Aktif maddeler: Eksenatid
Bydureon 2 mg enjeksiyonluk uzun süreli salımlı süspansiyon için toz ve çözücü
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI -
BYDUREON 2 MG TOZ VE UZUN SÜRÜMLÜ ENJEKTE EDİLEN SÜSPANSİYON İÇİN ÇÖZÜCÜ
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM -
Her flakon 2 mg eksenatid içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM -
Enjeksiyonluk süspansiyon için uzun süreli salimli toz ve çözücü.
Toz: Beyaz ila kirli beyaz toz.
Çözücü: berrak, renksiz açık sarıdan açık kahverengiye kadar çözelti.
04.0 KLİNİK BİLGİLER -
04.1 Terapötik endikasyonlar -
Bydureon, tip 2 diabetes mellitus tedavisi için aşağıdakilerle kombinasyon halinde endikedir:
• Metformin
• Sülfonilüre
• Tiazolidindion
• Metformin ve sülfonilüre
• Metformin ve tiazolidindion
Bu oral tedavilerin tolere edilen maksimum dozu ile yeterli glisemik kontrol sağlayamayan yetişkin hastalarda.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi -
Dozaj
Önerilen doz haftada bir kez 2 mg eksenatiddir.
Hızlı salımlı eksenatidden (Byetta) uzun süreli salımlı eksenatide (Bydureon) geçen hastalar, kan glukoz konsantrasyonlarında genellikle tedavinin başlamasından sonraki ilk iki hafta içinde düzelen geçici artışlar yaşayabilir.
Mevcut metformine ve/veya bir tiazolidindion tedavisine uzatılmış salımlı eksenatid eklendiğinde, devam eden metformin ve/veya tiazolidindion dozu korunabilir. Bir sülfonilüre tedavisine uzatılmış salımlı eksenatid eklendiğinde, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Uzatılmış salımlı eksenatid haftada bir kez, her hafta aynı gün uygulanmalıdır. Bir sonraki doz en az bir gün sonra (24 saat) verildiği sürece, gerekirse haftalık uygulama günü değiştirilebilir. Uzatılmış salımlı eksenatid, öğünlerden bağımsız olarak günün herhangi bir saatinde verilebilir.
Bir doz atlanırsa, mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Bir sonraki enjeksiyon için hastalar seçtikleri enjeksiyon gününe dönebilir, ancak 24 saat içinde sadece bir enjeksiyon yapılmalıdır.
Uzatılmış salımlı eksenatid kullanımı, kan şekeri düzeylerinin ek olarak kendi kendine izlenmesini gerektirmez, ancak, sülfonilüre dozunu ayarlamak için kan şekeri düzeylerinin kendi kendine izlenmesi gerekli olabilir.
Uzatılmış salımlı eksenatidin kesilmesinden sonra farklı bir glikoz düşürücü tedaviye başlanırsa, uzatılmış salımlı eksenatid kullanımına dikkat edilmelidir (bkz. bölüm 5.2).
Özel popülasyonlar
Yaşlılar
Yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir, ancak böbrek fonksiyonu genellikle yaşla birlikte azaldığından hastanın böbrek fonksiyonu dikkate alınmalıdır (bkz. böbrek yetmezliği olan hastalar). 75 yaşın üzerindeki hastalarda klinik deneyim çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2).
Böbrek hasarı
Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50 ila 80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ila 50 ml/dak) olan hastalarda klinik deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2) Bu hastalarda uzun süreli salimli eksenatid önerilmez.
Uzamış salımlı eksenatid, son dönem böbrek hastalığı veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarda önerilmez.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Pediatrik popülasyon
Uzatılmış salımlı eksenatidin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.Şu anda mevcut veriler bölüm 5.2'de açıklanmıştır, ancak pozolojiye ilişkin herhangi bir öneri yapılamaz.
Uygulama yöntemi
Uzatılmış salımlı eksenatid hastanın kendi kendine uygulaması içindir.Her kit tek kişi içindir ve sadece tek kullanımlıktır.
Uzatılmış salımlı eksenatid tedavisine başlamadan önce, hastalara ve sağlık hizmeti vermeyen profesyonellere bir sağlık uzmanı tarafından talimat verilmesi şiddetle tavsiye edilir.
Paketin ekinde yer alan "Kullanıcı Talimatları"na dikkatle uyulmalıdır.
Her doz, toz çözücü içinde süspansiyon haline getirildikten hemen sonra karın, uyluk veya kolların üst kısmına deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.
İlacın uygulamadan önce askıya alınmasına ilişkin talimatlar için bölüm 6.6 ve "Kullanıcı için talimatlar" bölümüne bakın.
04.3 Kontrendikasyonlar -
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri -
Uzamış salımlı eksenatid, tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.
Uzatılmış salımlı eksenatid intravenöz veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.
Böbrek hasarı
Diyalize giren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, tek doz ani salımlı eksenatid, gastrointestinal advers reaksiyonların sıklığında ve şiddetinde bir artışa neden olmuştur; bu nedenle, son dönem böbrek hastalığı veya şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarda uzatılmış salımlı eksenatid önerilmez.
Eksenatid ile kreatinin artışı, böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliğinin kötüleşmesi ve bazen hemodiyaliz gerektiren akut böbrek yetmezliği dahil olmak üzere nadir görülen böbrek yetmezliği vakaları olmuştur. Bu olaylardan bazıları mide bulantısı, kusma ve/veya diyare dahil olmak üzere hidrasyon durumunu değiştirebilen olayları olan ve/veya hidrasyon durumunu/böbrek fonksiyonunu bozduğu bilinen tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda meydana gelmiştir. Birlikte alınan ilaçlar arasında anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar ve diüretikler yer alır.
Şiddetli gastrointestinal hastalık
Uzun süreli salimli eksenatid, gastroparezi de dahil olmak üzere ciddi gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır. Kullanımı genellikle mide bulantısı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Bu nedenle, şiddetli gastrointestinal hastalığı olan hastalarda uzatılmış salımlı eksenatid kullanımı önerilmemektedir.
akut pankreatit
GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı, akut pankreatit gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir.Uzatılmış salımlı eksenatid ile spontan akut pankreatit vakaları bildirilmiştir.Destekleyici tedavi ile pankreatitte düzelme gözlemlenmiştir, ancak çok seyrek bildirilmiştir. nekrotizan veya hemorajik pankreatit ve/veya ölüm vakaları bildirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomu hakkında bilgilendirilmelidir: şiddetli ve kalıcı karın ağrısı Pankreatit şüphesi varsa, uzun süreli salımlı eksenatid kesilmelidir; akut pankreatit doğrulanırsa , uzatılmış salımlı eksenatid tedavisine yeniden başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Aynı anda kullanılan ilaçlar
Uzatılmış salımlı eksenatidin insülin, D-fenilalanin türevleri (meglitinidler), alfa-glukosidaz inhibitörleri, dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri veya diğer GLP-1 reseptör agonistleri ile kombinasyon halinde kullanımı çalışılmamıştır. Uzatılmış salımlı eksenatidin hızlı salımlı eksenatid ile birlikte kullanımı araştırılmamıştır ve önerilmemektedir.
Varfarin ile etkileşimler
Varfarin ve eksenatidin birlikte kullanımı sırasında, bazen kanama ile ilişkili olan artan INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) vakaları spontan olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5).
hipoglisemi
Klinik çalışmalarda bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde uzatılmış salımlı eksenatid kullanıldığında, hipoglisemi riski artar. Ek olarak, klinik çalışmalarda, bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde tedavi gören hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hipoglisemi insidansı artmıştır. Sülfonilüre kullanımına bağlı hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Hızlı kilo kaybı
Eksenatid ile tedavi edilen hastalarda haftada > 1,5 kg hızlı kilo kaybı gözlenmiştir. Bu büyüklükteki kilo kaybının zararlı sonuçları olabilir. Hızlı kilo kaybı olan hastalar kolelitiazis belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.
Tedavinin kesilmesi
Kesildikten sonra eksenatidin uzatılmış salimli etkisi, eksenatidin plazma seviyeleri 10 hafta boyunca azaldıkça devam edebilir.Diğer tıbbi ürünlerin seçimi ve doz seçimi buna göre düşünülmelidir, çünkü reaksiyonlar advers etkiler devam edebilir ve etkililik devam edebilir. en azından kısmen eksenatid seviyeleri düşene kadar.
Yardımcı maddeler
Sodyum içeriği: Bu tıbbi ürün, doz başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri -
sülfonilüreler
Bir sülfonilüre dozu, sülfonilüre tedavisi ile ilişkili artan hipoglisemi riskinden dolayı ayarlama gerektirebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
mide boşalması
Mide boşalmasının bir belirteci olarak parasetamol kullanan bir çalışmanın sonuçları, uzatılmış salımlı eksenatidin mide boşalmasını yavaşlatma üzerindeki etkisinin önemsiz olduğunu ve aynı anda oral yoldan verildiğinde ilaç emiliminin hızında ve boyutunda klinik olarak anlamlı azalmalara neden olmasının beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle, gecikmiş mide boşalmasına duyarlı tıbbi ürünler için doz ayarlaması gerekli değildir.
14 haftalık uzatılmış salımlı eksenatid tedavisinden sonra, yemeklerden bağımsız olarak 1000 mg parasetamol tabletleri uygulandığında, kontrol dönemine kıyasla parasetamol EAA'sında önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. tmax, kontrol periyodunda yaklaşık 1 saatten 1.4 saate (aç) ve 1.3 saate (tokken) yükseldi.
Aşağıdaki etkileşim çalışmaları, 10 mcg hızlı salımlı eksenatid kullanılarak gerçekleştirilmiştir, ancak uzatılmış salımlı eksenatid kullanılmamıştır:
varfarin
Varfarin, hızlı salimli eksenatidden 35 dakika sonra uygulandığında, tmax'ta yaklaşık 2 saatlik bir gecikme gözlendi. Cmaks veya EAA üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmemiştir Varfarin ve uzatılmış salımlı eksenatidin birlikte kullanımı sırasında spontan olarak INR değerinde bir artış rapor edilmiştir Eksenatid tedavisinin başlangıcında INR kontrol edilmelidir Varfarin ve/veya varfarin alan hastalarda uzun süreli salınım kumarin türevleri (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Hidroksi metil glutaril koenzim A (HMG CoA) redüktaz inhibitörleri
Lovastatinin tek başına verilen lovastatine kıyasla tek doz lovastatin (40 mg ) ile kombinasyon halinde hızlı salımlı eksenatid uygulandığında lovastatinin EAA ve Cmaks sırasıyla yaklaşık %40 ve %28 azalmış ve tmaks yaklaşık 4 saat gecikmiştir. Hızlı salımlı eksenatid ile 30 haftalık, plasebo kontrollü klinik araştırmalar, eksenatidin HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı, lipid profilinde karşılık gelen bir değişiklikle ilişkili değildi (bkz. paragraf 5.1). Önceden belirlenmiş doz ayarlaması gerekli değildir; ancak lipid profilleri uygun şekilde izlenmelidir.
Digoksin ve lisinopril
Derhal salınan eksenatidin digoksin ve lisinopril üzerindeki etkisine ilişkin etkileşim çalışmalarında Cmax veya EAA üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir; ancak tmax'ta yaklaşık 2 saatlik bir gecikme gözlemlendi.
Etinilestradiol ve levonorgestrel
Anında salınan eksenatidden bir saat önce kombine bir oral kontraseptifin (30 mikrogram etinilestradiol artı 150 mikrogram levonorgestrel) uygulanması, etinilestradiol veya levonorgestrelin EAA, Cmaks veya Cmin değerlerini değiştirmedi. Eksenatidden 35 dakika sonra kombine oral kontraseptif uygulaması EAA'yı değiştirmedi, ancak etinilestradiol Cmaks'ta %45 azalma ve levonorgestrel Cmaks'ta %27-41 azalma ve daha yavaş mide boşalması nedeniyle tmaks'ta 2-4 saat gecikme ile sonuçlandı. Cmax'taki azalmanın klinik önemi sınırlıdır ve oral kontraseptifler için doz ayarlaması gerekli değildir.
Pediatrik popülasyon
Eksenatid ile etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
04.6 Hamilelik ve emzirme -
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar
Uzatılmış salımlı eksenatidin uzun eliminasyon periyodu nedeniyle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi sırasında kontrasepsiyon kullanmalıdır. Uzamış salımlı eksenatid, planlanan hamilelikten en az 3 ay önce durdurulmalıdır.
Gebelik
Gebe kadınlarda uzatılmış salımlı eksenatid kullanımına ilişkin veriler yeterli değildir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. insülin kullanılması önerilir.
Besleme zamanı
Eksenatidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Uzatılmış salımlı eksenatid emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Doğurganlık
Hiçbir insan fertilite çalışması yapılmamıştır.
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler -
Uzatılmış salımlı eksenatidin araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkileri vardır. Uzatılmış salımlı eksenatid bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara araç veya makine kullanırken hipoglisemik reaksiyon oluşmasını önlemek için gerekli önlemleri almaları tavsiye edilmelidir.
04.8 İstenmeyen etkiler -
Güvenlik profilinin özeti
En sık görülen advers reaksiyonlar başlıca gastrointestinal (tedavinin başlangıcında en sık görülen ve ilişkili reaksiyon olan ve devam eden tedavi ile azalan bulantı ve diyare), enjeksiyon bölgesi (kaşıntı, nodüller, eritem), hipoglisemi (sülfonilüre ile birlikte) ve baş ağrısı idi. . Uzatılmış salımlı eksenatid kullanımıyla ilişkili advers reaksiyonların çoğu, hafif ila orta şiddetteydi.
Hızlı salımlı eksenatid pazarlandığından, bilinmeyen bir sıklıkla akut pankreatit ve nadiren akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların özet tablosu
Klinik çalışmalardan ve spontan raporlardan (klinik çalışmalarda gözlenmemiştir, sıklığı bilinmiyor) tanımlanan uzun süreli salınımlı advers reaksiyonların sıklığı aşağıda Tablo 1'de özetlenmiştir.
Eksenatidin klinik çalışmalarının veri kaynağı, 18 plasebo kontrollü klinik çalışmayı 21 aktif kontrollü ve 2 açık etiketli klinik çalışmayı içerir. Arka plan terapileri, diyet ve egzersiz, metformin, bir sülfonilüre, bir tiazolidindion veya oral hipoglisemik ilaçların bir kombinasyonunu içeriyordu.
Reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve mutlak frekansa göre MedDRA terimleri altında aşağıda listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100,
Tablo 1: Klinik çalışmalardan ve spontan raporlardan tanımlanan uzatılmış salımlı eksenatidin advers reaksiyonları
¹ İnsidans, uzun süreli salınımlı eksenatid ile tamamlanan uzun süreli etkinlik ve güvenlik çalışmalarına dayalıdır toplam n = 2868 (sülfonilüre ile tedavi edilen hastalar n = 1002).
² İnsidans, uzatılmış salımlı eksenatid ile spontan raporlama verilerine dayanmaktadır (payda bilinmiyor).
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
hipoglisemi
Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde uzatılmış salımlı eksenatid kullanıldığında hipoglisemi insidansı arttı (%24.0) e karşı %5,4) (bkz. bölüm 4.4). Sülfonilüre kullanımına bağlı hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre dozunun azaltılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Uzamış salımlı eksenatid, aynı zamanda metformin tedavisi alan hastalarda bazal insüline kıyasla önemli ölçüde daha düşük hipoglisemik atak insidansı ile ilişkilendirilmiştir (%3). e karşı %19) ve ayrıca sülfonilüre ile ilişkili metformin tedavisi alan hastalarda (%20) e karşı 42%).
11 uzatılmış salımlı eksenatid çalışmasında, hipoglisemi epizodlarının çoğu (%99.9 n = 649) önemsizdi ve oral karbonhidrat uygulamasıyla düzeldi. Sadece bir hasta, düşük kan şekeri değerine (2.2 mmol / L) sahip olduğu ve olayı çözen bir oral karbonhidrat tedavisi ile yardıma ihtiyaç duyduğu için majör bir hipoglisemik atak bildirdi.
Mide bulantısı
En sık bildirilen advers reaksiyon bulantıdır. Uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalarda, genel olarak %20'si en az bir mide bulantısı epizodu bildirmiştir; buna karşılık, çabuk salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastaların %34'ü. Bulantı ataklarının çoğu hafif ila orta şiddetteydi. Devam eden tedavi ile, başlangıçta mide bulantısı olan hastaların çoğunda sıklık azaldı.
30 haftalık kontrollü klinik çalışma sırasında advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı, uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalarda %6, hızlı salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalarda %5 olmuştur. bulantı ve kusma Bulantı veya kusma nedeniyle tedavinin kesilmesi
Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
Çalışmaların kontrollü fazının 6 ayı boyunca, uzun salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalarda, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek sıklıkta enjeksiyon bölgesi reaksiyonları bildirilmiştir (%16). e karşı aralığı %2-7). Bu enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genellikle hafif olmuştur ve normalde çalışmalardan çekilmeye yol açmamıştır. Hastalar tedaviye devam ederken semptomları hafifletmek için tedavi edilebilir. Sonraki enjeksiyonlar için her hafta farklı bir enjeksiyon bölgesi kullanılmalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, enjeksiyon bölgesinde apse ve selülit vakaları bildirilmiştir.
Poli (D, L-laktid-ko-glikolid) polimer boncuk formülasyonlarının bilinen özellikleriyle tutarlı olarak, klinik çalışmalarda enjeksiyon bölgesinde küçük subkutan nodüller çok sık gözlenmiştir. Bireysel nodüllerin çoğu asemptomatikti, çalışma katılımını engellemedi ve 4-8 hafta içinde düzeldi.
immünojenisite
Protein ve peptit ilaçlarının potansiyel immünojenisitesiyle uyumlu olarak, hastalar uzun süreli salınımlı eksenatid tedavisini takiben anti-eksenatid antikorları geliştirebilir. Antikor geliştiren hastaların çoğunda, antikor titresi zamanla azalır.
Antikorların varlığı (yüksek veya düşük titre), bireysel bir hasta için kan şekeri kontrolünün öngörüsü değildir.
Uzatılmış salımlı eksenatid klinik çalışmalarında, çalışmanın sonunda hastaların yaklaşık %45'inde düşük anti-eksenatid antikor titresi vardı. Antikor pozitifliği olan hastaların genel yüzdesi, tüm klinik deneylerde tutarlıydı. Genel olarak, glisemik kontrol seviyesi (HbA1c), antikor yanıtı olmayan hastalarda görülenle karşılaştırılabilirdi. Faz 3 çalışmalarda, ortalama olarak hastaların %12'sinde daha yüksek antikor titresi vardı. Bunların bazılarında, çalışmaların kontrollü döneminin sonunda uzatılmış salımlı eksenatide glisemik yanıt yoktu; Hastaların %2.6'sı, daha yüksek antikor titreleriyle kan şekerinde hiçbir iyileşme göstermezken, %1.6'sı antikor negatif olduğunda hiçbir iyileşme göstermedi.
Anti-eksenatid antikorları geliştiren hastalar, enjeksiyon bölgesinde daha fazla reaksiyona sahip olma eğilimindedir (örneğin: ciltte kızarıklık ve kaşıntı), ancak diğer yandan, yapmayan hastalara benzer insidans ve tipte advers olaylar yaşarlar. anti-eksenatid antikorları geliştirdi.
Uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalarda, 30 haftalık çalışma ve 26 haftalık iki çalışma sırasında enjeksiyon bölgesinde potansiyel olarak immünojenik reaksiyonların (en yaygın olarak eritemli veya eritemsiz kaşıntı) insidansı yaklaşık %9'du. antikor negatif hastalarda (%4), antikor pozitif hastalardan (%13) daha az yaygın olarak, daha yüksek antikor titresi olanlarda daha yüksek bir insidans ile.
Antikor pozitif numunelerin incelenmesi, benzer endojen peptitler (glukagon veya GLP-1) ile önemli bir çapraz reaktivite göstermedi.
Hızlı kilo kaybı
30 haftalık bir klinik çalışmada, uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %3'ü (n = 4/148) en az bir kez hızlı kilo kaybı yaşamıştır (çalışmada 2 ardışık kontrol arasında vücut ağırlığı kaybı tespit edilmiştir). 1,5 kg / hafta'dan fazlaydı).
Artan kalp hızı
Havuzlanmış uzatılmış salımlı eksenatid klinik çalışmalarında, kalp hızında (KH) başlangıca (74 bpm) göre dakikada 2,6 atımlık (bpm) ortalama bir artış gözlenmiştir. Uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastaların yüzde 15'inde HR'de ≥10 bpm'lik ortalama artışlar vardı; diğer tedavi gruplarındaki deneklerin yaklaşık %5 ila %10'u HR ≥10 bpm'de ortalama artışlara sahipti.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine olanak sağladığı için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden, şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Doz aşımı -
Eksenatid doz aşımının etkileri (hemen salınan eksenatid klinik çalışmalarına dayalı olarak) şiddetli mide bulantısı, şiddetli kusma ve kan şekerinde hızlı düşüşü içerir. Doz aşımı durumunda hastanın yaşadığı klinik belirti ve semptomlara göre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER -
05.1 "Farmakodinamik özellikler -
Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, insülinler hariç diğer hipoglisemikler.
ATC kodu: A10BX04.
Hareket mekanizması
Eksenatid, glukagon benzeri peptit-1'in (GLP-1) sayısız antihiperglisemik etkisini sergileyen bir glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) reseptör agonistidir. Eksenatidin amino asit dizisi, insan GLP-1'ininkiyle kısmen örtüşür. Eksenatid gösterdi laboratuvar ortamında insan GLP-1 reseptörüne bağlanmak ve onu siklik AMP ve/veya diğer hücre içi sinyal yollarının aracılık ettiği bir etki mekanizması ile aktive etmek.
Eksenatid, glukoza bağımlı bir şekilde pankreas beta hücrelerinden insülin sekresyonunu arttırır. Kan şekeri düştükçe insülin salgısı yavaşlar. Eksenatid metformin ve/veya tiazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, metformin ve/veya tiazolidindion ile kombinasyon halinde plaseboya kıyasla hipoglisemi insidansında herhangi bir artış gözlenmemiştir, bunun nedeni bu glukoza bağımlı insülinotropik mekanizma olabilir (bkz. paragraf 4.4). .
Eksenatid, tip 2 diyabetli hastalarda uygun olmayan şekilde yükseldiği bilinen glukagon salgısını baskılar.Düşük glukagon konsantrasyonları, hepatik glukoz çıkışının azalmasına neden olur.Ancak, eksenatid, normal glukagon yanıtını ve diğer hormonal yanıtları değiştirmez.Hipoglisemiye.
Eksenatid mide boşalmasını yavaşlatır ve sonuç olarak yemekle birlikte verilen glikozun dolaşımda görünme hızını azaltır.
Eksenatid uygulamasının iştah azalması ve tokluğun artması sonucu gıda alımını azalttığı gösterilmiştir.
farmakodinamik etkiler
Eksenatid, tip 2 diyabetli hastalarda açlık ve tokluk kan şekerini düşürme üzerindeki uzun süreli etkileri sayesinde glisemik kontrolü iyileştirir.Endojen GLP-1'den farklı olarak, uzatılmış salımlı eksenatid, erkeklerde haftada bir uygulamaya uygun farmakokinetik ve farmakodinamik profile sahiptir.
Eksenatid ile yapılan bir farmakodinamik çalışma, tip 2 diyabetli hastalarda (n = 13) intravenöz bolus glukoz uygulamasına yanıt olarak insülin sekresyonunun birinci fazının düzeldiğini ve ikinci fazın insülin sekresyonunun düzeldiğini göstermiştir.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Uzatılmış salımlı eksenatidin uzun süreli klinik denemelerinin sonuçları aşağıda sunulmuştur; bu çalışmalarda 1628 denek (804 uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilmiş), %54 erkek ve %46 kadın, 281 denek (141 uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilmiş) 65 yaş ve üzerindeydi.
Glisemik kontrolü
İki çalışmada, haftada bir kez 2 mg uzatılmış salımlı eksenatid, 4 hafta boyunca günde iki kez 5 mcg hızlı salımlı eksenatid ve ardından günde iki kez 10 mcg hızlı salımlı eksenatid ile karşılaştırılmıştır. Bir çalışma 24 hafta (n = 252) ve diğer çalışma 30 hafta (n = 295) sürmüş ve bunu, tüm hastaların haftada bir kez 2 mg uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edildiği açık etiketli bir uzatma fazı izlemiştir. ek 22 hafta (n = 243) Her iki çalışmada da HbA1c'deki düşüşler, tedavinin başlamasından sonraki ilk HbA1c ölçümü (4 veya 6 hafta sonra) kadar erken bir zamanda her iki tedavi grubunda da belirgindi.
Uzatılmış salimli eksenatid, hızlı salimli eksenatid alan hastalara kıyasla HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlandı (Tablo 2).
Her iki çalışmada da, arka plan antidiyabetik tedavisinden bağımsız olarak, hem uzatılmış salımlı hem de günde iki kez eksenatid ile tedavi edilen hastalarda HbA1c üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki görülmüştür.
Uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilen hasta, hızlı salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalardan daha fazla HbA1c'de ≤%7 veya
Hem uzatılmış salımlı hem de hızlı salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalar, iki tedavi kolu arasındaki farklar önemli olmamasına rağmen, vücut ağırlığında başlangıca göre bir azalma elde etmiştir.
Hem 30 haftalık kontrollü çalışmayı hem de kontrolsüz uzatma çalışmasını tamamlayan hastalarda en az 52 hafta boyunca HbA1c'de daha fazla azalma ve zamanla sürekli kilo kaybı gözlemlenmiştir. ), 52 hafta boyunca uzatılmış salımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalarda olduğu gibi başlangıca göre 22 haftalık uzatmanın sonunda HbA1c'de -%2.0'lik aynı iyileşmeyi elde etti.
Tablo 2: İki uzatılmış salımlı eksenatid çalışmasının sonuçları e karşı Sadece diyet ve egzersiz ile kombinasyon halinde hızlı salınan eksenatid, metformin ve/veya sülfonilüre ve metformin ve/veya tiazolidindion (hasta örneğini tedavi etme amaçlı)
ES = standart hata, CI = güven aralığı, * p
2 mg uzatılmış salımlı eksenatidin günde bir kez insülin glarjin ile karşılaştırıldığı 26 haftalık bir çalışma yapılmıştır. Uzatılmış salımlı eksenatid, HbA1c'de insülin glargine göre daha fazla varyasyon göstermiştir. İnsülin glarjin tedavisi ile karşılaştırıldığında, uzatılmış salımlı eksenatid tedavisi ortalama vücut ağırlığını önemli ölçüde azalttı ve daha az hipoglisemik olay ile ilişkilendirildi (Tablo 3).
Tablo 3: Uzatılmış salımlı eksenatid ile yapılan 26 haftalık bir çalışmanın sonuçları e karşı tek başına metformin veya metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon halinde insülin glarjin (hasta örneğini tedavi etme amaçlı)
ES = standart hata, CI = güven aralığı, * p
¹ İnsülin glarjin 4.0-5.5 mmol / L (72-100 mg / dL) hedef glikoz konsantrasyonunda ölçüldü.Tedavi başlangıcında ortalama insülin glarjin dozu 10.1 IU / gün idi. İnsülin glarjin ile tedavi edilen hastalar.
156. haftadaki sonuçlar, 26. haftada ara raporda daha önce bildirilenlerle tutarlıydı. İnsülin glarjin ile tedaviye kıyasla, uzun süreli salınımlı eksenatid ile kalıcı ve önemli ölçüde glisemik kontrol ve kilo kontrolü iyileştirildi. 156 hafta sonra güvenlik sonuçları, 26 haftada bildirilenlerle tutarlıydı.
26 haftalık çift kör bir çalışmada, uzun süreli salımlı eksenatid, aynı zamanda metformin alan deneklerde maksimum günlük sitagliptin ve pioglitazon dozları ile karşılaştırılmıştır. Tüm tedavi gruplarında başlangıca göre HbA1'de önemli bir azalma vardı.Uzun salımlı eksenatid, HbA1c'de başlangıca göre değişiklik açısından hem sitagliptin hem de pioglitazon üzerinde üstünlük gösterdi.
Uzatılmış salımlı eksenatid, sitagliptinden önemli ölçüde daha fazla vücut ağırlığı azalması gösterdi. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında artış olmuştur (Tablo 4).
Tablo 4: Uzatılmış salımlı eksenatid ile yapılan 26 haftalık bir çalışmanın sonuçları e karşı sitagliptin e e karşı metformin ile kombinasyon halinde pioglitazon (hasta örneğini tedavi etme amaçlı)
ES = standart hata, CI = güven aralığı, * p
Vücut ağırlığı
Tüm uzatılmış salımlı eksenatid çalışmalarında başlangıca göre vücut ağırlığında bir azalma gözlemlenmiştir. Vücut ağırlığındaki bu azalma, uzun süreli salınımlı eksenatid ile tedavi edilen hastalarda, bulantı olup olmadığına bakılmaksızın, bulantı grubunda azalma daha fazla olmasına rağmen (ortalama -2,9 kg'dan -5,2 kg'a) gözlenmiştir. mide bulantısı olmadan -2.2 kg'dan -2.9 kg'a ortalama azalma).
Hem vücut ağırlığında hem de HbA1c'de azalma olan hastaların oranı %70 ile %79 arasında değişmektedir (HbA1c'de azalma olan hastaların oranı %88 ile %96 arasında değişmektedir).
Plazma / serum kan şekeri
Uzatılmış salımlı eksenatid tedavisi, açlık plazma/serum glukozunda önemli düşüşlerle sonuçlandı, bu azalmalar 4 hafta gibi kısa bir sürede gözlendi. Postprandiyal konsantrasyonlarda daha fazla azalma gözlendi. Açlık plazma / serum glikozundaki iyileşme 52 hafta boyunca korunmuştur.
Beta hücre işlevi
Uzatılmış salımlı eksenatid ile yapılan klinik çalışmalar, "homeostasis model değerlendirmesi" (HOMA-B) gibi ölçüm yöntemleri kullanılarak beta hücre fonksiyonunda iyileşme olduğunu göstermiştir Beta hücre fonksiyonu üzerindeki etki süresi 52 hafta korunmuştur.
Tansiyon
Uzatılmış salımlı eksenatid çalışmalarında sistolik kan basıncında bir azalma (2,9 mmHg'den 4,7 mmHg'ye) gözlenmiştir. 30 haftada hemen salınan eksenatid ile yapılan bir karşılaştırma çalışmasında, hem uzun süreli salınan hem de hemen salınan eksenatid, sistolik kan basıncını başlangıca göre önemli ölçüde azalttı (sırasıyla 4.7 ± 1.1 mmHg ve 3.4 ± 1.1 mmHg) ve tedaviler arasındaki fark anlamlı değildi. Kan basıncındaki iyileşme 52 hafta boyunca korunmuştur.
Açlık lipidleri
Uzatılmış salımlı eksenatid, lipid parametreleri üzerinde hiçbir olumsuz etki göstermedi.
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diyabetli pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde uzatılmış salımlı eksenatid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 "Farmakokinetik özellikler -
Eksenatidin absorpsiyon özellikleri, eksenatidin sürekli salimli formülasyonunun sürekli salimli özelliklerini yansıtır. Dolaşıma emildikten sonra eksenatid bilinen sistemik farmakokinetik özelliklere göre dağıtılır ve elimine edilir (bu bölümde açıklandığı gibi).
absorpsiyon
Haftalık 2 mg uzatılmış salımlı eksenatid uygulamasını takiben, ortalama eksenatid konsantrasyonları, 6-7 hafta boyunca ortalama plazma eksenatid konsantrasyonunda kademeli bir artışla 2 hafta içinde etkili konsantrasyonları (~ 50 pg / mL) aştı. mL, kararlı duruma ulaşıldığını gösteren tutuldu. Eksenatidin kararlı durum konsantrasyonları, bu ortalama terapötik konsantrasyondan minimum dalgalanma ile (doruklar ve dipler) dozlar arasındaki bir haftalık zaman aralığı boyunca korunur.
Dağıtım
Tek doz eksenatidin subkutan uygulamasını takiben eksenatidin ortalama görünür dağılım hacmi 28 L'dir.
Biyotransformasyon ve eliminasyon
Klinik olmayan çalışmalar, eksenatidin birincil olarak glomerüler filtrasyon ve ardından proteolitik bozunma yoluyla elimine edildiğini göstermiştir. Eksenatidin ortalama görünür klirensi 9 l / s'dir. Eksenatidin bu farmakokinetik özellikleri dozdan bağımsızdır. Uzatılmış salımlı eksenatid tedavisinin kesilmesinden yaklaşık 10 hafta sonra, eksenatidin plazma konsantrasyonları saptanabilir minimum konsantrasyonların altına düştü.
Özel popülasyonlar
Böbrek hasarı
2 mg uzatılmış salımlı eksenatid alan böbrek yetmezliği olan hastaların popülasyon farmakokinetik analizi, sistemik maruziyette sırasıyla yaklaşık %74 ve %23 (her grupta medyan tahmin) bir artış olabileceğini göstermektedir. 10) ve hafif (N = 56) böbrek yetmezliği, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara (N = 84) kıyasla.
karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Eksenatid esas olarak böbrek yoluyla elimine edilir; bu nedenle hepatik disfonksiyonun eksenatidin plazma konsantrasyonlarını değiştirmesi beklenmez.
Cinsiyet, ırk ve vücut ağırlığı
Cinsiyet, ırk ve vücut ağırlığının eksenatidin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.
Yaşlılar
Yaşlı hastalardaki veriler sınırlıdır, ancak yaklaşık 75 yaşına kadar artan yaşla eksenatid maruziyetinde herhangi bir belirgin değişiklik önermez.
Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan bir hızlı salımlı eksenatid farmakokinetik çalışmasında, eksenatidin (10 mikrogram) uygulanması, 45 ila 85 yaşları arasındaki 15 yaşlı gönüllüde eksenatid EAA'sında ortalama %36'lık bir artışa neden olmuştur. ve 65 yaş muhtemelen daha büyük yaş grubundaki azalmış böbrek fonksiyonuyla ilişkilidir (bkz. bölüm 4.2).
Pediatrik popülasyon
Yaşları 12 ila 16 arasında değişen tip 2 diyabetli 13 hastada hızlı salimli eksenatid ile yapılan bir farmakokinetik çalışmada, eksenatidin (5 mikrogram) tek doz olarak uygulanması, ortalama EAA değerlerinin biraz daha düşük olmasına (%16 daha düşük) ve Cmax ( Pediyatrik popülasyonda uzatılmış salımlı eksenatid ile herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri -
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi veya genotoksisite ile ilgili çabuk salimli veya uzun salimli eksenatid ile yürütülen geleneksel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Uzatılmış salımlı eksenatid ile yapılan 104 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, sıçanlarda tüm dozlarda (insanlardaki klinik maruziyetin 1.4 ila 26 katı) tiroid C-hücre tümörlerinin (adenom ve/veya karsinom) insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Uzatılmış salımlı eksenatid ile) Bu bulguların insanlarla ilgisi şu anda bilinmemektedir.
Eksenatid ile yapılan hayvan çalışmaları, doğurganlık üzerinde doğrudan zararlı etkilere işaret etmemiştir; yüksek dozlarda eksenatid iskelet etkilerine neden oldu ve fetal ve neonatal gelişimi azalttı.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER -
06.1 Yardımcı maddeler -
Toz
poli (D, L-laktid-ko-glikolid);
sakaroz.
çözücü
kroskarmeloz sodyum;
sodyum klorit;
polisorbat 20;
sodyum dihidrojen fosfat monohidrat;
disodyum fosfat heptahidrat;
enjeksiyonlar için su.
06.2 Uyumsuzluk "-
Uyumluluk çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.
06.3 Geçerlilik süresi "-
3 yıl.
askıya alındıktan sonra
Süspansiyon, toz ve çözücü karıştırıldıktan hemen sonra enjekte edilmelidir.
06.4 Depolama için özel önlemler -
Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız.
Dondurmayın.
Kullanımdan önce kit, 30 °C'nin altındaki bir sıcaklıkta 4 haftaya kadar saklanabilir.
İlacı ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Tıbbi ürünü karıştırdıktan sonraki saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.
06.5 İç ambalajın niteliği ve paketin içeriği -
Toz, bir klorobütil kauçuk disk ve plastik bir geçmeli kapaklı bir alüminyum conta ile kapatılmış 3 ml'lik Tip I cam bir flakon içinde ambalajlanmıştır.
Çözücü, bir bromobütil kauçuk kapak ve bir kauçuk piston ile kapatılmış, 1.5 ml Tip I cam önceden doldurulmuş bir şırınga içinde paketlenmiştir.
Her bir tek dozluk kit, 2 mg eksenatid içeren bir flakon, 0.65 ml solvent içeren önceden doldurulmuş bir şırınga, bir flakon konektörü ve iki enjeksiyon iğnesi (bir yedek) içerir.
4 tek dozluk kit paketi ve 12 tek dozluk kit (3 paket x 4) içeren bir çoklu paket. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları -
Hastaya, her enjeksiyondan sonra iğne hala takılıyken iğneyi güvenli bir şekilde atması tavsiye edilmelidir. Hastanın tek kullanımlık kitin herhangi bir bileşenini saklamasına gerek yoktur.
Çözücü kullanımdan önce görsel olarak kontrol edilmelidir.Çözücü sadece berrak ve partikülsüz ise kullanılmalıdır.Süspansiyondan sonra, karışım sadece beyazdan kirli beyaza ve bulanık görünüyorsa kullanılmalıdır.
Uzatılmış salimli eksenatid, tozun çözücü içinde süspansiyon haline getirilmesinden hemen sonra enjekte edilmelidir.
Dondurulmuşsa, uzun süreli salimli eksenatid kullanılmamalıdır.
Kullanılmayan ilaçlar ve bu ilaçtan elde edilen atıklar yerel yönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.
07.0 "PAZARLAMA İZNİ" SAHİBİ -
AstraZeneca AB
SE-151 85
İsveç
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI -
AB / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ -
İlk izin tarihi: 17 Haziran 2011
En son yenileme tarihi: 17 Haziran 2016
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ -
Şubat 2016
.jpg)
