek kemik komplikasyonlarını önlemek için kullanılan ilaçlardır.
- Deri ve deri altı doku bozukluklarınız varsa veya daha önce olduysa. Bu ilaçla tedavi sırasında 'gangrenöz piyoderma' (ağrılı cilt ülseri) veya 'nekrotizan fasiit' (hızla yayılan, ölümcül olabilen bir cilt / yumuşak doku enfeksiyonu) oluşabilir. Tedavinin kesilmesi Ciddi cilt reaksiyonları (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme) sunitinib kullanımıyla birlikte, başlangıçta gövdede kırmızımsı hedef şekilli noktalar veya dairesel yamalar, genellikle merkezde kabarcıklar olarak görülen rapor edilmiştir. Reaksiyon, derinin yaygın şekilde kabarmasına veya soyulmasına kadar ilerleyebilir ve ölümcül olabilir. Döküntü veya bu cilt semptomlarından herhangi birini geliştirirseniz, derhal bir doktora danışın.
- Nöbet geçirdiyseniz veya geçirdiyseniz. Yüksek tansiyon, baş ağrısı, görme kaybınız varsa mümkün olan en kısa sürede doktorunuza söyleyiniz.
- Şeker hastalığınız varsa. Düşük kan şekeri riskini en aza indirmek için diyabet ilaçlarının dozunun değiştirilmesi gerekip gerekmediğini görmek için diyabet hastalarında kan şekeri seviyeleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.
Çocuklar ve ergenler
Sutent 18 yaşın altındaki hastalarda endike değildir. Sutent çocuklarda ve ergenlerde çalışılmamıştır.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Sutent'in etkisini değiştirebilir?
Reçetesiz alınanlar ve reçetesizler de dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz.
Bazı ilaçlar vücuttaki Sutent düzeylerini değiştirebilir.Aşağıdaki etkin maddeleri içeren ilaçları alıyorsanız doktorunuza söylemelisiniz:
- ketokonazol, itrakonazol - mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır
- eritromisin, klaritromisin, rifampisin - enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır
- ritonavir - AIDS tedavisinde kullanılır
- deksametazon - çeşitli durumlar için kullanılan bir kortikosteroid
- fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - epilepsi ve diğer nörolojik durumları tedavi etmek için kullanılır
- Sarı kantaron (Hypericum perforatum) içeren bitkisel müstahzarlar - depresyon ve anksiyete tedavisinde kullanılır
Sutent'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
Sutent ile tedavi sırasında greyfurt suyu alımından kaçınılmalıdır.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamileyseniz veya hamile olduğunuzdan şüpheleniyorsanız lütfen doktorunuza söyleyiniz.
Sutent kesinlikle gerekli olmadıkça hamilelik döneminde kullanılmamalıdır. Doktorunuz hamilelik sırasında Sutent tedavisinin olası risklerini sizinle görüşecektir.
Hamilelik mümkünse, Sutent ile tedavi edilirken güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmalısınız.
Emziriyorsanız lütfen doktorunuza söyleyiniz. Sutent ile tedavi edilirken emzirmemelisiniz.
Araç ve makine kullanma
Baş dönmesi veya alışılmadık şekilde yorgun hissediyorsanız, araç veya makine kullanırken özellikle dikkatli olun.
Doz, Uygulama Yöntemi ve Zamanı Sutent Nasıl Kullanılır: Pozoloji
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız.
Şüpheniz varsa, doktorunuza danışın. Doktorunuz tedavi etmeniz gereken kanser türüne göre sizin için doğru dozu reçete edecektir. GIST veya MRCC tedavisi görüyorsanız, olağan doz 28 gün (4 hafta) boyunca günde bir kez 50 mg, ardından 6 haftalık döngüler halinde 14 gün (2 hafta) dinlenme (ilaçsız) şeklindedir.pNET tedavisi görüyorsanız, olağan doz, dinlenme süresi olmaksızın günde bir kez 37.5 mg'dır. Doktorunuz ihtiyacınız olan dozu ve Sutent tedavisinin ne zaman durdurulacağını belirleyecektir. Sutent aç veya tok karnına alınabilir.
Çok fazla Sutent aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Sutent kullandıysanız
Yanlışlıkla çok fazla kapsül aldıysanız, hemen doktorunuzla konuşun. Tıbbi müdahale gerekebilir
Sutent'i kullanmayı unutursanız
Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz almayınız.
Yan Etkiler Sutent'in yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Bu ciddi yan etkilerden herhangi birini yaşarsanız derhal doktorunuza başvurunuz (ayrıca Sutent'i almadan önce bilmeniz gerekenler bölümüne bakınız):
Kalp sorunları. Kendinizi çok yorgun hissediyorsanız, nefes darlığı çekiyorsanız veya ayaklarınız ve bilekleriniz şişiyorsa doktorunuza söyleyiniz. Bunlar, kalp yetmezliği ve kalp kası sorunları (kardiyomiyopati) gibi kalp sorunlarının belirtileri olabilir.
Akciğer veya solunum problemleri. Öksürük, göğüs ağrısı, ani başlayan nefes darlığı veya kan tükürürseniz doktorunuza söyleyiniz. Bunlar, kan pıhtıları akciğerlere gittiğinde ortaya çıkan pulmoner emboli belirtileri olabilir.
Böbrek sorunları. Böbrek yetmezliğinin belirtileri olabilecek "idrar yapma sıklığı veya yokluğu" yaşarsanız doktorunuza söyleyin.
Kanama. Sutent'i kullanırken aşağıdaki semptomlardan herhangi birini yaşarsanız veya ciddi bir kanama sorunu yaşarsanız derhal doktorunuza söyleyiniz: şişmiş, ağrılı mide (karın); kanla kusma; karanlık, yapışkan dışkı; baş ağrısı veya zihinsel durumdaki değişiklikler, akciğerlerden veya solunum yollarından gelen kanla kan veya balgam tükürme.
Bağırsak delinmesine neden olan tümörün yok edilmesi Şiddetli bağırsak ağrınız, ateşiniz, mide bulantınız, kusmanız, dışkıda kan veya bağırsak alışkanlıklarınızda değişiklik varsa doktorunuza söyleyiniz.
Sutent ile oluşabilecek diğer yan etkiler şunlardır:
Çok yaygın yan etkiler (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir)
- Trombosit, kırmızı kan hücreleri ve/veya beyaz kan hücrelerinin (örn. nötrofiller) sayısında azalma.
- Nefes darlığı
- Yüksek kan basıncı.
- Aşırı yorgunluk, güç kaybı.
- Deri altında ve göz çevresinde sıvının neden olduğu şişme, derin alerjik döküntü.
- Ağız ağrısı/tahrişi, ağrı/iltihap/ağız kuruluğu, tat alma bozuklukları, mide rahatsızlığı, bulantı, kusma, ishal, kabızlık, karın ağrısı/şişme, iştah kaybı/azalması.
- Tiroid bezinin azaltılmış aktivitesi (hipotiroidizm).
- Baş dönmesi
- Baş ağrısı.
- Burun kanaması.
- Sırt ağrısı, eklem ağrısı.
- Kollarda ve bacaklarda ağrı.
- Ciltte sararma / ciltte renk değişikliği, ciltte aşırı pigmentasyon, saçta renk değişikliği, avuç içi ve ayak tabanlarında döküntü, döküntü, cilt kuruluğu.
- Öksürük.
- Ateş.
- Uykuya dalmada zorluk.
Yaygın yan etkiler (100 kişiden 1 ila 10'unu etkileyebilir)
- Kan damarlarında pıhtı oluşumu.
- Koroner arterlerin tıkanması veya daralması nedeniyle kalp kasına yetersiz kan akışı.
- Göğüs ağrısı.
- Kalbin pompaladığı kan miktarı azalır.
- Akciğerlerin çevresinde de sıvı tutulması.
- Enfeksiyonlar.
- Azaltılmış kan şekeri seviyesi. Kan şekeri düşüklüğünün belirti ve semptomlarını yaşarsanız: Yorgunluk, çarpıntı, terleme, açlık ve bilinç kaybı yaşarsanız, mümkün olan en kısa sürede doktorunuza bildirin.
- İdrarda bazen şişmeye neden olan protein kaybı.
- Grip sendromu.
- Karaciğer ve pankreas enzim seviyeleri dahil anormal kan testleri.
- Kandaki yüksek ürik asit seviyeleri.
- Hemoroid, rektal ağrı, diş eti kanaması, yutma güçlüğü veya yutamama.
- Dilde yanma veya ağrı hissi, sindirim sistemi zarının iltihaplanması, mide veya bağırsaklarda aşırı gaz.
- Kilo kaybı.
- Kas-iskelet ağrısı (kaslarda ve kemiklerde ağrı), kas zayıflığı, kas yorgunluğu, kas ağrısı, kas spazmları.
- Burun kuruluğu, burun tıkanıklığı.
- Aşırı yırtılma.
- Cilt hassasiyetindeki değişiklikler, cilt kuruluğu, ciltte kaşıntı, soyulma ve iltihaplanma, kabarma, akne, tırnaklarda renk değişikliği, saç dökülmesi.
- Ekstremitelerde anormal duyumlar.
- Özellikle dokunma duyusunda aşırı azalma/hassasiyet artışı.
- Midede yanma.
- Dehidrasyon.
- Yüz kızarıklığı.
- İdrar renginde değişiklik.
- Depresyon.
- Titreme.
Yaygın olmayan yan etkiler (1.000 kişiden 1 ila 10'unu etkileyebilir)
- Anogenital bölge dahil olmak üzere, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden yumuşak doku enfeksiyonları. Bir deri yarasının çevresinde ateş, ağrı, kızarıklık, şişme veya irin veya kanın akması gibi enfeksiyon belirtileri yaşarsanız derhal doktorunuza başvurun.
- Felç.
- Kalbe giden kan akışının kesilmesi veya azalması nedeniyle kalp krizi.
- Kalbin elektriksel aktivitesindeki değişiklikler veya kalp ritminin değişmesi.
- Kalbin etrafındaki sıvı (perikardiyal efüzyon).
- Karaciğer yetmezliği.
- Midede (karın) "pankreasın iltihaplanması"ndan kaynaklanan ağrı.
- Bağırsak delinmesine neden olan tümörün yok edilmesi.
- Safra kesesi iltihabı (şişme ve kızarıklık), ilişkili taşlarla veya taşlar olmadan.
- İki vücut boşluğu arasında veya deri ile anormal iletişim kanalı.
- Ağızda, dişlerde ve/veya çenede ağrı, ağızda şişlik veya tahriş, çenede uyuşma veya ağırlık hissi veya dişlerde gevşeme. Bunlar bir çene kemiği yaralanmasının (osteonekroz) belirti ve semptomları olabilir.Bu belirti ve semptomlardan herhangi birini yaşarsanız derhal doktorunuza ve diş hekiminize söyleyiniz.
- Metabolizmanın artmasına neden olan aşırı tiroid hormon üretimi. Ameliyattan sonra yara iyileşmesi ile ilgili sorunlar.
- Kandaki bir kas enziminde artış (kreatin fosfokinaz).
- Alerjenlere uygunsuz ve aşırı reaksiyon.
Seyrek yan etkiler (10.000 kişide 1 ila 10'u etkileyebilir)
- Derinin ve/veya mukoza zarının şiddetli reaksiyonları (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme).
- Tümör Lizis Sendromu (TLS) - TLS, kanser tedavisi sırasında ortaya çıkabilecek bir dizi metabolik komplikasyonu kapsar. Etkilenen kanser hücrelerinin parçalanma ürünlerinden kaynaklanır ve şunları içerebilir: mide bulantısı, nefes darlığı, düzensiz kalp atışı, kas krampları, kasılma, bulanık idrar ve anormal laboratuvar test sonuçlarıyla ilişkili yorgunluk (yüksek seviyelerde potasyum, ürik asit ve fosforik asit). ve düşük kan kalsiyum seviyeleri) böbrek fonksiyonunda değişikliklere ve akut böbrek yetmezliğine yol açabilir.
- Böbrek problemlerine (rabdomiyoliz) neden olabilen anormal kas yıkımı.
- Baş ağrısı, kafa karışıklığı, nöbetler ve görme kaybı gibi çeşitli semptomlara yol açabilen bozulmuş beyin fonksiyonu (arka geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu).
- Derinin ağrılı ülserasyonu (kangrenli piyoderma).
- Karaciğer iltihabı (hepatit).
- Tiroid bezinin iltihabı.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla konuşun.Bu broşürde listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir.Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
- Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
- Bu ilacı karton ve etiket üzerinde belirtilen "EXP" tarihinden sonra kullanmayınız.Son kullanma tarihi ayın son gününü ifade etmektedir.
- Bu tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
- Paketin hasarlı olduğunu veya kurcalanma belirtileri gösterdiğini fark ederseniz bu ilacı kullanmayınız.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Sutent'in içeriği
Sutent 12.5 mg sert kapsül
Aktif madde sunitinib'dir. Her bir kapsül, 12.5 mg sunitinibe eşdeğer sunitinib malat içerir.
Diğer maddeler şunlardır:
- Kapsül içeriği: mannitol (E421), kroskarmeloz sodyum, povidon (K-25) ve magnezyum stearat.
- Kapsül kabuğu: jelatin, kırmızı demir oksit (E172) ve titanyum dioksit (E171).
- Mürekkep: gomalak, propilen glikol, sodyum hidroksit, povidon ve titanyum dioksit (E171).
Sutent 25 mg sert kapsül
Aktif madde sunitinib'dir. Her bir kapsül 25 mg sunitinibe eşdeğer sunitinib malat içerir.
Diğer maddeler şunlardır:
- Kapsül içeriği: mannitol (E421), kroskarmeloz sodyum, povidon (K-25) ve magnezyum stearat.
- Kapsül kabuğu: jelatin, titanyum dioksit (E171), sarı demir oksit (E172), kırmızı demir oksit (E172), siyah demir oksit (E172).
- Mürekkep: gomalak, propilen glikol, sodyum hidroksit, povidon ve titanyum dioksit (E171)
Sutent 37.5 mg sert kapsül
Aktif madde sunitinib'dir. Her bir kapsül, 37.5 mg sunitinibe eşdeğer sunitinib malat içerir.
Diğer maddeler şunlardır:
- Kapsül içeriği: mannitol (E421), kroskarmeloz sodyum, povidon (K-25) ve magnezyum stearat.
- Kapsül kabuğu: jelatin, titanyum dioksit (E171), sarı demir oksit (E172).
- Mürekkep: gomalak, propilen glikol, potasyum hidroksit, siyah demir oksit (E172).
Sutent 50 mg sert kapsül
Aktif madde sunitinib'dir. Her kapsül, 50 mg sunitinibe eşdeğer sunitinib malat içerir.
Diğer maddeler şunlardır:
- Kapsül içeriği: mannitol (E421), kroskarmeloz sodyum, povidon (K-25) ve magnezyum stearat.
- Kapsül kabuğu: jelatin, titanyum dioksit (E171), sarı demir oksit (E172), kırmızı demir oksit (E172) ve siyah demir oksit (E172).
- Mürekkep: gomalak, propilen glikol, sodyum hidroksit, povidon ve titanyum dioksit (E171).
Sutent'in neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
Sutent 12.5 mg, turuncu kapaklı ve gövdeli, kapakta beyaz mürekkeple "Pfizer" ve gövde üzerinde renkli granüller içeren "STN 12.5 mg" yazılı sert jelatin kapsüller halinde mevcuttur, sarı-turuncu.
Sutent 25 mg, karamel kapaklı ve turuncu gövdeli, kapakta beyaz mürekkepli "Pfizer" ve gövdede "STN 25 mg" yazılı, renkli granüller içeren, sarı-turuncu sert jelatin kapsüller olarak mevcuttur.
Sutent 37.5 mg, sarı kapaklı ve gövdeli, kapakta siyah mürekkeple "Pfizer" ve gövde üzerinde renkli granüller içeren "STN 37.5 mg" yazılı sert jelatin kapsüller halinde mevcuttur.sarı-turuncu.
Sutent 50 mg, sarı-turuncu granüller içeren, kapak üzerinde beyaz mürekkeple "Pfizer" ve gövde üzerinde "STN 50 mg" yazan karamel renkli kapaklı ve gövdeli sert jelatin kapsüller olarak mevcuttur. 30 kapsüllük şişelerde ve 28 x 1 kapsül içeren delikli birim doz blisterlerde mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SUTENT 12.5 MG SERT KAPSÜL
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her kapsül, 12.5 mg sunitinibe karşılık gelen sunitinib malat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül.
Turuncu kapaklı ve gövdeli, kapak üzerinde beyaz mürekkeple "Pfizer", gövde üzerinde "STN 12.5 mg" ile işaretlenmiş ve sarı-turuncu granüller içeren jelatin kapsüller.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Gastrointestinal sistemin stromal tümörü (GIST)
SUTENT, yetişkinlerde direnç veya intolerans nedeniyle imatinib tedavisinin başarısız olmasından sonra, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik gastrointestinal stromal kanserin (GIST) tedavisinde endikedir.
Metastatik renal hücreli karsinom (MRCC)
SUTENT, yetişkinlerde ileri / metastatik renal hücreli karsinom (MRCC) tedavisi için endikedir.
Pankreas nöroendokrin tümörleri (pNET)
SUTENT, yetişkinlerde ilerleyen hastalıkta iyi diferansiye, rezeke edilemeyen veya metastatik pankreas nöroendokrin tümörlerinin (pNET'ler) tedavisi için endikedir.
Birinci basamak ilaç olarak SUTENT ile deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Sunitinib tedavisi, antikanser ajanların uygulanmasında deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Dozaj
GIST ve MRCC için önerilen SUTENT dozu, ardışık 4 hafta boyunca günde bir kez ağızdan alınan 50 mg'dır, ardından 6 haftalık tam bir kür gerçekleştirmek için 2 hafta istirahat (program 4/2).
pNET için önerilen SUTENT dozu, planlanmış bir dinlenme periyodu olmaksızın günde bir kez ağızdan alınacak 37.5 mg'dır.
Doz ayarı
Güvenlik ve tolere edilebilirlik
GIST ve MRCC için, bireysel hasta güvenliği ve tolere edilebilirliğine bağlı olarak 12,5 mg'lık artışlarla doz değişiklikleri yapılabilir. Günlük doz 75 mg'ı geçmemeli ve 25 mg'ın altına düşürülmemelidir.
pNET için, bireysel hasta güvenliği ve tolere edilebilirliğine bağlı olarak 12,5 mg'lık artışlarla dozaj değişiklikleri yapılabilir. Faz 3 pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50 mg idi.
Her bir hastanın güvenliği ve tolere edilebilirliğine bağlı olarak bazı dozların alımının askıya alınması gerekebilir.
CYP3A4 inhibitörleri / indükleyicileri
Sunitinibin rifampisin gibi güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. ve 4.5). Bu mümkün değilse, tolere edilebilirliğin dikkatle izlenmesine bağlı olarak sunitinib dozunun 12.5 mg'lık artışlarla (GIST ve MRCC için 87.5 mg/gün'e veya pNET için 62.5 mg/gün'e kadar) artırılması gerekebilir.
Sunitinibin ketokonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Bu mümkün değilse, tolere edilebilirliğin dikkatli bir şekilde izlenmesine bağlı olarak sunitinib dozunun GIST ve MRCC için günde minimum 37.5 mg'a veya pNET için günde 25 mg'a düşürülmesi gerekebilir.
CYP3A4'ü indükleme veya inhibe etme potansiyeli olmayan veya minimum düzeyde olan alternatif bir eşzamanlı tıbbi ürün seçimi düşünülmelidir.
Özel popülasyonlar
Pediatrik popülasyon
18 yaşın altındaki hastalarda sunitinibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Veri yok.
Direnç veya intoleransa bağlı olarak imatinib tedavisinin başarısızlığını takiben, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST tedavisinde doğumdan 6 yaşına kadar olan çocuklarda sunitinibin spesifik kullanımına ilişkin herhangi bir endikasyon yoktur. Pediatrik popülasyonda MRCC tedavisinde ve hastalık progresyonunda iyi diferansiye, rezeke edilemeyen veya metastatik pNET'lerin tedavisinde sunitinibin spesifik kullanımına ilişkin herhangi bir endikasyon yoktur.
Pediatrik popülasyonda sunitinib kullanımı önerilmez.
Yaşlı hastalar (≥ 65 yaşında)
Sunitinib alan klinik çalışmalara katılan hastaların yaklaşık üçte biri 65 yaşında veya daha büyüktü.Genç ve yaşlı denekler arasında güvenlilik ve etkililik açısından önemli bir fark gözlenmedi.
Karaciğer yetmezliği
Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh evre A ve B) olan hastalara sunitinib uygulandığında başlangıç doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh evre C) olan hastalarda sunitinibin kullanımı çalışılmamıştır, bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
Böbrek yetmezliği
Sunitinib, böbrek yetmezliği (orta ila şiddetli) veya hemodiyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBY) olan hastalara uygulandığında başlangıç doz ayarlaması gerekli değildir. Müteakip doz ayarlamaları, her bir hastanın güvenliğine ve tolere edilebilirliğine göre yapılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Uygulama yöntemi
SUTENT oral uygulama içindir. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
Bir doz alınmazsa, ek bir doz verilmemelidir. Hasta ertesi gün olağan reçete edilen dozu almalıdır.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Sunitinibin plazma konsantrasyonunu azaltabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Sunitinibin plazma konsantrasyonunu artırabileceğinden, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Deri ve doku bozuklukları
Etkin maddenin rengine (sarı) bağlı olabilen cilt renginin değişmesi, hastaların yaklaşık %30'unda meydana gelen çok yaygın bir advers reaksiyondur. cilt de oluşabilir. Diğer olası dermatolojik etkiler arasında ciltte kuruluk, kalınlaşma veya çatlama, avuç içlerinde veya ayak tabanlarında kabarcıklar veya ara sıra döküntüler olabilir.
Yukarıdaki reaksiyonlar kümülatif değildir, genellikle geri dönüşümlüdür ve genellikle tedavinin kesilmesine neden olmamıştır. İlacın kesilmesinden sonra genellikle geri dönüşlü kangrenli piyoderma vakaları bildirilmiştir. Eritema multiforme vakaları dahil ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir ( EM) ve Stevens-Johnson sendromuna (SJS) ve toksik epidermal nekrolize (NET) atfedilebilen, bazıları ölümcül olan vakalar. sunitinib kesilmelidir. SJS veya NET tanısı doğrulanırsa, tedaviye devam edilmemelidir. Bazı şüpheli EM vakalarında, reaksiyonun çözülmesinden sonra hastalar, tolere edilen daha düşük dozlarda sunitinib tedavisine yeniden başlanır; bu hastalardan bazıları da kortikosteroidler veya antiseptikler ile eşzamanlı tedavi taminler.
Tümörlerin neden olduğu kanama ve kanama
Pazarlama sonrası deneyimlerde, mide-bağırsak, solunum, idrar ve beyin kanamaları dahil bazıları ölümcül olan hemorajik olaylar bildirilmiştir.
Bir GIST faz 3 çalışmasında plasebo grubundaki hastaların %17'sine kıyasla sunitinib ile tedavi edilen hastaların %18'inde kanama atakları meydana gelmiştir. IFN-α ile tedavi edilen hastaların IFN-α alan 5 hasta (%1.7) ile karşılaştırıldığında sunitinib alan on yedi hasta (%4,5) Derece 3 veya daha yüksek kanama atakları yaşadı. Sitokine dirençli MRCC nedeniyle sunitinib alan hastaların yüzde yirmi altısı kanama epizodları bildirmiştir. Faz 3 pNET çalışmasında plasebo grubundaki hastaların %9.85'ine kıyasla sunitinib ile tedavi edilen hastaların %21.7'sinde burun kanaması dışında kanama olayları meydana gelmiştir. Bu olayın rutin değerlendirmesi tam kan sayımı ve fizik muayeneyi içermelidir.
Epistaksis, katı tümörleri olan ve kanama olayları bildiren hastaların yaklaşık yarısında rapor edilmiş olan en yaygın advers hemorajik reaksiyondu.Bu epistaksis ataklarının bazıları ciddiydi ancak çok nadiren ölümcüldü.
Bazen tümör nekrozu ile ilişkili tümör kanaması olayları bildirilmiştir; bu kanama olaylarından bazıları ölümcül olmuştur.
Klinik çalışmalarda, "GİST'li hastaların yaklaşık %2'sinde tümör kanaması meydana gelmiştir. Bu olaylar aniden ortaya çıkabilir ve akciğer kanserlerinde "ağır ve yaşamı tehdit eden hemoptizi veya akciğer kanaması" şeklinde ortaya çıkabilir. Klinik çalışmalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hemoraji vakaları gözlemlenmiş ve ayrıca MRCC, GIST ve akciğer kanseri için sunitinib ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası rapor edilmiştir. SUTENT, akciğer kanserli hastalarda kullanım için onaylanmamıştır.
Antikoagülanlarla (örn. varfarin, asenokumarol) eşzamanlı tedavi gören hastalar, tam kan sayımı (trombosit), pıhtılaşma faktörleri (PT/INR) ve fizik muayene ile periyodik olarak izlenebilir.
Gastrointestinal bozukluklar
İshal, bulantı/kusma, karın ağrısı, dispepsi ve stomatit/ağız ağrısı en sık bildirilen gastrointestinal advers reaksiyonlardı; Özofajit vakaları da bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Tedavi gerektiren gastrointestinal advers reaksiyonlar için destekleyici bakım, kusma önleyici, ishal önleyici veya asit önleyici özelliklere sahip ilaçları içerebilir.
Sunitinib ile tedavi edilen karın içi malignitesi olan hastalarda gastrointestinal perforasyon dahil ciddi, bazen ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar meydana gelmiştir. Faz 3 GIST çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.98'inde ölümcül gastrointestinal kanama meydana geldi.
Hipertansiyon
Hipertansiyon, klinik çalışmalarda bildirilen çok yaygın bir advers reaksiyondu.Hipertansiyon gelişen hastaların yaklaşık %2.7'sinde sunitinib dozu azaltıldı veya uygulaması geçici olarak durduruldu.Bu hastaların hiçbirinde sunitinib kalıcı olarak kesilmedi.Şiddetli hipertansiyon (>200 mmHg) sistolik veya 110 mmHg diyastolik) solid tümörlü hastaların %4.7'sinde meydana geldi. sunitinib grubunda daha önce tedavi görmemiş hastaların %12'sinde ve IFN-a grubundakilerin %1'inden azında şiddetli hipertansiyon meydana geldi. Faz 3 pNET çalışmasında, plasebo grubundaki hastaların %4.9'una kıyasla sunitinib alan hastaların %26.5'inde hipertansiyon bildirilmiştir. Plasebo ile tedavi edilenler Hastalar hipertansiyon açısından taranmalı ve uygun şekilde izlenmelidir. İlaç tedavisi ile kontrol altına alınamayan şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda tedavinin geçici olarak durdurulması önerilir. Hipertansiyon yeterince kontrol edildiğinde tedavi devam edebilir.
hematolojik bozukluklar
Faz 3 GIST çalışmasına katılan hastaların sırasıyla %10 ve %1.7'sinde ve çalışmaya dahil edilen hastaların %16 ve %1,6'sında Derece 3 ve 4 nötrofil sayılarında mutlak bir azalma gözlendi. Faz 3 pNET çalışmasına dahil edilen hastaların % ve %2,4'ü Trombosit sayılarında derece 3 ve 4 azalma sırasıyla hastaların %3,7 ve %0,4'ünde rapor edilmiştir Faz 3 GIST çalışmasına katılan hastaların %8,2 ve %1,1'i pNET'lerle ilgili faz 3 MRCC çalışmasına dahil edilen hastaların ve faz 3 çalışmasına dahil edilen hastaların %3,7 ve %1,2'sinde.
Yukarıdaki olaylar kümülatif değildi, genellikle geri dönüşümlüydü ve genellikle tedavinin kesilmesine yol açmadı.Faz 3 çalışmalarda bu olayların hiçbiri ölümcül değildi, ancak ürünün pazarlama sonrası fazında nadir hematolojik olaylar rapor edilmiştir.ölümcül, trombositopeni ve nötropenik enfeksiyonlarla ilişkili kanama dahil.
Sunitinib tedavisinin hem erken hem de geç evrelerinde aneminin meydana geldiği gözlenmiştir; Derece 3 ve 4 bildirilmiştir.
Sunitinib alan hastalarda her tedavi döngüsünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır.
Kardiyak patolojiler
Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü dahil bazıları ölümcül olan kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu veriler sunitinibin kardiyomiyopati riskini artırdığını göstermektedir. Tedavi edilen hastalarda ilacın spesifik etkisi dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati için spesifik ek risk faktörleri tanımlanmamıştır.Sunitinib, bu olaylar için risk altında olan veya bu tür olaylar öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Klinik çalışmalarda, sunitinib ile tedavi edilen GIST hastalarının yaklaşık %2'sinde, sunitinib ile tedavi edilen sitokinlere dirençli MRCC'li hastaların %4'ünde ve 2 Plasebo ile tedavi edilen GIST hastalarının yüzdesi. LVEF'deki bu düşüşler ilerleyici görünmemektedir ve genellikle devam eden tedavi ile düzelmektedir. MRCC'li ve daha önce hiç tedavi görmemiş hastalarda yürütülen çalışmada, sunitinib ile tedavi edilen hastaların %27'si ve IFN-α ile tedavi edilenlerin %15'i normalin alt sınırının altında bir LVEF değerine sahipti. İki hastaya (
GIST hastalarında "kalp yetmezliği", "konjestif kalp yetmezliği" veya "sol ventrikül yetmezliği" epizodları sunitinib ile tedavi edilen hastaların %1.2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %1'inde rapor edilmiştir. GIST'de (n = 312), her iki çalışma kolundaki (sunitinib ve plasebo kolu) hastaların %1'inde tedaviye bağlı ölümcül kardiyak reaksiyonlar meydana geldi. Sitokine dirençli MRCC'li hastalarda yapılan bir faz 2 çalışmada, hastaların %0,9'u tedaviye bağlı ölümcül miyokard enfarktüsü bildirmiştir ve MRCC'li ve daha önce tedavi edilmemiş hastalardan oluşan bir faz 3 çalışmasında, IFN-α kolundaki hastaların %0,6'sı ve Sunitinib kolundaki hastaların %0'ı ölümcül kardiyak olaylar bildirdi. Faz 3 pNET çalışmasında sunitinib alan bir hastada (%1) tedaviye bağlı ölümcül kalp yetmezliği görülmüştür. Tirozin kinaz reseptörü (RTK) inhibisyonu ile kardiyak fonksiyon arasındaki olası bir ilişki belirsizdir.
Sunitinib uygulamasından önceki 12 ay içinde miyokard enfarktüsü (şiddetli/stabil olmayan anjina dahil), koroner/periferik baypas cerrahisi, semptomatik KKY, serebrovasküler olay veya geçici iskemik atak veya pulmoner emboli gibi kardiyak olay bildiren hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. sunitinib ile klinik deneyler. Bu tür eşlik eden durumları olan hastaların ilaca bağlı sol ventrikül disfonksiyonu geliştirme riskinin yüksek olup olmadığı bilinmemektedir.
Özellikle kardiyak risk faktörleri olan ve/veya koroner arter hastalığı öyküsü olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinin klinik belirti ve semptomları için yakın takip yapılmalıdır.
Doktorların bu riski ilacın potansiyel faydalarına karşı tartmaları tavsiye edilir. Bu hastalar sunitinib tedavisi sırasında konjestif kalp yetmezliğinin klinik belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.Hasta sunitinib ile tedavi edilirken taban çizgisi ve periyodik sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu değerlendirmeleri de dikkate alınmalıdır. Kardiyak risk faktörü olmayan hastalarda, başlangıçtaki ventriküler ejeksiyon fraksiyonunun değerlendirilmesi yine de düşünülmelidir.
KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında sunitinib tedavisinin kesilmesi önerilir.Klinik olarak konjestif kalp yetmezliği kanıtı olmayan ancak ejeksiyon fraksiyonunda %20 ile %50 arasında bir azalma olan hastalarda sunitinib uygulaması kesilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır. taban çizgisinden.
QT aralığının uzaması
Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler (laboratuvar ortamında Ve canlıda), insanlarda önerilenden daha yüksek dozlarla yürütülen, sunitinibin kardiyak repolarizasyon süreçlerini engelleyebileceğini gösterir (örn. QT aralığının uzaması).
QTc aralığında 500 milisaniyeden fazla artışlar %0.5 oranında meydana geldi ve katı tümörlü 450 hastanın %1.1'inde başlangıca göre 60 milisaniyeden fazla değişiklikler meydana geldi; bu parametrelerin her ikisi de potansiyel olarak önemli varyasyonlar olarak kabul edilir. Yaklaşık iki kat terapötik konsantrasyona karşılık gelen konsantrasyonlarda, sunitinibin QTcF aralığını uzattığı bulundu (Frederica formülüne göre düzeltildi).
Yaşları 20-87 arasında değişen, ilerlemiş maligniteleri olan 24 hastayı içeren bir çalışmada QT aralığı uzaması incelenmiştir.Bu çalışmanın sonuçları sunitinibin QTc aralığı (plaseboya göre ayarlanmış ortalama değişim > 10 msn 24 saatlik başlangıç düzeltme yöntemini kullanarak terapötik konsantrasyonda (3. gün) ve başlangıçta her iki düzeltme yöntemini kullanarak terapötik konsantrasyonların (9. gün) üzerindeki konsantrasyonlarda %90 GA> 15 msn üst sınırı. Hiçbir hasta > 500 msn QTc değeri bildirmedi. 24 saatlik başlangıç düzeltme yöntemiyle dozlamadan 24 saat sonra QTcF aralığı üzerinde bir etki (yani önerilen başlangıç dozu olan 50 mg'dan sonra beklenen terapötik plazma konsantrasyonu ile) gözlenmesine rağmen, bu bulgunun klinik önemi belirsizdir. .
Terapötik maruziyetlere veya terapötiklerin üzerindeki maruziyetlere karşılık gelen kapsamlı seri EKG değerlendirmeleri kullanıldığında, değerlendirilebilir veya ITT popülasyonlarındaki hastaların hiçbirinde "şiddetli" QTc aralığında (dolayısıyla buna eşit veya daha fazla) bir uzama gözlenmedi.
CTCAE sürüm 3.0'ın 3. Sınıfı).
Terapötik plazma konsantrasyonlarında, QTcF aralığındaki (Frederica formülüyle düzeltilen) başlangıca göre ortalama maksimum değişiklik 9.6 msn (%90 CI 15.1 msn) idi.Terapötik konsantrasyonların yaklaşık iki katına karşılık gelen terapötik konsantrasyonlarda, QTcF aralığında başlangıca göre maksimum değişiklik 15.4 msn (%90 GA 22.4 msn) idi.
Pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg), QTcF aralığında başlangıca göre 5,6 msn'lik bir ortalama maksimum değişiklik sergiledi Hiçbir denek QTc aralığı üzerinde Derece 2'den (CTCAE sürüm 3.0) daha büyük bir etki bildirmedi.
QT aralığının uzaması Torsade de Pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi riskinde artışa neden olabilir.
Sunitinib, QT aralığı uzaması öyküsü olan hastalarda, antiaritmiklerle veya QT aralığını uzatabilen tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda veya önceden var olan ilgili kalp hastalığı, bradikardi veya elektrolitik anormallikleri olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Sunitinibin güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, sunitinibin plazma konsantrasyonlarındaki olası artış nedeniyle sınırlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Venöz tromboembolik olaylar
GIST ve MRCC çalışmaları dahil klinik çalışmalarda sunitinib ile tedavi edilen solid tümörlü hastaların yaklaşık %1.0'ında tedaviyle ilişkili venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir.
Bir faz 3 GIST çalışmasında sunitinib alan yedi hasta (%3) ve plasebo grubunda hiçbir hasta venöz tromboembolik olaylar yaşamamıştır; yedi hastanın beşinde derece 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde derece 1 veya 2 derin ven trombozu vardı.GIST tedavisi gören bu yedi hastanın dördü DVT gözlemlendikten sonra kesildi.
MRCC faz 3 çalışmasında sunitinib ile tedavi edilen ve daha önce hiç tedavi edilmemiş on üç hasta (%3) ve iki sitokine dirençli MRCC çalışmasından dört hasta (%2) venöz tromboembolik olaylar bildirdi. Bu hastaların dokuzunda venöz tromboembolik olaylar vardı. pulmoner emboli, biri Derece 2 ve sekizi Derece 4 olan bu hastaların sekizinde DVT, biri Derece 1, ikisi Derece 2, dördü Derece 3 ve biri Derece 4 idi. MRCC çalışmasında pulmoner emboli olan bir hastada , sitokinlere dirençli, doz durduruldu.
IFN-α üzerinde daha önce tedavi edilmemiş MRCC hastalarından altısı (%2) venöz tromboembolik olay bildirdi, bir hasta (pulmoner emboli, tümü 4. derece).
Faz 3 pNET çalışmasında sunitinib kolunda 1 (%1.2) hastada ve plasebo kolunda 5 (%6.1) hastada venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo ile tedavi edilen bu deneklerden ikisi, biri Derece 2 ve biri Derece 3 olmak üzere DVT bildirdi.
GIST, MRCC ve pNET'in pivot çalışmalarında ölümcül sonuçlanan hiçbir vaka gözlenmedi. Ürünün pazarlama sonrası ortamında ölümcül sonuçları olan vakalar gözlemlenmiştir (bkz. solunum olayları ve bölüm 4.8).
Arteriyel tromboembolik olaylar
Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazen ölümcül olabilen arteriyel tromboembolik olaylar (ATE'ler) bildirilmiştir. En sık görülen olaylar serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve serebral iskemiydi. Arteriyel tromboembolik olaylarla ilişkili risk faktörleri, önceden var olan maligniteye ek olarak ve 65 yaş ve üzeri, hipertansiyon, diabetes mellitus ve önceki tromboembolik olayı içermiştir.
Solunum olayları
Son 12 ay içinde pulmoner emboli olan hastalar sunitinib ile yapılan klinik çalışmalardan çıkarıldı.
Pivotal faz 3 çalışmalarında sunitinib alan hastalarda, pulmoner olaylar (dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem) GIST'li hastaların yaklaşık %17,8'inde, MRCC'li hastaların yaklaşık %26.7'sinde ve hastaların %12'sinde gözlenmiştir. pNET'li hastalar.
Klinik çalışmalarda sunitinib ile tedavi edilen GIST ve MRCC dahil olmak üzere katı tümörlü hastaların yaklaşık %22.2'si pulmoner olaylar bildirmiştir.
Faz 3 çalışmalarda sunitinib ile tedavi edilen GIST hastalarının yaklaşık %3.1'inde ve MRCC'li hastaların yaklaşık %1.2'sinde pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4. - Venöz tromboembolik olaylar) PNET hastalarında pulmoner emboli vakası gözlenmemiştir. faz 3 çalışmasında sunitinib ile tedavi edilmiştir.Ürünün pazarlama aşamasında ölümcül sonucu olan nadir vakalar gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
tiroid disfonksiyonu
Tüm hastalarda başlangıç laboratuvar değerleri ölçülerek tiroid fonksiyonunun değerlendirilmesi önerilir. Önceden hipotiroidi veya hipertiroidi olan hastalar sunitinib tedavisine başlamadan önce standart klinik uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Sunitinib ile tedavi sırasında, her 3 ayda bir tiroid fonksiyonunun rutin kontrolü yapılmalıdır. Ek olarak, tüm hastalar tiroid fonksiyon bozukluğunun olası belirti ve semptomları için tedavi sırasında yakından izlenmeli ve tiroid fonksiyon bozukluğuna işaret eden herhangi bir belirti ve/veya semptom geliştiren hastalar klinik olarak beklendiği gibi tiroid fonksiyonunun laboratuvar testlerinden geçmelidir. Tiroid disfonksiyonu gelişen hastalar standart klinik uygulamaya göre tedavi edilmelidir.
Sunitinib tedavisinin başlangıcında veya sonunda hipotiroidizmin meydana geldiği gözlenmiştir.
Sitokin refrakter hastalarda yürütülen iki MRCC çalışmasında sunitinib alan 7 hastada (%4) yan etki olarak hipotiroidizm bildirilmiştir; sunitinib alan 61 hastada (%16) ve üç hastada (
Ek olarak, sitokine dirençli MRCC için tedavi edilen 4 hastada (%2) TSH'de yükselmeler bildirilmiştir. Genel olarak, MRCC popülasyonunun %7'si tedaviyle ilişkili hipotiroidizmin klinik veya laboratuvar kanıtlarını bildirmiştir. Edinilmiş hipotiroidizm, plasebo grubundaki %1 ile karşılaştırıldığında, sunitinib alan GIST çalışmasındaki hastaların %6.2'sinde gözlenmiştir. Faz 3 pNET çalışmasında sunitinib alan 6 hastada (%7.2) ve plasebo alan bir hastada (%1.2) hipotiroidizm bildirilmiştir.
Meme kanseri hastalarında yapılan iki çalışmada tiroid fonksiyonu prospektif olarak izlendi; SUTENT, meme kanseri tedavisi için onaylanmamıştır. Bir çalışmada, sunitinib ile tedavi edilen 15 denekte (%13,6) ve standart tedavi ile tedavi edilen 3 denekte (%2,9) hipotiroidizm rapor edilmiştir.Sunitinib ile tedavi edilen 1 denekte (%0,9) kan TSH artışı rapor edilmiştir. standart tedavi ile tedavi edilir. Sunitinib ile tedavi edilen deneklerin hiçbirinde hipertiroidizm bildirilmemiştir ve standart tedavi alan 1 denekte (%1.0) rapor edilmiştir.Diğer çalışmada sunitinib ile tedavi edilen toplam 31 denekte (%13) ve 2 hastada hipotiroidizm bildirilmiştir. Kapesitabin ile tedavi edilen denekler (%0.8) Sunitinib ile tedavi edilen 12 denekte (%5.0) ve kapesitabin ile tedavi edilen hiçbir denekte kanda TSH artışı rapor edilmemiştir. Hipertiroidi sunitinib ile tedavi edilen 4 denekte (%1.7) ve kapesitabin ile tedavi edilen deneklerin hiçbirinde rapor edilmemiştir. Sunitinib ile tedavi edilen 2 denek (%0,8) ve kapesitabin ile tedavi edilen 1 denek (%0,4). T3'teki artış sunitinib ile tedavi edilen 1 denekte (%0.8) ve kapesitabin ile tedavi edilen hiçbir hastada rapor edilmiştir.Rapor edilen tüm tiroid ile ilgili olaylar Derece 1-2'dir.
Klinik çalışmalarda ve ürün pazarlama aşamasında, hipertiroidizm vakaları, bazılarını hipotiroidizm ve tiroidit vakaları nadiren bildirilmiştir.
pankreatit
Sunitinib alan birkaç katı tümörü olan hastalarda serum lipaz ve amilaz aktivitesinde artışlar gözlenmiştir. Serum lipaz aktivitesindeki artışlar geçiciydi ve genellikle çeşitli tiplerde katı tümörleri olan deneklerde pankreatit belirti ve semptomları ile ilişkili değildi.
Pankreatit nadiren gözlendi (
Bazıları ölümcül olan ciddi pankreas olayları vakaları bildirilmiştir.
Pankreatit semptomları ortaya çıkarsa sunitinib tedavisi kesilmeli ve hastalara yeterli destekleyici bakım sağlanmalıdır. Faz 3 pNET çalışmasında tedaviyle ilişkili pankreatit olayları bildirilmemiştir.
hepatotoksisite
Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda hepatotoksisite gözlenmiştir.Karaciğer fonksiyonunda (alanin transaminaz [ALT], aspartat transaminaz [AST], bilirubin seviyeleri) bazen ölümcül sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları gözlenmiştir. sunitinib tedavisi kesilmeli ve hastalara uygun destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.
Hepatobiliyer bozukluklar
Sunitinib ile tedavi, alithiyasik kolesistit ve enftematöz kolesistit dahil olmak üzere kolesistit ile ilişkili olabilir. Önemli klinik çalışmalarda, kolesistit insidansı %0,5 olmuştur.
Pazarlama sonrası ortamda kolesistit vakaları bildirilmiştir.
Böbrek fonksiyonu
Böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği vakaları, bazı vakalarda ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.
Sunitinib alan hastalarda böbrek yetmezliği/yetersizliği ile ilişkili risk faktörleri, önceden var olan renal hücreli karsinomaya ek olarak şunları içermektedir: ileri yaş, diabetes mellitus, önceden var olan böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidratasyon / hipovolemi ve rabdomiyoliz.
Orta ila şiddetli proteinürisi olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.
Proteinüri vakaları ve nadir olarak nefrotik sendrom vakaları bildirilmiştir. Başlangıç idrar tahlili önerilir ve hastalar proteinürinin olası gelişimi veya kötüleşmesi açısından izlenmelidir.
Nefrotik sendromlu hastalarda sunitinib tedavisi kesilmelidir.
fistüller
Fistül oluşumu meydana gelirse sunitinib tedavisi kesilmelidir. Fistül ile başvuran hastalarda uzun süreli sunitinib tedavisi hakkında sınırlı bilgi mevcuttur.
Yara iyileşme sürecinin bozulması
Sunitinib tedavisi sırasında yara iyileşmesinde bozulma vakaları bildirilmiştir. Sunitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisi hakkında resmi bir klinik çalışma yapılmamıştır.Tedbirsel nedenlerle, majör cerrahi geçiren hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilir.Yeniden başlamak için gereken zamanlama ile ilgili klinik deneyim.Majör cerrahi sonrası tedavi sınırlıdır. Bu nedenle, majör cerrahiyi takiben sunitinib tedavisine devam etme kararı, cerrahiden iyileşmenin klinik değerlendirmesine dayanmalıdır.
Mandibula / maksilla osteonekrozu
SUTENT ile tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakaların çoğunda, hastalar, çene osteonekrozunun tanımlanmış bir risk olduğu daha önce veya eşzamanlı intravenöz bifosfonat tedavisi görmüştür.Bu nedenle, SUTENT ve intravenöz bifosfonatlar aynı anda veya sırayla uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
İnvaziv diş müdahaleleri de bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. SUTENT ile tedaviden önce diş muayenesi ve uygun koruyucu diş bakımı düşünülmelidir. Mümkünse, daha önce intravenöz bifosfonat almış veya almakta olan hastalarda invaziv dental müdahalelerden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Aşırı duyarlılık / anjiyoödem
Aşırı duyarlılık reaksiyonuna bağlı ödem oluşursa sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
Sinir sistemi bozuklukları
Tat bozuklukları
Klinik araştırmalar sırasında sunitinib alan hastaların yaklaşık %28'inde tat alma bozukluğu bildirilmiştir.
konvülsiyonlar
Sunitinib ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası, radyolojik beyin metastazı kanıtı olan veya olmayan hastalarda nöbet vakaları gözlenmiştir. Ek olarak, sınırlı sayıda rapor vardır (baş ağrısı, uyanıklıkta azalma, zihinsel işlev bozukluğu ve kortikal körlük dahil görme kaybı, hipertansiyon kontrolü dahil tıbbi tedavi ile kontrol edilmelidir. Sunitinibin geçici olarak askıya alınması önerilir; durumunda, tedaviyi uygulayan doktorun takdirine bağlı olarak tedaviye devam edilebilir.
Tümör Lizis Sendromu (TLS)
Klinik çalışmalarda bazıları ölümcül olan tümör lizis sendromu (TLS) vakaları nadiren gözlenmiştir ve sunitinib ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası rapor edilmiştir. TLS için risk faktörleri arasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur.Bu hastalar dikkatle izlenmeli ve klinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmelidir; bu hastalar için profilaktik hidrasyon düşünülmelidir.
Enfeksiyonlar
Ölümle sonuçlanan bazı vakalar dahil, nötropeni olan veya olmayan ciddi enfeksiyon vakaları bildirilmiştir.
Sunitinib tedavisi ile en sık görülen enfeksiyonlar, solunum, idrar yolu, cilt ve sepsis gibi kanser hastasına özgü enfeksiyonlardır.
Perine de dahil olmak üzere nadir, bazen ölümcül nekrotizan fasiit vakaları bildirilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda sunitinib tedavisi kesilmeli ve derhal uygun tedaviye başlanmalıdır.
hipoglisemi
Sunitinib tedavisi sırasında, bazıları klinik olarak semptomatik olan ve bilinç kaybı nedeniyle hastaneye yatış gerektiren kan şekerinde azalma raporları olmuştur. Semptomatik hipoglisemi durumunda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Diyabet ilaçlarının dozunun hipoglisemi riskini en aza indirecek şekilde ayarlanması gerekip gerekmediğini değerlendirmek için diyabet hastalarında kan şekeri seviyeleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
İlaçlar artırmak sunitinibin plazma konsantrasyonları
Sağlıklı gönüllülerde, tek doz sunitinibin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması, kombine [sunitinib + primer metabolit] Cmaks ve EAA0-∞'de sırasıyla %49 ve %51 artışla sonuçlanmıştır.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ritonavir) ile sunitinibin uygulanması , itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, greyfurt suyu) sunitinib konsantrasyonlarını artırabilir.
Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri ile kombinasyondan kaçınılmalı veya CYP3A4'ü inhibe etme potansiyeli olmayan veya minimum düzeyde olan alternatif bir tıbbi ürün düşünülmelidir.
Bu mümkün değilse, tolere edilebilirliğin dikkatli bir şekilde izlenmesine bağlı olarak, SUTENT dozunun GIST ve MRCC için minimum 37.5 mg/gün'e veya pNET için 25 mg/gün'e düşürülmesi gerekebilir (bkz. bölüm 4.2).
İlaçlar azaltmak sunitinibin plazma konsantrasyonları
Sağlıklı gönüllülerde, tek doz sunitinib ve CYP3A4 indükleyici rifampisinin birlikte uygulanması, kombine [sunitinib + birincil metabolit] Cmaks ve EAA0-∞'de sırasıyla %23 ve %46 oranında azalma ile sonuçlanmıştır.
Sunitinibin güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron içeren bitkisel preparatlar) ile uygulanması.hipericum perforatum) sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle CYP3A4 indükleyicileri ile ilişkiden kaçınılmalıdır veya CYP3A4'ü indükleme potansiyeli olmayan veya minimum düzeyde olan alternatif bir tıbbi ürün düşünülmelidir.Bu mümkün değilse, SUTENT dozu 12. , 5 mg'lık artışlarla artırılabilir. tolere edilebilirliğin dikkatle izlenmesine bağlı olarak GIST ve MRCC için 87.5 mg/gün veya pNET için 62.5 mg/gün'e kadar (bkz. bölüm 4.2).
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Sunitinib alan hamile kadınlarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Hayvan çalışmaları, fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).
SUTENT, hamilelik sırasında veya etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmayan kadınlarda, potansiyel yararlar fetüs üzerindeki potansiyel riski haklı çıkarmadıkça kullanılmamalıdır. SUTENT hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta SUTENT ile tedavi sırasında hamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel riskler konusunda bilgilendirilmelidir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, SUTENT ile tedavi edilirken etkili doğum kontrolü kullanmaları ve hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir.
Besleme zamanı
Sunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçer. Sunitinibin veya ana aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Aktif maddeler genellikle anne sütüne geçtiğinden ve emzirilen bebeklerde olası ciddi advers reaksiyonlar göz önüne alındığında, kadınlar SUTENT tedavisi sırasında emzirmemelidir.
Doğurganlık
Klinik öncesi veriler, erkek ve kadın doğurganlığının sunitinib tedavisi ile bozulabileceğini düşündürmektedir (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır Hastalar sunitinib tedavisi sırasında olası baş dönmesi oluşumu konusunda bilgilendirilmelidir.
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Sunitinib tedavisine bağlı, bazıları ölümcül olan en ciddi advers reaksiyonlar böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon ve kanamalardır (örn. solunum, gastrointestinal, tümörle ilgili, üriner ve beyin kanamaları).
Herhangi bir derecedeki en yaygın advers reaksiyonlar (RCC, GIST ve pNET için önemli klinik çalışmalarda hastalar tarafından rapor edilmiştir) iştah azalması, tat bozuklukları, hipertansiyon, yorgunluk, gastrointestinal rahatsızlıklar (örneğin diyare, bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma), renk değişikliğidir. cilt ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromu. Bu semptomlar devam eden tedavi ile azalabilir. Tedavi sırasında hipotiroidizm ortaya çıkabilir Hematolojik bozukluklar (örn. nötropeni, trombositopeni ve anemi) en yaygın advers ilaç reaksiyonları arasındaydı.
Bölüm 4.4'te listelenenler dışındaki ölümcül advers olaylar. veya bölüm 4.8'de yer alan ve muhtemelen sunitinib ile ilişkili olduğu düşünülen, çoklu organ yetmezliği, yaygın damar içi pıhtılaşma, periton kanaması, adrenal yetmezlik, pnömotoraks, şok ve ani ölümü içerir.
Advers reaksiyon tablosu
7115 hastadan oluşan bir havuzlanmış veri setinde GIST, MRCC ve pNET hastaları tarafından bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir ve sistem organ sınıfı, sıklık ve şiddete (NCI-CTCAE) göre kategorize edilmiştir. Klinik çalışmalarda tanımlanan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar da rapor edilmiştir. Her bir sıklık sınıfı içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre rapor edilir.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100a)
Tablo 1 - Klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar
Aşağıdaki terimler gruplandırılmıştır:
a Nazofarenjit ve oral uçuk
b Bronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonu
c Apse, uzuv apsesi, anal apse, diş eti apsesi, karaciğer apsesi, pankreas apsesi, perine apsesi, perirektal apse, rektal apse, deri altı apsesi ve diş apsesi
d Özofagus kandidiyazisi ve oral kandidiyaz
ve Selülit ve cilt enfeksiyonu
f Sepsis ve septik şok
g Karın apsesi, abdominal sepsis, divertikülit ve osteomiyelit
h Azalmış iştah ve anoreksi
i Tat alma bozukluğu, yaşlanma ve tat değişikliği
j Akut koroner sendrom, angina pektoris, kararsız angina, koroner arter tıkanıklığı, miyokard iskemisi
k Ejeksiyon fraksiyonunun azalması / anomalisi
l Akut miyokard enfarktüsü, miyokard enfarktüsü, sessiz miyokard enfarktüsü
m Orofaringeal ve faringolaringeal ağrı
n Stomatit ve aftöz stomatit
o Karın ağrısı, alt ve üst karın ağrısı
p Gastrointestinal ve intestinal perforasyon
q Kolesistit ve alitik kolesistit
r Ciltte sarılık, ciltte renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları
s Psöriyaziform dermatit, eksfolyatif döküntü, döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, jeneralize döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü ve kaşıntılı döküntü
t Cilt reaksiyonu ve cilt patolojisi
u Tırnak patolojisi ve tırnakta renk değişikliği
v Yorgunluk ve asteni
w Yüz ödemi, ödem ve periferik ödem
x Amilaz ve artan amilaz
* Ölümcül olayları içerir
Tanımlanan advers reaksiyonların tanımı
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Ölümle sonuçlanan vakalar da dahil olmak üzere (nötropeni olan veya olmayan) ciddi enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Perine bölgesini de etkileyebilen, bazen ölümcül olabilen nekrotizan fasiit vakaları bildirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).
Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Trombotik mikroanjiyopati vakaları bildirilmiştir. Bu durumlarda SUTENT'in geçici olarak askıya alınması önerilir; bu olayların çözülmesinden sonra, tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak tedaviye yeniden başlanabilir.
Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.
Sinir sistemi bozuklukları: Nöbetler ve geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromunun (RPLS) radyolojik kanıtları ile başvuran deneklerden bazıları ölümcül olan az sayıda vaka bildirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: MRCC ve GIST'li hastalara kıyasla pNET'li hastalarda daha yüksek hipoglisemik olay insidansı bildirilmiştir. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkilerin birçoğunun çalışma tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir.
Hepatobiliyer bozukluklar: Karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir ve karaciğer fonksiyon testi anormallikleri, hepatit veya karaciğer yetmezliğini içerebilir.
Deri ve deri altı doku bozuklukları: Tedavinin kesilmesinden sonra genellikle geri dönüşlü kangrenli piyoderma vakaları bildirilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları: Bazıları akut böbrek yetmezliği ile ilişkili olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Kas toksisitesi belirtileri veya semptomları ile başvuran hastalar, standart tıbbi uygulamalara göre tedavi edilmelidir.
Bazen tümör nekrozu ve gerilemesi ile ilişkili fistül oluşumu vakaları, bazı vakalarda ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.
SUTENT ile tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; bunların çoğu, özellikle intravenöz bifosfonatlara maruz kalma ve/veya invaziv diş müdahaleleri gerektiren diş hastalığı öyküsü olmak üzere çene osteonekrozu için risk faktörlerini tanıyan hastalarda meydana gelmiştir (bkz. ayrıca bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenmektedir. .
04.9 Doz aşımı
Sunitinib ile doz aşımının spesifik bir antidotu yoktur ve doz aşımı tedavisi genel destekleyici önlemleri içermelidir. Belirtildiği takdirde, emilmeyen aktif maddenin eliminasyonu kusma veya gastrik lavaj ile gerçekleştirilebilir. Bunlar bildirilmiştir. Aşırı doz vakaları; bazılarında bu vakalarda meydana gelen advers reaksiyonlar sunitinibin bilinen güvenlik profili ile tutarlıydı.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri.
ATC kodu: LO1XE04.
Hareket mekanizması
Sunitinib, tümör büyümesi, tümör neoanjiyogenezi ve kanser metastatik ilerlemesinde rol oynayan çoklu tirozin kinaz (RTK) reseptörlerini inhibe eder. Sunitinib, trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörlerinin (PDGFRa ve PDGFRβ), vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörlerinin (VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3), kök hücre faktörü reseptörünün (KIT), FLT3 tirozin kinaz reseptörünün (Fms benzeri tirozin kinaz 3), CSF-1R reseptörü (koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R)) ve glial kaynaklı nötrofik faktör reseptörü (RET). Ana metabolit, biyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinib ile karşılaştırılabilir bir etki gösterir.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Sunitinibin güvenliliği ve klinik etkililiği, imatinib'e dirençli (yani, imatinib ile tedavi sırasında veya sonrasında gelişen hastalar) veya imatinib'e karşı toleransı olmayan (yani, imatinib ile tedavi sırasında önemli toksisitesi olan) GIST hastalarının tedavisinde incelenmiştir. Tedavinin devamını engelleyen), MRCC'li hastaların tedavisinde ve inoperabl pNET'li hastaların tedavisinde.
Etkinlik, GIST'li hastalarda tümör progresyonuna kadar geçen süreye ve sağkalımdaki artışa, daha önce tedavi edilmemiş MRCC ve MRCC hastalarında sırasıyla MRCC ve MRCC hastalarında progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranına, sitokinlere ve hastalar için progresyonsuz sağkalıma dayanmaktadır. pNET ile.
Gastrointestinal sistemin stromal tümörleri (GIST)
Direnç veya intolerans nedeniyle imatinib başarısızlığından (ortalama maksimum günlük doz 800 mg) sonra GIST'li hastalarda bir başlangıç açık etiketli yükseltme çalışması yapılmıştır. Farklı dozaj ve doz rejimlerine sahip 97 hasta kaydedildi; 55 hasta, önerilen 4 haftalık ilaç ve iki haftalık ilaç bırakma planına göre (program 4/2) SUTENT 50 mg ile tedavi edildi.
Bu çalışmada, medyan İlerleme Süresi TTP 34.0 haftaydı (%95 GA = 22,0-46.0 hafta).
İmatinib tedavisi sırasında veya sonrasında (medyan maksimum günlük doz 800 mg) intoleransı olan veya hastalığı progresyonu olan GIST hastalarında sunitinib için randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada, 312 hasta (2: 1), hastalık progresyonuna veya başka bir nedenle çalışmadan ayrılana kadar 4/2 programına göre günde bir kez 50 mg sunitinib veya plasebo ile tedavi edilmek üzere randomize edildi (207 hasta sunitinib ve 105 plasebo).
Çalışmanın birincil etkililik son noktası, randomizasyondan objektif tümör progresyonunun ilk belgelenmesine kadar geçen süre olarak tanımlanan TTP idi.Önceden belirlenmiş ara analiz sırasında, sunitinib ile medyan TTP 28.9 haftaydı (%95 GA = 21.3-34.1 hafta). ) araştırmacı tarafından değerlendirildiğinde ve Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiğinde 27.3 hafta (%95 GA = 16.0-32.1 hafta) ve plasebo ile elde edilen 5.1 haftalık TTP'den istatistiksel olarak üstündü (%95 GA = 4.4-10.1 hafta, P
Bağımsız İnceleme Komitesi. Genel sağkalımdaki fark istatistiksel olarak sunitinib lehineydi [tehlike oranı: 0.491 %95 (CI 0.290-0.831)]; ölüm riski, plasebo kolundaki hastalarda sunitinib kolundaki hastalara göre 2 kat daha yüksekti.
Ara etkinlik ve güvenlik analizinin ardından, bağımsız DSMB'nin tavsiyesi üzerine çalışma körleştirildi ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisine geçmeleri önerildi.
Başlangıçta plasebo ile tedavi edilen 99 hasta da dahil olmak üzere, çalışmanın açık etiketli tedavi aşamasında toplam 255 hasta sunitinib ile tedavi edilmiştir.
Çalışmanın açık etiketli aşamasında birincil ve ikincil son noktaların analizi, aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, ara analiz sırasında elde edilen sonuçları yeniden doğruladı.
Tablo 2 - Etkililik Son Noktalarının Özeti (ITT popülasyonu)
ITT popülasyonunda medyan genel sağkalım (OS), sunitinib tedavi kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 72.7 hafta ve 64.9 haftaydı (HR 0.876, %95 GA 0.679 - 1.129, p = 0.306). Bu analizde, plasebo kolu, plaseboya randomize edilen ve ardından açık etiketli sunitinib tedavisine geçen hastaları içermektedir.
Daha önce tedavi görmemiş hastalarda metastatik renal hücreli karsinom (MRCC)
Daha önce tedavi görmemiş MRCC hastalarında interferon IFN-α ile karşılaştırıldığında sunitinibin etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için randomize, çok merkezli, uluslararası bir Faz 3 çalışması yürütülmüştür.Yedi yüz elli hasta tedavi kollarına 1:1 oranında randomize edilmiştir; Tekrarlanan 6 haftalık döngüler Her döngü, günde 50 mg oral olarak 4 haftadan ve ardından ilacı almadan 2 hafta (program 4/2) veya 3 milyon ünitelik bir dozda (MU) oral olarak subkutan IFN-a ile uygulanır. ) ilk hafta, 6 MU ikinci hafta ve üçüncü haftadan itibaren 9 MU dozunda her hafta ardışık olmayan 3 gün tedaviye göre.
Ortalama tedavi süresi sunitinib tedavisi için 11.1 ay (aralık: 0.4 - 46.1) ve IFN-α tedavisi için 4.1 ay (aralık 0.1 - 45.6) idi. Sunitinib alan hastaların %23,7'sinde ve IFN-α alan hastaların %6,9'unda tedaviyle ilişkili ciddi yan etkiler (TRSAE'ler) bildirilmiştir. Ancak yan etkiler nedeniyle ilacı bırakma oranları sunitinib için %20 ve IFN-α için %23 idi. Sunitinib grubunda 202 hastada (%54) ve IFN-α grubunda 141 hastada (%39) tedavinin kesilmesi meydana geldi.
Sunitinib ile tedavi edilen 194 hastada (%52) ve IFN-α ile tedavi edilen 98 hastada (%27) doz azaltımı meydana geldi. Hastalar, hastalık progresyonuna veya çalışmanın kesilmesine kadar tedavi edildi. Birincil etkinlik son noktası, progresyonsuz sağkalım (PFS) idi.
Planlı bir ara analiz, SUTENT için IFN-a'ya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj gösterdi. Bu çalışmada, sunitinib grubu için medyan PFS, IFN-α grubu için 22.0 hafta ile karşılaştırıldığında 47.3 hafta idi; tehlike oranı 0.415 idi (%95 GA: 0.320-0.539, p-değeri
Sunitinib tedavisi, IFN-a tedavisinden daha uzun sağkalım ile ilişkilendirildi. Ortalama genel sağkalım sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1 - 142,9 hafta) ve IFN-a kolu için 94.9 haftadır (%95 GA: 77.7 - 117.0 hafta). tehlike oranı 0.821 (%95 GA: 0.673-1.001; p = 0.0510, tabakalandırılmamış log-rank testine göre).
Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda gözlemlenen ve radyolojik laboratuvar değerlendirmesiyle belirlenen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS), aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir:
Etkinlik son noktalarının özeti (ITT popülasyonu)
Sitokine dirençli metastatik renal hücreli karsinom (MRCC)
İnterlökin-2 veya IFN-a ile tedavi edilen önceki sitokin tedavisine dirençli hastalarda SUTENT ile bir faz 2 çalışması yapılmıştır. Altmış üç hasta, ardışık 4 hafta boyunca günde bir kez 50 mg sunitinib oral başlangıç dozu ve ardından 6 haftalık tam bir kursu tamamlamak için 2 haftalık bir dinlenme süresi aldı (tedavi programı 4 / 2). Birincil etkinlik son noktası, nesnel yanıt oranıydı (Amaç
Yanıt oranı (ORR)) RECIST kriterlerine göre (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri).
Bu çalışmada, objektif yanıt oranı %36.5 (%95 GA %24,7 -%49,6) ve progresyona kadar geçen medyan süre (TTP) 37.7 haftadır (%95 GA 24.0-46.4 hafta).
Daha önceki sitokin tedavisine dirençli MRCC'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doğrulayıcı bir çalışma yürütülmüştür. 4/2 şemasının çerçevesi.
Bu çalışmanın birincil etkinlik son noktası ORR oranıydı İkincil son noktalar arasında TTP, yanıt süresi (DR) ve genel sağkalım (OS) yer aldı.
Bu çalışmada, ORR %35.8 (%95 GA %26.8 -%47.5) idi. DR ve medyan işletim sistemine henüz ulaşılmamıştı.
Pankreas nöroendokrin tümörleri (pNET)
Açık etiketli, çok merkezli, faz 2 destekleyici bir çalışma, İnoperabl pNET'li hastalarda 4/2 programda [4 hafta tedavi, 2 hafta ara] günde 50 mg sunitinib monoterapisinin etkililiğini ve güvenliğini değerlendirdi 66 kişilik bir kohortta pankreas adacık hücre kanserli hastalarda birincil yanıt son noktası %17 idi.
İnoperabl pNET'li hastalarda sunitinib monoterapisinin çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir pivot faz 3 çalışması yürütülmüştür.
Önceki 12 ay içinde RECIST'e dayalı hastalık progresyonu göstermesi gereken hastalar, planlanmış bir bırakma periyodu (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmaksızın günde bir kez 37.5 mg sunitinib almak üzere randomize edildi (1: 1). .
Birincil son nokta, plasebo alanlara karşı sunitinib alan hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) değerlendirmesiydi.Diğer son noktalar OS, ORR yüzdesi, hasta tarafından bildirilen sonuçlar) ve güvenlikti.
Demografik özellikler açısından sunitinib ve plasebo ile tedavi edilen hasta grupları benzerdi. Ek olarak, sunitinib ile tedavi edilen hastaların %49'unda ve plasebo alan hastaların %52'sinde işlevsiz tümörler vardı ve her iki koldaki hastaların %92'sinde karaciğer metastazı vardı. Çalışma somatostatin analoglarının kullanımına izin verdi.Sunitinib ile tedavi edilen hastaların %66'sı ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %72'si daha önce sistemik tedavi gördü.Ayrıca sunitinib grubundaki hastaların %24'ü ve plasebodaki hastaların %22'si grup somatostatin analogları aldı Araştırmacı değerlendirmesinde plaseboya kıyasla sunitinib PFS'nin klinik olarak anlamlı bir avantajı gözlendi. Medyan PFS, plasebo kolunda 5, 5 aya kıyasla sunitinib kolunda 11.4 aydı [tehlike oranı: 0.418 (%95 GA 0.263) , 0.662), p-değeri = 0.0001]; benzer sonuçlar, Tablo 3'te gösterildiği gibi hastalığın ilerlemesini belirlemek için araştırmacılar tarafından gerçekleştirilen tümör ölçümlerine RECIST uygulamasına dayanan tümör yanıtı değerlendirmeleri kullanıldığında görülmüştür. tehlike oranı önceki sistemik tedavilerin sayısına göre analiz dahil olmak üzere, başlangıç özellikleri açısından değerlendirilen tüm alt gruplarda sunitinib lehine gözlenmiştir. Sunitinib kolunda toplam 29 hasta ve plasebo grubunda 24 hasta daha önce sistemik tedavi almamıştır; bu hastalarda "tehlike oranı PFS için 0.365 idi (%95 CI 0.156, 0.857), p = 0.0156.
Benzer şekilde, sunitinib kolundaki 57 hasta (önceden 1 sistemik tedavi gören 28 ve 2 veya daha fazla sistemik tedavi alan 29 dahil) ve plasebo kolundaki 61 hasta (önceden 1 sistemik tedavi gören 25 ve sistemik 2 veya daha fazla tedavi gören 36 hasta dahil) ) ben"tehlike oranı PFS için 0.456 (%95 CI 0.264, 0.787), p = 0.0036 idi.
PFS, tümörün araştırmacı ölçümlerine dayandığında ve çalışmanın sonlandırılması dışındaki nedenlerle sansürlenen tüm denekler, PFS olayları olarak kabul edildiğinde, PFS'nin bir duyarlılık analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analiz sunitinib tedavisinin etkisinin muhafazakar bir tahminini sağladı ve birincil analizi doğruladı ve "tehlike oranı 0,507 (%95 GA 0,350, 0,733), p = 0,000193. Pankreatik NET'teki temel çalışma, bağımsız bir İlaç Değerlendirme Komitesinin tavsiyesine dayanarak erken sonlandırıldı ve birincil son nokta, araştırmacı değerlendirmesine dayanıyordu: her iki koşul da tedavi etkisinin tahminini etkilemiş olabilir.
Araştırmacıların PFS değerlendirmesinde yanlılığı ortadan kaldırmak için, tanısal görüntülemenin bağımsız, kör bir merkezi incelemesi yapıldı; Bu inceleme, Tablo 3'te gösterildiği gibi araştırmacı değerlendirmesini desteklemiştir.
Tablo 3 - Faz 3 pNET çalışmasından etkililik sonuçları
CI = güven aralığı, HR = Tehlike oranı, NA = Uygulanamaz, NR = ulaşılmadı
2-taraflı log-sıralı tabakalı olmayan bir test
b Fisher'ın Kesin testi
Genel sağkalım rakamı, analiz yapıldığında olgun değildi.Sunitinib kolunda 9 ölüm ve plasebo kolunda 21 ölüm vardı.Plaseboya kıyasla sunitinibin objektif yanıt oranında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlendi.
Hastalığın ilerlemesi durumunda, hastalara aldıkları tedavi hakkında bilgi verildi ve plasebo alan hastalara sunitinib ile farklı bir açık etiketli uzatma çalışmasına katılma seçeneği sunuldu. Çalışmanın erken kapatılması nedeniyle, kalan hastalara aldıkları tedavi hakkında bilgi verildi ve sunitinib ile açık etiketli bir uzatma çalışmasına erişimleri sağlandı.Çalışmada plasebo kolundaki toplam 59 hasta sunitinib ile tedavi edildi. uzantısı.
Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Kurumu'nun (EORTC QLQ-C30) Yaşam Kalitesi Anketinin sonuçları, genel sağlıkla ilgili yaşam kalitesinin ve beş fonksiyonel alanın (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal) plasebo alanlara kıyasla sunitinib alan hastalarda az semptomatik yan etki ile korunmuştur.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, GIST'lerin tedavisi için pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde SUTENT ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
Avrupa İlaç Ajansı, renal ve renal pelvik karsinomların tedavisi için pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında SUTENT ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (nefroblastom, nefroblastomatozis, sarkom berrak hücreli, mezoblastik nefroma, renal medüller böbreğin karsinomu ve rabdoid tümörü) (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastom, feokromositoma hariç) tedavisi için pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında SUTENT ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2). ).
05.2 "Farmakokinetik özellikler
Sunitinibin farmakokinetiği, 135 sağlıklı gönüllüde ve katı tümörlü 266 hastada değerlendirildi. Farmakokinetik, test edilen tüm katı tümör hasta popülasyonlarında ve sağlıklı gönüllülerde benzerdi.
25-100 mg doz rejimlerinde, eğri altında kalan alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı bir şekilde artar. Tekrarlanan günlük uygulama ile sunitinib 3-4 kat ve ana aktif metabolit 7-10 kat birikir. Sunitinib ve ana aktif metabolitinin kararlı durum konsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. günde sunitinib ve ana aktif metabolitinin birleşik plazma konsantrasyonları 62.9 - 101 ng/mL'dir ve reseptör fosforilasyonunu inhibe etmek için klinik öncesi verilere dayalı olarak öngörülen hedef konsantrasyonları temsil eder. laboratuvar ortamında ve tümör stazında / büyümesinde bir azalmaya yol açar canlıda.
Ana aktif metabolit toplam ilaç maruziyetinin %23-37'sini oluşturur Test edilen doz rejimlerinde günde bir kez tekrarlanan veya tekrarlanan kürlerle sunitinib veya ana aktif metabolitin farmakokinetiğinde önemli bir değişiklik gözlenmez.
absorpsiyon
Sunitinibin oral uygulamasından sonra, doruk konsantrasyonlar (Cmax) genellikle ilaç alımından sonraki 6-12 saat (Tmax) içinde gözlenir.
Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Dağıtım
Testlerde sunitinib ve ana aktif metabolitinin insan plazma proteinlerine bağlanması içinde tüp bebek konsantrasyona "görünür bir bağımlılık" olmaksızın sırasıyla %95 ve %90 idi.
Sunitinibin görünen dağılım hacmi (Vd) büyüktü - 2.230 l - dokulara dağılımı gösterir.
metabolik etkileşimler
Hesaplanan Ki değerleri laboratuvar ortamında İncelenen tüm sitokrom (CYP) izoformları için (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 ve CYP4A9 / 11), klinik olarak önemli bir aktif metabolitinin sunitinib kapsamına girmediğini belirtti. bu enzimler tarafından metabolize edilebilen diğer aktif maddelerin metabolizması.
biyotransformasyon
Sunitinib, başlıca aktif metaboliti olan desetil sunitinib üreten sitokrom P450 izoformu CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bu aynı izoenzim tarafından daha da metabolize edilir.
Sunitinibin plazma seviyeleri değişebileceğinden, sunitinibin güçlü CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Eliminasyon
Atılım, esas olarak feçes (%61) yoluyla gerçekleşir ve değişmemiş aktif maddenin ve metabolitlerinin renal eliminasyonu, uygulanan dozun %16'sını temsil eder. Sunitinib ve ana aktif metaboliti, plazma, idrar ve dışkıda tanımlanan ana bileşiklerdi ve havuzlanmış numunelerde tespit edilen radyoaktivitenin sırasıyla %91.5, %86.4 ve %73.8'ini oluşturdu. Küçük metabolitler idrar ve feçeste tanımlanmıştır, ancak genellikle plazmada saptanmamıştır. Toplam oral klirens (CL/F) 34-62 L/saat idi.
Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamadan sonra sunitinib ve ana aktif metaboliti desetil'in eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 40-60 saat ve 80-110 saattir.
Özel popülasyonlar
Karaciğer yetmezliği: Sunitinib ve ana metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Tek bir sunitinib dozunu takiben sistemik maruziyetler, hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh evre A ve B) olan hastalarda, karaciğer fonksiyonu normal olan deneklere benzer olmuştur. SUTENT, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh evre C) olan hastalarda çalışılmamıştır.
ALT veya AST > 2.5 x ULN (Normalin Üst Sınırı) olan veya karaciğer metastazları nedeniyle bu değerler > 5.0 x ULN olan hastaları kanser çalışmaları dışladı.
Böbrek yetmezliği: Popülasyon farmakokinetik analizleri, sunitinibin görünür klerensinin (CL/F) kreatinin klerensinden kabul edilen aralık (42-347 mL/dak) üzerinde etkilenmediğini göstermiştir.Tek doz sunitinib sonrası sistemik maruziyetler şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer olmuştur ( CLcr80 ml/dk) Sunitinib ve majör metaboliti, SDBY olan hastalarda hemodiyaliz ile temizlenmemesine rağmen, normal böbrek fonksiyonu olan deneklere kıyasla toplam sistemik maruziyetler sunitinib için %47 ve ana metaboliti için %31 daha düşüktü.
Ağırlık, performans durumu: Popülasyon farmakokinetik analizleri, ağırlık ve Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans durumu için başlangıç dozu ayarlaması gerekmediğini göstermektedir.
ait olma cinsiyeti: Mevcut veriler, dişilerin erkeklerden %30 daha düşük görünür sunitinib klirensine (CL / F) sahip olabileceğini göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozu ayarlaması gerektirmez.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Sıçanlarda ve maymunlarda 9 aya kadar süren tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, ana hedef organ etkilerinin gastrointestinal sistemde (maymunlarda kusma ve ishal) olduğunu göstermiştir; adrenal bezler (sıçanlarda ve maymunlarda kortikal tıkanıklık ve/veya kanama, sıçanlarda nekroz ve ardından fibroz); kan ve lenf sistemi (timus, dalak ve lenf düğümlerinin kemik iliği hiposelüleritesi ve lenfoid tükenmesi); ekzokrin pankreas (tek hücreli nekrozlu asiner hücrelerin degranülasyonu); tükürük bezleri (asiner hipertrofi); kemikli eklemler (büyüme plakasının kalınlaşması); rahim (atrofi) ve yumurtalıklar (foliküler gelişimin azalması) Tüm sonuçlar sunitinib'in klinik olarak ilgili plazma maruziyet seviyeleri ile ortaya çıkmıştır.Çalışmalarda gözlemlenen diğer etkiler arasında QTc aralığının uzaması, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) azalması ve testis tübüler atrofi, böbrekte mezangial hücrelerde artış, gastrointestinal sistem ve oral mukozada hemoraji ve ön hipofiz hücrelerinin hipertrofisi, endometrium) ve kemik büyüme plakası (epifiz kalınlaşması veya kıkırdak displazisi) sunitinibin farmakolojik etkisiyle ilişkilidir. Bu olayların çoğu, tedavinin 2-6 hafta süreyle kesilmesini takiben geri dönüşümlü olmuştur.
genotoksisite
Sunitinibin genotoksik potansiyeli değerlendirildi.n vitro ve canlıda. Sunitinib, sıçan karaciğeri tarafından sağlanan metabolik aktivasyonu kullanan bakterilerde mutajenik etkiler göstermedi. Sunitinib, insan periferik lenfositlerinde yapısal kromozomal aberasyonları indüklememiştir. laboratuvar ortamında. İnsan periferik lenfositlerinde poliploidi (kromozom sayısındaki sapmalar) gözlenmiştir. içinde tüp bebek, hem metabolik aktivasyon varlığında hem de yokluğunda. Sunitinib, sıçan kemik iliğinde klastojenik potansiyel göstermedi canlılarda. Ana aktif metabolit, genotoksik potansiyel açısından değerlendirilmemiştir.
kanserojenlik
rasH2 transgenik farelerin oral sonda ile beslendiği doz aralığını (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gün) bulmak için yapılan 1 aylık çalışmada, uygulandığında dozun günlük ve sürekli olarak dozlanması, en yüksek dozlarda (200 mg/kg/gün) duodenum Brunner bezlerinde karsinom ve hiperplazi gözlendi.
Bir oral tüple beslenen rasH2 transgenik farelerde, uygulanan dozun günlük (0, 8, 25, 75 [50 mg/kg/güne indirilmiş] dozlanmasıyla) karsinojenisitesini değerlendirmek için 6 aylık bir çalışma yürütülmüştür. 1 veya 6 ay süreyle uygulanan ≥25 mg/kg/gün dozlarda (önerilen günlük dozu [RDD] alan hastalarda görülen EAA'nın ≥7.3 katı), gastroduodenal karsinomlar, artmış arka plan insidansı gözlenmiştir. mide mukozası.
Sıçanlarda (0, 0.33, 1 veya 3 mg/kg/gün) karsinojenisiteyi değerlendirmek için yapılan 2 yıllık bir çalışmada, sunitinib 28 günlük döngüler ve ardından 7 günlük periyotlar halinde uygulama yapılmadan uygulandığında, insidansında bir artış bulunmuştur. 1 yıldan uzun süre 3 mg/kg/gün doz alan erkek sıçanlarda adrenal bezin feokromositoma ve medüller hiperplazisi (RDD alan hastalarda EAA'nın ≥ 7.8 katı). Kadınlarda ≥ 1 mg/kg/gün dozlarda duodenumda, erkeklerde 3 mg/kg/gün dozlarda Brunner bezi karsinomu meydana geldi ve eşit dozlarda mide bezlerinde mukozal hücre hiperplazisi görüldü. erkeklerde gün; bu olaylar, RDD alan hastalarda sırasıyla EAA'nın 0.9, 7.8 ve 7.8 katı dozlarda meydana geldi. Fare (rasH2 transgenik) ve sıçan karsinojenisite çalışmalarında gözlemlenen bu neoplastik bulguların sunitinib ile tedavi edilen insanlar üzerindeki ilgisi belirsizdir.
Üreme ve gelişimsel toksisite
Üreme toksisitesi çalışmalarında erkek veya kadın fertilitesi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yürütülen tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, dişi fertilitesi üzerinde foliküler atrezi, korpus luteum dejenerasyonu, uterusta endometriyal değişiklikler ve uterus ve yumurtalıkların ağırlığının klinik olarak anlamlı düzeylere düşmesi şeklinde etkiler göstermiştir. sistemik maruz kalma. Erkek sıçan doğurganlığı üzerindeki etkiler, insan sistemik maruziyetinin 25 katı plazma maruziyet seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi, epididimde azalmış spermatozoa ve prostat ve seminal veziküllerde kolloidal tükenme şeklinde gözlenmiştir.
Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanlarda sistemik maruziyetin 5.5 katı plazma maruziyet seviyelerinde 28 gebe kadından 8'inde canlı fetüs sayısında önemli azalmalar, rezorpsiyon sayısında artış, implantasyon sonrası kayıplarda artış ve toplam yavru kayıpları ile sonuçlandı. . Tavşanlarda, 3 kat plazma maruziyet seviyelerinde 6 gebeden 4'ünde fetal rezorpsiyonlardaki artış, implantasyon sonrası kayıplar ve toplam yavru kayıpları, hamile uterusun ağırlığında ve canlı fetüslerin sayısında azalmaya neden olmuştur. insanlarda. Sıçanlarda organogenez sırasında sunitinib ile tedavi, ≥ 5 mg/kg/gün dozlarda, artan fetal iskelet malformasyonları insidansından oluşan, özellikle torasik/lomber vertebralarda gecikmiş kemikleşme ile karakterize ve plazma maruziyet seviyelerinde meydana gelen gelişimsel etkilerle sonuçlanmıştır 5.5 insan sistemik maruziyetinin katıdır. Tavşanlarda, gelişimsel etkiler, klinikte gözlemlenenlere yaklaşık olarak eşit plazma maruziyet seviyelerinde artan yarık dudak ve insanda sistemik maruziyetin 2.7 katı plazma maruziyet seviyelerinde yarık dudak ve yarık damak insidansından oluşuyordu.
Sunitinibin (0.3; 1.0; 3.0 mg/kg/gün) doğum öncesi ve sonrası gelişim üzerindeki etkileri, gebe dişi sıçanlarda yapılan bir çalışmada değerlendirildi. Gebelik ve emzirme döneminde annenin vücut ağırlığı artışı > 1 mg/kg/gün dozlarda azalmıştır, ancak 3 mg/kg/gün dozlara kadar maternal üreme toksisitesi gözlenmemiştir (tahmini maruziyet > 2 , hastalarda bulunan EAA'nın 3 katı). Sütten kesme öncesi ve sonrası dönemlerde 3 mg/kg/gün dozlarında yavruların vücut ağırlıklarında azalma gözlenmiştir.1 mg/kg/gün dozlarda gelişimsel toksisite gözlenmemiştir (maruziyet, RDD alan hastalarda görülen AUC).
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Kapsül içeriği
Mannitol (E421)
kroskarmeloz sodyum
Povidon (K-25)
Magnezyum stearat
Kapsül kabuğu
Jöle
Kırmızı demir oksit (E172)
Titanyum dioksit (E171)
Mürekkep
gomalak
propilen glikol
Sodyum hidroksit
povidon
Titanyum dioksit (E171)
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
3 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
Bu tıbbi ürün herhangi bir özel saklama koşulu gerektirmez.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
30 sert kapsül içeren polipropilen kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler.
Şeffaf poli (klorotrifloroetilen) / PVC kabarcıklar, delikli birim dozlarda ve 28 x 1 sert kapsül içeren ısıyla yapışan cilalı alüminyum folyo ile.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Pfizer Ltd.
Ramsgate Yolu
Sandviç, Kent CT13 9NJ
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/06/347/001
037192022
AB / 1/06/347/004
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: 19 Temmuz 2006
En son yenileme tarihi: 09 Ocak 2012
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
11.0 RADYO İLAÇLARI İÇİN, İÇ RADYASYON DOZİMETRİSİNE İLİŞKİN TAM VERİLER
12.0 TELSİZ İLAÇLAR İÇİN, MUAF HAZIRLIK VE KALİTE KONTROLÜ İLE İLGİLİ EK DETAYLI TALİMATLAR
