Aktif maddeler: Fingolimod
GILENYA 0,5 mg sert kapsül
Endikasyonları Gilenya neden kullanılır? Bu ne için?
Gilenya nedir
Gilenya'nın etken maddesi fingolimoddur.
Gilenya ne içindir?
Gilenya, yetişkinlerde, özellikle aşağıdaki durumlarda, tekrarlayan-düzenleyen multipl sklerozun (MS) tedavisinde kullanılır:
MS tedavisi ile tedaviye yanıt vermeyen hastalar.
veya
Hızla gelişen şiddetli MS hastaları.
Gilenya MS'i iyileştirmez, ancak nükslerin sayısını azaltmaya ve MS'in neden olduğu fiziksel sakatlığın ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olur.
Multipl skleroz nedir
MS, beyni ve omuriliği içeren merkezi sinir sistemini (CNS) etkileyen kronik bir hastalıktır. MS'de iltihaplanma, MSS'deki sinirleri kaplayan ve sinirlerin gerektiği gibi çalışmasını engelleyen koruyucu kılıfı (miyelin adı verilen) tahrip eder.Bu sürece demiyelinizasyon denir.
Relapsing-remitting MS, merkezi sinir sisteminin inflamatuar durumunu yansıtan nörolojik semptomların tekrarlayan atakları (nüksler) ile karakterizedir. Semptomlar hastadan hastaya değişir, ancak genellikle yürüme güçlüğü, uyuşma, görme veya denge bozukluklarını içerir.Nüksetme semptomları tamamen ortadan kalkabilir, ancak bazı şikayetler devam edebilir.
Gilenya nasıl çalışır?
Gilenya, bazı beyaz kan hücrelerinin (lenfositler) vücutta serbest dolaşım yeteneğini azaltarak ve beyin ve omuriliğe ulaşmasını engelleyerek sinir sisteminin bağışıklık sistemi saldırılarından korunmasına yardımcı olur.Bu MS'den kaynaklanan sinir hasarını sınırlar.
Kontrendikasyonlar Gilenya ne zaman kullanılmamalıdır?
Gilenya'yı almayın
- Bağışıklık yanıtınız azaldıysa (bağışıklık yetmezliği sendromu, bir hastalık veya bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar nedeniyle).
- Devam eden ciddi bir enfeksiyonunuz veya hepatit veya tüberküloz gibi devam eden kronik bir enfeksiyonunuz varsa.
- Aktif kanseriniz varsa (bazal hücreli cilt kanseri adı verilen bir cilt kanseri türü olması dışında).
- Ciddi karaciğer problemleriniz varsa.
- Fingolimod veya bu ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa.
Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, Gilenya'yı almadan önce doktorunuza söyleyiniz.
Kullanım Önlemleri Gilenya'yı almadan önce bilmeniz gerekenler
Gilenya'yı almadan önce doktorunuzla konuşunuz:
- Düzensiz, anormal kalp atışınız varsa.
- Düşük kalp atış hızı semptomları yaşarsanız (örn. baş dönmesi, mide bulantısı veya çarpıntı).
- Herhangi bir kalp probleminiz varsa, kalbinizdeki kan damarlarında tıkanıklık varsa, geçmişte kalp krizi veya kalp durması geçirdiyseniz veya anjinanız varsa.
- Geçmişte felç geçirdiyseniz.
- Kalp yetmezliğiniz varsa.
- Uyurken şiddetli solunum probleminiz varsa (şiddetli uyku apnesi).
- Size anormal bir EKG'niz olduğu söylenmişse.
- Kinidin, disopiramid, amiodaron veya sotalol gibi düzensiz kalp atışı için ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız.
- Kalp atışını yavaşlatan ilaçlar (beta blokerler, verapamil, diltiazem veya ivabradin, digoksin, antikolinesteraz ilaçları veya pilokarpin gibi) alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız.
- Ani bilinç kaybı veya bayılma (senkop) ataklarınız olduysa.
- aşı olmayı düşünüyorsanız.
- Eğer hiç suçiçeği geçirmediyseniz.
- Gözün arkasındaki merkezi görme alanında (makula) görme bozuklukları veya diğer şişlik belirtileri (maküler ödem olarak bilinen bir durum, aşağıya bakınız) varsa veya olduysa, "iltihaplanma"nız varsa veya olduysa göz enfeksiyonu (üveit) veya şeker hastalığınız varsa (göz problemlerine neden olabilir).
- Karaciğer problemleriniz varsa.
- İlaçlarla kontrol altına alınamayan yüksek tansiyonunuz varsa.
- Şiddetli akciğer problemleriniz varsa veya sigara içmekten öksürüyorsanız.
Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, Gilenya'yı almadan önce doktorunuza söyleyiniz.
Yavaş kalp atış hızı (bradikardi) ve düzensiz kalp atışı: Tedavinin başlangıcında Gilenya kalp atış hızınızın yavaşlamasına neden olur.Sonuç olarak baş dönmesi veya yorgunluk, kalp atışınızın farkına varma veya kan basıncınızda düşme yaşayabilirsiniz. acil tedaviye ihtiyacınız olabileceğinden Gilenya ayrıca özellikle ilk dozdan sonra düzensiz kalp atışına neden olabilir Düzensiz kalp atışı genellikle bir günden daha kısa sürede normale döner Yavaş kalp hızı genellikle bir ay içinde normale döner.
Doktorunuz Gilenya'nın ilk dozunu uyguladıktan sonra herhangi bir zamanda nabzınızın ve kan basıncınızın ölçüleceği klinikte veya hastanede en az 6 saat kalmanızı isteyecektir: bu şekilde olası durumlarda uygun önlemler alınabilir. Gilenya'nın ilk dozundan önce ve 6 saatlik izlemenin sonunda bir elektrokardiyogramınız hazır olmalıdır.Doktorunuz bu süre boyunca elektrokardiyogramınızı sürekli kontrol edebilir. saat nabzınız çok düşük veya azalıyorsa veya EKG'niz anormallikler gösteriyorsa, bu sorunlar çözülene kadar daha uzun bir süre (en az 2 saat ve muhtemelen ertesi sabaha kadar) gözlemlenmeniz gerekebilir. tekrar G alırsa aynısı olabilir ilenya tedavisine ara verildikten sonra, kesintinin ne kadar sürdüğüne ve kesintiden önce Gilenya'yı ne kadar süredir kullandığınıza bağlı olarak.
Düzensiz veya anormal kalp atışınız varsa veya olma riskiniz varsa, EKG'niz anormalse veya kalp hastalığınız veya kalp yetmezliğiniz varsa Gilenya sizin için uygun olmayabilir.
Daha önce ani bilinç kaybı veya kalp atış hızınızda düşüş yaşadıysanız, Gilenya sizin için uygun olmayabilir. Ertesi sabaha kadar izleme dahil olmak üzere Gilenya ile tedavinize nasıl başlayacağınız konusunda size tavsiyede bulunacak bir kardiyolog (kalp uzmanı) tarafından görüleceksiniz.
Kalp atış hızınızın düşmesine neden olabilecek ilaçlar alıyorsanız, Gilenya sizin için uygun olmayabilir. Alternatif olarak kalp atış hızınızı düşürmeyen ilaçları alıp alamayacağınızı değerlendirecek ve Gilenya ile tedaviye başlamanıza izin verecek bir kardiyolog tarafından görüleceksiniz. Tedavide bu değişiklik mümkün değilse, kardiyologunuz ertesi sabaha kadar izleme dahil olmak üzere Gilenya ile tedaviye nasıl başlayacağınız konusunda size tavsiyede bulunacaktır.
Hiç suçiçeği geçirmediyseniz: Daha önce suçiçeği geçirmediyseniz, doktorunuz ona neden olan virüse (varicella zoster virüsü) karşı bağışıklığınızı kontrol edecektir. Virüse karşı korunmuyorsanız, Gilenya ile tedaviye başlamadan önce aşı olmanız gerekebilir. Böyle bir durumda doktorunuz Gilenya tedavisinin başlangıcını tam aşılama kursunu tamamladıktan sonra bir aya kadar erteleyecektir.
Enfeksiyonlar: Gilenya beyaz kan hücrelerinin (özellikle lenfositlerin) sayısını azaltır. Beyaz kan hücreleri enfeksiyonlarla savaşır. Gilenya'yı alırken (ve tedaviyi bıraktıktan sonra 2 aya kadar), enfeksiyonlara daha kolay yakalanabilirsiniz. Mevcut herhangi bir enfeksiyon daha da kötüleşebilir. Enfeksiyonlar ciddi ve yaşamı tehdit edici olabilir. Enfeksiyonunuz olduğunu düşünüyorsanız, ateşiniz varsa, grip belirtileriniz varsa veya baş ağrısına eşlik eden ense sertliği, ışığa duyarlılık, mide bulantısı ve/veya kafa karışıklığı (bunlar menenjit belirtileri olabilir) varsa, doktorunuza danışınız. hemen doktor..
Makula ödemi: Gilenya ile tedaviye başlamadan önce, gözün arkasındaki merkezi görme alanında (makula) görme bozuklukları veya diğer şişlik belirtileri varsa veya olduysa, "iltihap veya" enfeksiyon gözünüz varsa veya olduysa (üveit) veya şeker hastalığınız varsa doktorunuz sizden göz muayenesi yaptırmanızı isteyebilir.
Doktorunuz Gilenya tedavisine başladıktan 3-4 ay sonra göz muayenesi yaptırmanızı isteyebilir.
Makula, gözün arka kısmında yer alan ve şekilleri, renkleri ve detayları net ve keskin bir şekilde görmenizi sağlayan retinanın küçük bir bölgesidir.Gilenya, makula ödemi olarak bilinen makula şişmesine neden olabilir. şişme genellikle Gilenya ile tedavinin ilk 4 ayında meydana gelir.
Şeker hastalığınız varsa veya üveit adı verilen bir "göz iltihabı" geçirdiyseniz, makula ödeminin ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Bu durumlarda doktorunuz makula ödeminin ilk belirtileri için sizi düzenli olarak kontrol etmek isteyecektir.
Makula ödeminden şikayetçiyseniz, Gilenya ile tedaviye yeniden başlamadan önce doktorunuzla konuşun.
Makula ödemi, MS atakları sırasında da ortaya çıkan bazı görsel semptomlara (optik nörit) neden olabilir.İlk aşamada herhangi bir belirti olmayabilir.Görme değişiklikleri hakkında mutlaka doktorunuza bilgi verin.Doktorunuz sizden bunlara başvurmanızı isteyebilir. Özellikle aşağıdaki durumlarda göz muayenesinden geçin:
- merkezi görüntüleme alanı odak dışında veya gölgeler var;
- merkezi görüş alanında bir kör nokta gelişir;
- renkleri veya ince ayrıntıları ayırt etmekte zorlanırlar.
Karaciğer fonksiyon testleri: Ciddi karaciğer problemleriniz varsa Gilenya'yı almamalısınız. Gilenya ile tedavi karaciğer fonksiyonunuzu etkileyebilir. Muhtemelen herhangi bir semptom fark etmeyeceksiniz, ancak cildinizde veya göz beyazlarınızda sararma, anormal koyu renkli idrar veya açıklanamayan mide bulantısı ve kusma fark ederseniz hemen doktorunuza bildirin.
Gilenya tedavisine başladıktan sonra bu belirtilerden herhangi birini yaşarsanız, lütfen hemen doktorunuza söyleyiniz.
Tedavinizin ilk on iki ayı boyunca doktorunuz karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmek için kan testi yaptırmanızı isteyecektir. Sonuçlar bir karaciğer sorunu olduğunu gösteriyorsa, Gilenya tedavisinin durdurulması gerekebilir.
Yüksek basınç
Gilenya kan basıncında hafif bir artışa neden olduğundan, doktorunuz kan basıncınızı düzenli olarak kontrol ettirebilir. Akciğer sorunları Gilenya'nın akciğer fonksiyonu üzerinde zayıf bir etkisi vardır. Şiddetli akciğer problemi olan veya sigaradan kaynaklanan öksürüğü olan hastalarda yan etkiler daha kolay ortaya çıkabilir.
Kan sayımı Gilenya ile tedavinin istenen etkisi, kandaki beyaz kan hücrelerinin miktarını azaltmaktır.Bunlar genellikle tedaviyi bıraktıktan sonraki 2 ay içinde normale döner.Kan testi yaptırmanız gerekiyorsa, lütfen doktorunuza Gilenya kullandığınızı söyleyiniz. .
Gilenya ile tedaviye başlamadan önce doktorunuz beyaz kan hücre sayınızın yeterli olup olmadığını teyit edecek ve sizden sayımı düzenli olarak tekrarlamanızı isteyebilir. Yeterli beyaz kan hücreniz yoksa Gilenya'yı almayı bırakmanız gerekebilir.
Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)
Gilenya ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda nadiren posterior reversibl ensefalopati (PRES) adı verilen bir sendrom bildirilmiştir. Semptomlar ani başlayan şiddetli baş ağrısı, kafa karışıklığı, nöbetler ve görme değişiklikleri içerebilir. Gilenya tedavisi sırasında bu belirtilerden herhangi biri ortaya çıkarsa doktorunuza söyleyiniz.
Yaşlılarda kullanın
65 yaş üstü yaşlı hastalarda Gilenya ile deneyim sınırlıdır.Daha fazla sorunuz varsa doktorunuza danışın.
Çocuklar ve ergenler
Gilenya, 18 yaşın altındaki MS hastalarında çalışılmadığından, 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde kullanıma yönelik değildir.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Gilenya'nın etkisini değiştirebilir?
Başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz:
- İnterferon beta, glatiramer asetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab gibi MS tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar da dahil olmak üzere bağışıklık sistemini baskılayan veya değiştiren ilaçlar. Bağışıklık sistemi üzerindeki etkisini artırabileceklerinden Gilenya'yı bu ilaçlarla birlikte kullanmamalısınız (ayrıca bkz. "Gilenya'yı kullanmayınız").
- Kortikosteroidler, bağışıklık sistemi üzerindeki olası katkı etkisi nedeniyle.
- Aşılar. Eğer aşı olmanız gerekiyorsa, önce doktorunuzdan tavsiye isteyin. Gilenya ile tedavi sırasında ve sonrasında 2 aya kadar bazı aşı türlerini (canlı atenüe aşılar) almamanız gerekir, çünkü bunlar önlemeleri gereken enfeksiyonu tetikleyebilir.Bu zamanda verildiğinde diğer aşılar her zamanki gibi çalışmayabilir. . . .
- Kalp atışını yavaşlatan ilaçlar (atenolol gibi beta blokerler gibi). Gilenya'nın bu ilaçlarla birlikte kullanılması, Gilenya tedavisinin ilk günlerinde kalp hızı üzerindeki etkiyi yoğunlaştırabilir.
- Kinidin, disopiramid, amiodaron veya sotalol gibi düzensiz kalp atışı ilaçları. Bu tür ilaçları alıyorsanız, düzensiz kalp atışı üzerindeki etkiyi artırabileceklerinden doktorunuz Gilenya'yı reçete etmemeye karar verebilir.
- Diğer İlaçlar:
- proteaz inhibitörleri, ketokonazol, azol antifungaller, klaritromisin veya telitromisin gibi anti-enfektifler.
- karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz veya St. John's wort (etkinliğin azalması riski).
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Gilenya ile tedaviye başlamadan önce doktorunuz hamile olmadığınızdan emin olmak için bir hamilelik testi yaptırmanızı isteyebilir. GILENYA alırken veya tedaviyi bıraktıktan sonraki iki ay boyunca, bebeğe zarar verme riski olduğundan hamile kalmaktan kaçınmalısınız.Tedavi sırasında kullanılacak güvenilir doğum kontrol yöntemleri hakkında doktorunuzla konuşun.Gilenya ile ve tedaviyi bıraktıktan sonraki 2 ay boyunca .
Gilenya kullanırken hamile kalırsanız, tedaviyi durdurun ve derhal doktorunuza bildirin. Doktorunuz, sizin ve bebeğiniz için en iyisinin ne olduğuna sizinle birlikte karar verecektir.
Gilenya'yı alırken emzirmeyiniz. Gilenya, yenidoğan için ciddi yan etki riski ile anne sütüne geçer.
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
Doktorunuz, hastalığınızın güvenli bir şekilde araç ve makine kullanmanıza izin verip vermediğini size söyleyecektir. Gilenya'nın araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmemektedir.
Ancak tedavinin başlangıcında, Gilenya'nın ilk dozunu aldıktan sonra 6 saat boyunca doktorunuzun muayenehanesinde veya hastanede kalmanız gerekecektir. Araç ve makine kullanma yeteneği bu süre boyunca ve potansiyel olarak daha sonra bozulabilir.
Dozaj ve kullanım yöntemi Gilenya nasıl kullanılır: Dozaj
Gilenya ile tedavi, multipl skleroz tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından denetlenecektir.
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde alınız.
Şüpheniz varsa, doktorunuza danışın. Doz günde bir kez bir kapsüldür. Gilenya'yı günde bir kez bir bardak su ile alınız.Gilenya aç veya tok karnına alınabilir.
Gilenya'yı her gün aynı saatte almak, ilacı ne zaman alacağınızı hatırlamanıza yardımcı olacaktır.
Önerilen dozu aşmayınız.
Doktorunuz, önceki tedavinin neden olduğu herhangi bir anormallik belirtisi yoksa, sizi interferon beta, glatiramer asetat veya dimetil fumarat tedavisinden doğrudan Gilenya'ya geçirebilir. Doktorunuz bu anormallikleri ekarte etmek için kan testi yaptırmanızı isteyebilir. Natalizumab durdurulduktan sonra Gilenya ile tedaviye başlamadan önce 2-3 ay beklemek gerekebilir. Teriflunomidden geçiş için doktorunuz belirli bir süre beklemenizi veya hızlandırılmış eliminasyon prosedürüne devam etmenizi önerebilir. Alemtuzumab tedavisi gördüyseniz, Gilenya'nın sizin için uygun olup olmadığına karar vermek için dikkatli bir değerlendirme ve doktorunuzla görüşmeniz gerekir.
Gilenya'yı ne kadar süreyle alacağınızdan emin değilseniz, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Aşırı doz Gilenya'yı çok fazla aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla Gilenya kullandıysanız
Çok fazla Gilenya kapsülü aldıysanız, derhal doktorunuza söyleyiniz.
Gilenya'yı kullanmayı unutursanız
GILENYA'yı 1 aydan daha kısa bir süredir alıyorsanız ve tam gün için 1 doz almayı unuttuysanız, bir sonraki dozu almadan önce doktorunuzla konuşunuz. Doktorunuz bir sonraki dozunuzu aldığınızda sizi gözlemlemeye karar verebilir.
GILENYA'yı en az 1 aydır alıyorsanız ve ilacınızı 2 haftadan uzun süredir almayı unuttuysanız, bir sonraki dozunuzu almadan önce doktorunuzla konuşunuz. Doktorunuz bir sonraki dozunuzu aldığınızda sizi gözlemlemeye karar verebilir. Ancak ilacınızı 2 hafta veya daha kısa süre içinde almayı unuttuysanız, bir sonraki dozunuzu planlandığı gibi alabilirsiniz.
Unutulan bir dozu telafi etmek için asla çift doz almayınız.
Gilenya'yı kullanmayı bırakırsanız
Önce doktorunuzla konuşmadan Gilenya'yı almayı bırakmayın veya dozunuzu değiştirmeyin.
Gilenya, tedaviyi bıraktıktan sonra 2 aya kadar vücutta kalacaktır. Bu süre zarfında beyaz kan hücrelerinin (lenfositler) sayısı düşük kalabilir ve bu broşürde açıklanan yan etkiler yine de ortaya çıkabilir. Gilenya tedavisini bıraktıktan sonra multipl skleroz için yeni bir tedaviye başlamadan önce 6-8 hafta beklemek gerekebilir.
Tedaviyi 2 haftadan uzun bir süre durdurduktan sonra Gilenya'yı yeniden başlatmanız gerekirse, tedavinin başlangıcında normal olarak meydana gelen kalp hızı üzerindeki etki tekrar ortaya çıkabilir. hastane gözlem altında Gilenya'yı iki haftadan uzun bir süre durdurduktan sonra doktorunuza danışmadan yeniden başlatmayın. doktor.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Yan Etkiler Gilenya'nın yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, bu ilaç da yan etkilere neden olabilir, ancak bunları herkes almayabilir.
Bazı yan etkiler ciddi olabilir veya olabilir
Yaygın (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Balgamlı öksürük, göğüste rahatsızlık, ateş (akciğer bozukluklarının belirtileri)
- Genellikle vücudun üst kısmında veya yüzde ciltte kabarma, yanma, kaşıntı veya ağrı gibi semptomlarla birlikte herpes virüsü enfeksiyonu (St. Anthony ateşi veya herpes zoster) Diğer semptomlar erken evrelerde ateş ve halsizlik olabilir enfeksiyon, ardından şiddetli ağrılı uyuşma, kaşıntı veya kırmızı lekeler
- Yavaş kalp atışı (bradikardi), düzensiz kalp ritmi
Yaygın olmayan (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Ateş, öksürük, nefes almada zorluk gibi semptomlarla seyreden zatürre
- Görme merkezinde gölgeler veya kör noktalar, bulanık görme, renkleri veya detayları ayırt etme sorunları gibi semptomlarla birlikte maküler ödem (gözün arkasındaki retinanın merkezi görme bölgesinde şişlik)
Seyrek (1000 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Posterior geri dönüşümlü ensefalopati adı verilen bir sendrom. Belirtiler ani başlayan şiddetli baş ağrısı, kafa karışıklığı, nöbetler ve/veya görme bozukluklarını içerebilir.
İzole vakalar:
- Boyun sertliğinin eşlik ettiği baş ağrısı, ışığa duyarlılık, mide bulantısı ve/veya konfüzyon gibi semptomları olan kriptokokal menenjit dahil kriptokok enfeksiyonları (bir tür mantar enfeksiyonu).
Bu yan etkilerden herhangi birini yaşarsanız, hemen doktorunuza bildirin.
Diğer yan etkiler
Çok yaygın (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir):
- Yorgunluk, titreme, boğaz ağrısı, eklem veya kas ağrısı, ateş gibi semptomlarla grip virüsü enfeksiyonu
- Yanaklarda ve alında baskı veya ağrı hissi (sinüzit)
- Baş ağrısı
- İshal
- Sırt ağrısı
- Daha yüksek karaciğer enzimleri gösteren kan testleri
- Öksürük
Yaygın (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Saçkıran, "cildin mantar enfeksiyonu (pityriasis versicolor)
- Baş dönmesi
- Genellikle bulantı, kusma ve ışığa karşı hassasiyetin eşlik ettiği şiddetli baş ağrısı (migren)
- Düşük seviyelerde beyaz kan hücreleri (lenfositler, lökositler)
- zayıflık
- Kaşıntı, kızarıklık ve yanma ile birlikte deri döküntüsü (egzama)
- Kaşıntı
- Kandaki artan yağ seviyeleri (trigliseritler)
- Saç kaybı
- hırıltı
- Depresyon
- Bulanık görme ("maküla ödemi" bölümüne de bakın) Bazı yan etkiler ciddi olabilir veya olabilir ")
- Hipertansiyon (Gilenya kan basıncında hafif bir artışa neden olabilir)
Yaygın olmayan (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Bazı beyaz kan hücrelerinin (nötrofiller) düşük seviyeleri
- Depresyon hali
Seyrek (1000 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- Kan damarı bozuklukları
- Sinir sistemi bozuklukları
- Lenfatik sistem kanseri (lenfoma)
Bilinmiyor (mevcut verilerden sıklık tahmin edilemiyor):
- Alerjik reaksiyon ve deri döküntüsü
Bu yan etkilerden herhangi biri ciddi şekilde ortaya çıkarsa, lütfen doktorunuza söyleyiniz.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri doğrudan Ek V'te listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla da bildirebilirsiniz. Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlanmasına yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
Bu ilacı karton ve blister üzerinde belirtilen "EXP" / "EXP" tarihinden sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi, o ayın son gününü ifade eder.
25ºC'nin üzerinde saklamayın.
İlacı nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Hasarlı veya kurcalanma belirtileri gösteren paketleri kullanmayın.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
Gilenya'nın içeriği
- Aktif madde fingolimoddur. Her kapsül 0,5 mg fingolimod (hidroklorür olarak) içerir.
- Diğer bileşenler şunlardır: Kapsül içeriği: magnezyum stearat, mannitol Kapsül kabuğu: sarı demir oksit (E172), titanyum dioksit (E171), jelatin Mürekkep: cila (E904), susuz alkol, izopropil alkol, butil alkol, propilen glikol , arıtılmış su , konsantre amonyak çözeltisi, potasyum hidroksit, siyah demir oksit (E172), sarı demir oksit (E172), titanyum dioksit (E171), dimetikon
Gilenya'nın görünüşü ve paketin içeriği
Gilenya 0,5 mg sert kapsüller, opak beyaz opak bir gövdeye ve koyu sarı bir opak kapağa sahiptir. Kafasına siyah "FTY0,5mg" yazısı, gövdesine iki sarı şerit işlenmiştir.
Gilenya 7, 28 veya 98 kapsül içeren paketlerde veya 84 kapsül içeren çoklu paketlerde (3 paket 28 kapsül) mevcuttur. Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
GILENYA 0,5 MG SERT KAPSÜL
▼ Tıbbi ürün ek izlemeye tabidir. Bu, yeni güvenlik bilgilerinin hızlı bir şekilde tanımlanmasını sağlayacaktır. Sağlık uzmanlarından herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu bildirmeleri istenir. Advers reaksiyonların nasıl raporlanacağı hakkında bilgi için bölüm 4.8'e bakın.
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her sert kapsül 0,5 mg fingolimod (hidroklorür olarak) içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül.
Yoğun sarı opak kapaklı ve beyaz opak gövdeli 16 mm kapsül; kafasına siyah "FTY0.5 mg" gravürü ve gövdeye oyulmuş iki dairesel sarı bant.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
Gilenya, aşağıdaki yetişkin hasta gruplarında oldukça aktif, tekrarlayan-düzelten multipl sklerozda, hastalık değiştirici bir ilaç olarak tek başına endikedir:
- En az bir tedavi ile tedaviye rağmen yüksek hastalık aktivitesi olan hastalar hastalık değiştirici (istisnalar ve ilgili bilgiler için 4.4 ve 5.1 bölümlerine bakın) arınma).
Bu hastalar, en az bir tedavi ile tam ve yeterli bir tedaviye (genellikle en az bir yıllık tedavi) yanıt vermeyen hastalar olarak tanımlanabilir. hastalık değiştirici. Hastaların tedavi sırasında bir önceki yılda en az 1 nüks geçirmesi ve beyin MRG'sinde en az 9 T2 hiperintens lezyonu veya en az 1 gadolinyum güçlendirici lezyonu olması gerekir. cevap vermeyen bir önceki yıla göre değişmeyen veya artan relaps oranı olan veya şiddetli relapsları olan hasta olarak da tanımlanabilir.
veya
- Bir yıl içinde iki veya daha fazla yeti yitimine neden olan relaps ile tanımlanan, hızla gelişen şiddetli relapsing-remitting multipl sklerozu olan ve beyin MRG'sinde 1 veya daha fazla gadolinyum arttırıcı lezyonu olan veya yakın zamanda önceki MRG'ye kıyasla T2 lezyon yükünde önemli bir artış olan hastalar gerçekleştirillen.
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Tedavi, multipl skleroz konusunda deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.
Dozaj
Önerilen Gilenya dozu, günde bir kez ağızdan alınan 0,5 mg'lık bir kapsüldür. Gilenya hem yemek sırasında hem de yemeklerden sonra alınabilir.
Aşağıdaki durumlarda tedavi durdurulursa, ilk dozdan sonra tedavinin başlangıcındaki ile aynı izlemenin yapılması önerilir:
• Tedavinin ilk iki haftasında 1 veya daha fazla gün
• tedavinin üçüncü ve dördüncü haftasında 7 günden fazla
• bir aylık tedaviden sonra 2 haftadan fazla.
Tedaviye ara verilmesi yukarıda açıklanandan daha kısa sürerse, tedaviye planlandığı gibi bir sonraki dozun uygulanmasıyla devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Özel popülasyonlar
Yaşlılar
Gilenya, güvenlilik ve etkililik konusunda yeterli veri bulunmadığından 65 yaş ve üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Böbrek yetmezliği
Multipl sklerozda yürütülen ana pivot çalışmalarda, Gilenya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır. Klinik farmakoloji çalışmalarına göre, hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Bozulmuş karaciğer fonksiyonu
Gilenya, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmese de, bu hastalarda tedaviye başlarken dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
diyabet hastaları
Gilenya, multipl skleroz ve diabetes mellitus hastalarında çalışılmamıştır. Makula ödemi riskinde olası artış nedeniyle Gilenya bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Bu hastalar maküler ödem belirtileri için düzenli oftalmolojik muayeneden geçmelidir.
Pediatrik popülasyon
Gilenya'nın 0-18 yaş arası çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.Şu anda mevcut veriler bölüm 5.2'de açıklanmıştır, ancak pozolojiye ilişkin herhangi bir öneri yapılamaz.
04.3 Kontrendikasyonlar
- Teşhis edilmiş immün yetmezlik sendromu.
- İmmün sistemi baskılanmış hastalar (eş zamanlı immünosupresif tedavilerle tedavi edilenler veya önceki tedavilerle immün sistemi baskılanmış olanlar dahil) dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyon riski yüksek olan hastalar.
- Şiddetli aktif enfeksiyonlar, kronik aktif enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz).
- Bazal hücreli cilt kanseri olan hastalar hariç, teşhis edilen aktif malign tümörler.
- Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C).
- Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
bradiaritmi
Gilenya tedavisinin başlatılması, kalp hızında geçici bir düşüşle sonuçlanır ve ayrıca izole tam, geçici ve spontan çözülen atriyoventriküler blok atakları dahil olmak üzere atriyoventriküler iletimdeki gecikmelerle ilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).
İlk dozun uygulanmasından sonra, kalp hızındaki azalma bir saat içinde başlar ve ilk 6 saat içinde maksimumdur.İlerleyen günlerde bu doz sonrası etki, genellikle daha az yoğunlukta olmakla birlikte devam eder ve genellikle sonraki haftalarda azalır. Devam eden uygulama ile ortalama kalp hızı bir ay içinde başlangıca döner Bununla birlikte, özellikle hastalarda kalp hızı ilk ayın sonunda başlangıca dönmeyebilir İletim anormallikleri genellikle geçici ve asemptomatik olmuştur. genellikle gerekli değildir Tedavi ve tedaviye başladıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzeldi. Gerekirse, fingolimodun neden olduğu kalp hızındaki azalma, atropin veya izoprenalin dozlarının parenteral uygulanmasıyla tersine çevrilebilir.
Gilenya'nın ilk dozundan önce ve 6 saat sonra tüm hastalarda elektrokardiyogram ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar 6 saat boyunca bradikardi belirti ve semptomları için saatlik kalp hızı ve kan basıncı ölçümü ile izlenmelidir.Bu 6 saat boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemesi önerilir.
Uygulamadan sonra bradiaritmi semptomları ortaya çıkarsa, uygun klinik hasta yönetimi prosedürleri başlatılmalı ve semptomlar düzelene kadar izlemeye devam edilmelidir. İlk dozdan sonraki izleme sırasında bir hasta farmakolojik müdahaleye ihtiyaç duyarsa, izleme ertesi sabaha kadar hastane ortamında yapılmalı ve ikinci doz Gilenya'dan sonra tekrarlanmalıdır.
6 saat sonunda ilk dozdan sonra nabız değeri en düşükse (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmadığını düşündürürse) en az 2 saat ve kalp atım çıkıncaya kadar takibe devam edilmelidir. Eğer ilk dozun uygulanmasından 6 saat sonra kalp hızı dakikada atım ise veya elektrokardiyogram yeni başlangıçlı ikinci derece veya daha yüksek atriyoventriküler blok gösteriyorsa veya QTc aralığı ≥500 msn ise Üçüncü derece atriyoventriküler bloğun herhangi bir zamanda başlaması da izlemenin uzamasına yol açmalıdır (en azından ertesi sabaha kadar).
Şiddetli ritim bozuklukları riski nedeniyle, Gilenya ikinci derece Mobitz tip II veya daha yüksek atriyoventriküler bloğu olan hastalarda, hasta sinüs sendromu veya sino-atriyal bloğu olan hastalarda, semptomatik bradikardi veya tekrarlayan senkop öyküsü olan hastalarda veya hastalarda kullanılmamalıdır. önemli QT uzaması ile (QTc> 470 msn (kadınlar) veya> 450 msn (erkekler)). Bilinen iskemik kalp hastalığı (anjina pektoris dahil), serebrovasküler hastalık, miyokard enfarktüsü öyküsü, konjestif kalp yetmezliği, kardiyak arrest öyküsü, kontrolsüz hipertansiyon veya şiddetli uyku apnesi olan hastalarda belirgin bradikardi zayıf tolere edilebildiğinden, Gilenya aşağıdaki hastalarda kullanılmamalıdır. bu hastalar. Bu hastalarda Gilenya ile tedavi ancak beklenen yararlar potansiyel risklerden fazlaysa düşünülmelidir; Gilenya ile tedaviye başlamaya karar verilirse, en uygun izlemeyi belirlemek için tedaviye başlamadan önce bir kardiyologa danışılmalıdır. Tedavinin başlaması için en azından ertesi sabaha kadar izleme önerilir (ayrıca bkz. bölüm 4.5).
Gilenya, sınıf la (örn. kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn. amiodaron, sotalol) antiaritmiklerle tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda çalışılmamıştır. Bradikardili hastalarda sınıf la ve sınıf III antiaritmikler torsades de pointes vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Gilenya tedavisine başlanması kalp hızında azalmaya neden olduğundan, Gilenya bu ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Beta blokörler, kalp hızında azalmaya neden olan kalsiyum kanal blokerleri (verapamil, diltiazem veya ivabradin gibi) veya kalp hızını azaltabilecek diğer ilaçlar (örn. digoksin, antikolinesteraz ilaçları veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda Gilenya ile deneyim ) Limitli.Gilenya tedavisine başlanması aynı zamanda kalp hızında azalma ile ilişkili olduğundan (ayrıca bkz. bölüm 4.8 Bradiaritmi), Gilenya tedavisinin başlangıcında bu ilaçların eşzamanlı kullanımı şiddetli bradikardi ve kalp bloğu ile ilişkilendirilebilir. Bu ilaçları alan hastalarda GILENYA tedavisi başlatılmamalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.5) Bu hastalarda GILENYA tedavisi ancak beklenen yararlar risklerden ağır basıyorsa düşünülmelidir. Tedaviye başlamadan önce kalp hızında azalmaya neden olmayan diğer ilaçlara geçmeyi düşünmek için danışılmalıdır. başlangıçta yeterli izlemeyi belirlemek için bir kardiyoloğa danışmalısınız tedavi. İzleme, en azından ertesi sabaha kadar önerilir (ayrıca bkz. bölüm 4.5).
Ara verme süresine ve tedavi süresine (tedavinin başlaması ile kesilmesi arasındaki süre) bağlı olarak, Gilenya tedavisi yeniden başlatıldığında kalp hızı ve atriyoventriküler iletim üzerindeki etkiler geri dönebilir. Aşağıdaki durumlarda tedavi durdurulursa, ilk dozdan sonra tedavinin başlangıcındaki ile aynı izlemenin yapılması önerilir:
• Tedavinin ilk iki haftasında 1 veya daha fazla gün
• tedavinin üçüncü ve dördüncü haftasında 7 günden fazla
• bir aylık tedaviden sonra 2 haftadan fazla.
Tedaviye ara verilmesi yukarıda açıklanandan daha kısa sürerse, tedaviye planlandığı gibi bir sonraki dozun uygulanmasıyla devam edilmelidir.
QT aralığı
Kararlı durumda (fingolimodun negatif kronotropik etkisi hala mevcutken) 1.25 mg veya 2.5 mg fingolimod dozları ile yürütülen kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod ile tedavi dozun uzamasına neden olmuştur. %90 güven aralığının üst sınırı ≤ 13.0 ms. Fingolimod ve QTc aralığı uzaması arasında doz-yanıt veya maruziyet-yanıt korelasyonu gözlenmedi, ne mutlak bir değer olarak ne de başlangıca göre bir değişiklik olarak.
Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Multipl sklerozlu hastalarda yapılan çalışmalarda QT aralığında klinik olarak anlamlı bir uzama gözlenmemiştir, ancak QT aralığı uzaması geliştirme riski taşıyan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
Hipokalemi veya konjenital QT aralığı uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatabilecek tıbbi ürünlerden kaçınılmalıdır.
Enfeksiyonlar
Gilenya'nın ilgili bir farmakodinamik etkisi, periferik lenfosit sayılarında doza bağlı azalma olup, başlangıç değerlerinin %20-30'u kadardır. Bunun nedeni, lenfoid dokulardaki lenfositlerin geri dönüşümlü sekestrasyonudur (bkz. bölüm 5.1).
Gilenya ile tedaviye başlamadan önce yakın zamanda yapılmış bir tam kan sayımı (yani önceki tedaviyi durdurmadan önce veya sonra 6 ay içinde alınmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında 3 ay sonra periyodik olarak ve sonrasında en az yılda bir kez ve enfeksiyon belirtilerinin başlaması durumunda kan sayımlarının değerlendirilmesi önerilir.Mutlak lenfosit sayısının 0,2x109/l'nin altında olması, eğer doğrulanırsa, tedavinin kesilmesine neden olmalıdır. mutlak lenfosit sayısı 0.2x109 / l'nin altında olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda fingolimod kesildiğinden normale dönmüştür.
Devam eden ciddi enfeksiyonu olan hastalarda Gilenya tedavisine başlama, iyileşene kadar ertelenmelidir.
Gilenya ile tedaviye başlamadan önce hastalar suçiçeğine karşı bağışıklık durumları açısından değerlendirilmelidir. Doktor tarafından doğrulanmış bir su çiçeği öyküsü veya tam bir suçiçeği aşılama kursuna ilişkin kanıt bulunmadığında, hastaların Gilenya tedavisine başlamadan önce varicella-zoster virüsüne (VZV) karşı antikorlar açısından test edilmesi önerilir. Negatif antikor titresi olan hastalar için Gilenya tedavisine başlamadan önce suçiçeğine karşı tam bir aşılama kursu önerilir (bkz. bölüm 4.8). Aşının tam olarak etkili olabilmesi için Gilenya ile tedavinin başlaması 1 ay ertelenmelidir.
Gilenya'nın bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri enfeksiyon riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.8). Enfeksiyon semptomları ile başvuran Gilenya ile tedavi edilen hastalarda etkili tanı ve tedavi stratejileri uygulanmalıdır. Hastalara, Gilenya tedavisi sırasında enfeksiyon semptomlarını doktorlarına bildirmeleri talimatı verilmelidir.
Bir hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, tedaviye devam etmeden önce Gilenya tedavisinin kesilmesi düşünülmeli ve yarar-risk dengesi değerlendirilmelidir.
Tedavinin kesilmesinden sonra fingolimodun ortadan kaldırılması iki ay kadar sürebilir ve bu nedenle bu süre boyunca enfeksiyon kontrolü sürdürülmelidir. Hastalara, fingolimod durdurulduktan sonraki iki ay içinde enfeksiyon semptomlarını bildirmeleri talimatı verilmelidir.
Maküler ödem
0,5 mg fingolimod ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde, esas olarak tedavinin ilk 3-4 ayında, görme bozukluğu olan veya olmayan makula ödemi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle tedaviye başladıktan 3-4 ay sonra oftalmolojik bir değerlendirme önerilir.Hastalar tedavi sırasında herhangi bir zamanda görme bozuklukları bildirirse makulayı da içeren bir fundus muayenesi yapılmalıdır.
Üveit öyküsü olan hastalarda ve diabetes mellituslu hastalarda makula ödemi gelişme riski yüksektir (bkz. bölüm 4.8). Gilenya, multipl skleroz ve eşlik eden diabetes mellituslu hastalarda çalışılmamıştır. Multipl skleroz ve eşlik eden diabetes mellitusu olan veya üveit öyküsü olan hastaların tedaviye başlamadan önce oftalmolojik değerlendirmeden ve tedavi sırasındaki kontrollerden geçmeleri önerilir.
Makula ödemi olan hastalarda Gilenya tedavisine devam edilmesi araştırılmamıştır. Bir hastada makula ödemi oluşursa Gilenya tedavisinin kesilmesi önerilir. İyileştikten sonra Gilenya tedavisine devam edilip edilmeyeceğine karar verilirken, her bir hasta için potansiyel yararlar ve riskler göz önünde bulundurulmalıdır.
karaciğer fonksiyonu
Gilenya ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda karaciğer enzimlerinde, özellikle alanin aminotransferaz (ALT) ve aynı zamanda gama glutamiltranspeptidaz (GGT) ve aspartat transaminaz (AST) yükselmeleri bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen hastaların %1.9'una kıyasla 0.5 mg fingolimod ile tedavi edilen hastaların %8.0'ında normal aralığın (ULN) üst sınırının ≥3 katı ALT yükselmeleri meydana gelmiştir. Normal aralığın üst sınırının 5 katı artışlar fingolimod ile tedavi edilen hastaların %1.8'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.9'unda görülmüştür.Klinik çalışmalarda, artış normal aralığın üst sınırının > 5 katı ise fingolimod ile tedavi durdurulmuştur. Kesildikten sonra yeniden tedavi edilen bazı hastalarda, hepatik transaminaz yükselmeleri yeniden ortaya çıktı ve bu artış ile ilaç arasındaki ilişkiyi doğruladı. Klinik çalışmalarda, çoğu ilk 12 ayda meydana gelmesine rağmen, tedavi sırasında herhangi bir zamanda hepatik transaminazlarda yükselmeler meydana geldi. Fingolimodun kesilmesinden yaklaşık 2 ay sonra kan transaminaz seviyeleri normale döndü.
Gilenya, önceden şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).
Fingolimodun immünosupresif özellikleri nedeniyle, aktif viral hepatitli hastalarda tedaviye başlama, aktif faz düzelene kadar ertelenmelidir.
Gilenya tedavisine başlamadan önce transaminaz ve bilirubin düzeylerinin son analizleri (yani önceki 6 ay içinde) mevcut olmalıdır Klinik semptomların yokluğunda karaciğer transaminaz düzeyleri 1, 3, 6, 9 ve 12 ay sonra kontrol edilmelidir. Hepatik transaminaz seviyeleri normal limitin (ULN) 5 katından daha yüksek değerlere ulaşırsa, serum bilirubin ve alkalin fosfataz (ALP) kontrolleri de dahil olmak üzere daha sık kontroller düzenlenmelidir.Tekrarlanan kontrollerden sonra hepatik transaminaz değerleri normal sınırın (ULN) 5 katından fazla kalırsa, Gilenya ile tedaviye yalnızca hepatik transaminaz değerleri normale döndüğünde ara verilmeli ve yeniden başlatılmalıdır.
Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, iştahsızlık, sarılık ve/veya koyu renkli idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğu semptomları ile başvuran hastalarda karaciğer enzim düzeyleri değerlendirilmelidir; Önemli karaciğer hasarı doğrulanırsa (örn. hepatik transaminaz seviyeleri normal aralığın üst sınırını 5 kattan fazla aşarsa ve/veya serum bilirubin seviyelerinde artış), Gilenya tedavisi kesilmelidir. Tedavinin yeniden başlatılması, karaciğer hasarının başka bir nedeninin belirlenip belirlenmediğine ve hastanın tedaviye devam etmedeki yararına karşı karaciğer fonksiyon bozukluğunun tekrarlama riskine bağlı olacaktır.
Önceden karaciğer hastalığı olan hastalarda yüksek karaciğer fonksiyon testleri geliştirme riskinin arttığını gösteren hiçbir veri olmamasına rağmen, önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalara Gilenya uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Serolojik tahlillerle etkileşim
Fingolimod, ikincil lenfoid organlara yeniden dağıtılarak kan lenfosit sayılarını azalttığından, Gilenya ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit durumunu değerlendirmek için kullanılamaz. Dolaşımdaki mononükleer hücrelerin kullanımını içeren laboratuvar testleri, dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha yüksek kan hacimleri gerektirir.
Kan basıncı üzerindeki etkiler
İlaçla kontrol edilmeyen hipertansiyonu olan hastalar, Gilenya'nın pazarlama öncesi klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir; bu nedenle, kontrol altına alınamayan hipertansiyonu olan hastalar Gilenya ile tedavi ediliyorsa özel dikkat önerilir.
Multipl sklerozlu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, 0.5 mg fingolimod ile tedavi, sistolik kan basıncında yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik kan basıncında yaklaşık 1 mmHg ortalama artış ile ilişkilendirilmiştir: bu artışlar yaklaşık 1 ay sonra meydana gelmiştir. devam eden tedavi İki yıllık plasebo kontrollü bir çalışmada, Gilenya 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların %6,5'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,3'ünde bir advers olay olarak hipertansiyon bildirilmiştir. Bu nedenle Gilenya ile tedavi sırasında kan basıncınız düzenli olarak kontrol edilmelidir.
Solunum sistemi üzerindeki etkiler
Gilenya ile tedavi sırasında zorlu ekspiratuar hacimde (FEV1) ve karbon monoksit difüzyon kapasitesinde (Dlco) doza bağlı hafif düşüşler gözlendi, bu düşüşler ilk ayda meydana geldi ve tedavi boyunca sabit kaldı. Gilenya, ciddi solunum bozuklukları, pulmoner fibroz ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu
0,5 mg doz ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde nadiren posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) vakaları bildirilmiştir (bkz. rahatsızlıklar ve nöbetler PRES semptomları genellikle geri dönüşümlüdür ancak iskemik inme veya beyin kanamasına ilerleyebilir Tanı ve tedavide gecikme kalıcı nörolojik sonuçlara yol açabilir PRES varlığından şüpheleniliyorsa Gilenya tedavisi kesilmelidir.
İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi
Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab'dan Gilenya'ya geçtiğinde, hastalar başka bir tedaviden geçtiğinde Gilenya'nın etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. hastalık değiştirici Gilenya'da, bağışıklık sistemi üzerinde aditif bir etkiden kaçınmak ve aynı zamanda hastalığın yeniden aktivasyon riskini en aza indirmek için diğer tedavinin yarı ömrü ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin (örn. sitopeni) bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerinin düzeldiğinden emin olmak için Gilenya ile tedaviye başlamadan önce tam kan sayımı.
Gilenya tedavisine genellikle interferon veya glatiramer asetat tedavisinin kesilmesinden hemen sonra başlanabilir.
Dimetil fumarat durumunda, arınma Gilenya ile tedaviye başlamadan önce yeterli kan sayımını yeniden sağlamak için yeterli olmalıdır.
Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, eliminasyon genellikle tedavi kesildikten sonra 2-3 ay kadar sürer. Teriflumonid ayrıca plazmadan yavaş yavaş elimine edilir. Hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü olmadan, teriflunomidin plazmadan temizlenmesi birkaç aydan 2 yıla kadar sürebilir. Teriflunomid için ürün özellikleri özetinde açıklandığı gibi hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürünün gerçekleştirilmesi veya alternatif olarak arınma süresinin 3,5 aydan az olmaması önerilir. Hastaları natalizumab veya teriflunomid tedavisinden Gilenya'ya geçirirken bağışıklık sistemi üzerindeki olası eşzamanlı etkiler konusunda dikkatli olunmalıdır.
Alemtuzumabın yoğun ve uzun süreli immünosupresif etkileri vardır. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediğinden, her bir hasta için tedavinin yararları risklerinden açıkça daha fazla olmadıkça, alemtuzumabı takiben Gilenya tedavisine başlanmaması tavsiye edilir.
Uzun süreli kortikosteroid tedavilerinin birlikte uygulanması kararı dikkatli bir değerlendirmeden sonra verilmelidir.
Güçlü CYP450 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama
Fingolimod, güçlü CYP450 indükleyicileri ile kombinasyon halinde dikkatli kullanılmalıdır. St. John's wort'un aynı anda uygulanmaması önerilir (bkz. bölüm 4.5).
Tedavinin kesilmesi
İlacın yarı ömrüne bağlı olarak, Gilenya tedavisinin kesilmesine karar verilirse, fingolimodun kandan temizlenmesine izin vermek için 6 haftalık bir tedavi yapılmaması aralığı bırakılmalıdır (bkz. bölüm 5.2) Lenfosit sayısı ilerleyici olarak tedavinin kesilmesinden sonra 1-2 ay içinde normal değerlere döner (bkz. bölüm 5.1). Bu zaman aralığında başka tedavilerin başlatılması, eşzamanlı olarak fingolimod maruziyeti ile sonuçlanır. Gilenya uygulamasının kesilmesinden hemen sonra immünosupresif ilaçların kullanılması, bağışıklık sistemi üzerinde ek bir etkiye sahip olabilir ve bu nedenle dikkatli olunması önerilir.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
Antineoplastik, immünomodülatör veya immünosupresif tedaviler
Antineoplastik, immünomodülatör veya immünosupresif tedaviler, immün sistem üzerinde ilave etki riski nedeniyle aynı anda uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Hastalar, natalizumab veya mitoksantron gibi bağışıklık sistemi üzerinde etkileri olan uzun etkili tedavilerle tedaviyi bıraktıktan sonra Gilenya tedavisine başladıklarında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 Skleroz ile ilgili klinik çalışmalarda Kısa süreli çoklu eşzamanlı nüks tedavisi kortikosteroid kullanımı, artan enfeksiyon oranı ile ilişkili değildi.
aşılar
Aşılar tedavi sırasında ve Gilenya ile tedavi kesildikten sonra iki aya kadar daha az etkili olabilir Canlı atenüe aşıların kullanımı enfeksiyon riski oluşturabilir ve bu nedenle bundan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Bradikardiye neden olan maddeler
Fingolimod, atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde çalışıldı. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir etkileşim çalışmasında fingolimod atenolol ile uygulandığında, tedavinin başlangıcında kalp hızında ilave %15'lik bir azalma olmuştur; bu etki diltiazem ile gözlenmemiştir. beta-blokerler veya sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanal blokerleri (ivabradin, verapamil veya diltiazem gibi), digoksin, antikolinesterazlar veya pilokarpin gibi kalp hızını azaltabilecek diğer ilaçları alan hastalarda başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). ) Bu hastalar için Gilenya ile tedavi düşünülüyorsa, kalp hızında azalmaya neden olmayan diğer tıbbi ürünlere geçmeyi düşünmek veya tedavinin başlangıcında yeterli izlemeyi belirlemek için bir kardiyologa danışılmalıdır. Kalp hızını azaltan ilaçlarla tedaviyi durdurmak mümkün değilse, en az ertesi sabaha kadar izleme önerilir.
Diğer maddeler tarafından indüklenen fingolimodun farmakokinetiğindeki değişiklikler
Fingolimod öncelikle CYP4F2 tarafından metabolize edilir. CYP3A4 gibi diğer enzimler de, özellikle CYP3A4'ün güçlü indüksiyonu durumunda, metabolizasyonunda rol oynayabilir. Güçlü taşıyıcı protein inhibitörlerinin fingolimodun davranışını etkilemesi beklenmez. Fingolimodun ketokonazol ile birlikte uygulanması, CYP4F2'nin inhibisyonu yoluyla fingolimod ve fingolimod fosfata maruziyette (EAA) 1,7 kat artışa neden olmuştur. klaritromisin veya telitromisin gibi makrolidler).
Günde iki kez 600 mg karbamazepin ile birlikte uygulanması, kararlı duruma ulaştı ve tek doz 2 mg fingolimod, fingolimod ve metabolitinin EAA'sını yaklaşık %40 azalttı.Rifampisin, fenobarbital, fenitoin gibi diğer CYP3A4 enzim indükleyicileri, efavirenz ve sarı kantaron, fingolimod ve metabolitinin AUC'sinde en azından bu büyüklükte bir azalmaya neden olabilir. Bu, potansiyel olarak etkinliklerini tehlikeye atabileceğinden, kombinasyon halinde uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Ancak sarı kantaron ile birlikte uygulama önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Fingolimodun neden olduğu diğer maddelerin farmakolojisindeki değişiklikler
Fingolimod'un başlıca CYP450 enzimleri veya ana taşıyıcı proteinlerin substratları tarafından metabolize edilen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.
Fingolimodun siklosporin ile birlikte uygulanması, siklosporin veya fingolimod maruziyetinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır, bu nedenle fingolimodun CYP3A4 substratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini değiştirmesi beklenmemektedir.
Fingolimodun oral kontraseptiflerle (etinil estradiol ve levonorgestrel) birlikte uygulanması, bu tür ilaçlara oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Kadınlarda doğum kontrolü
Gilenya ile tedaviye başlamadan önce, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs üzerindeki olası ciddi riskler ve Gilenya ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol önlemleri kullanma ihtiyacı konusunda bilgilendirilmelidir. Fingolimodun vücuttan atılması tedaviyi bıraktıktan sonra yaklaşık iki ay sürdüğünden (bkz. bölüm 4.4), fetusa yönelik potansiyel risk mevcut olabilir ve bu nedenle bu süre boyunca kontraseptif önlemlere devam edilmelidir.
Gebelik
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce negatif bir gebelik testi mevcut olmalıdır. Kadınlar tedavi sırasında hamile kalmamalıdır ve etkili doğum kontrolü önerilir. Bir kadın Gilenya kullanırken hamile kalırsa, tedavinin kesilmesi önerilir.
Hayvan çalışmaları, fetal kayıp ve organ kusurları, özellikle kalıcı arteriyel gövde ve ventriküler septal defekt dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) Ayrıca fingolimodun etki ettiği reseptör (sfingosin 1-fosfat) embriyogenez sırasında vasküler oluşumda rol oynar. Fingolimodun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin çok sınırlı veri bulunmaktadır.
Fingolimodun doğum eylemi ve doğum üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur.
Besleme zamanı
Fingolimod, emziren hayvanların sütüne anne plazmasında bulunandan 2-3 kat daha yüksek konsantrasyonlarda atılır (bkz. Bölüm 5.3) Anne sütüyle beslenen bebeklerde fingolimod için ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, GILENYA tedavisi gören kadınlar emzirmek.
Doğurganlık
Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler, fingolimodun artan doğurganlık bozukluğu riski ile ilişkili olduğunu göstermez (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Gilenya'nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.
Bununla birlikte, Gilenya ile tedaviye başlandığında bazen baş dönmesi veya uyuşukluk meydana gelebilir.Gilenya ile tedaviye başlarken hastaların 6 saat boyunca gözlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 Bradiaritmi).
04.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Gilenya'nın güvenlilik popülasyonu, iki faz III plasebo kontrollü klinik çalışmadan ve tekrarlayan-düzelen multipl sklerozlu hastalarda yürütülen bir aktif kontrollü faz III klinik çalışmadan türetilmiştir. Gilenya (0,5 veya 1,25 mg) ile tedavi edilen toplam 2,431 hastayı içerir. 2 yıllık plasebo kontrollü klinik çalışma D2301'de (FREEDOMS), 854 hasta (plasebo: 418 hasta) fingolimod ile tedavi edilmiştir. 2 yıllık, plasebo kontrollü D2309 çalışmasında (FREEDOMS II), multipl sklerozlu 728 hasta (plasebo: 355 hasta) fingolimod ile tedavi edilmiştir. Bu iki çalışmadan elde edilen birleştirilmiş sonuçlar, Gilenya 0,5 mg ile meydana gelen en ciddi advers reaksiyonların, tedavinin başlangıcında enfeksiyonlar, maküler ödem ve geçici atriyoventriküler blok olduğunu göstermektedir. mg grip, sinüzit, baş ağrısı, ishal, sırt ağrısı, karaciğer enzimlerinde yükselme ve öksürük idi.Gilenya 0.5 mg ile "tedavinin kesilmesine" yol açan en sık görülen advers reaksiyon kan ALT düzeylerinde yükselmeydi (%2.2).1 yıllık çalışmada Fingolimod ile tedavi edilen ve kontrol olarak interferon beta-1α kullanan 849 hastayı içeren D2302'de (TRANSFORMLAR) meydana gelen advers reaksiyonlar, farklı çalışma süreleri dikkate alındığında, genellikle plasebo kontrollü çalışmalardakine benzerdi.
D2301 (FREEDOMS) ve D2309 (FREEDOMS II) çalışmalarında 0,5 mg Gilenya için bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1 / 100,
Advers reaksiyonların özet tablosu
* FREEDOMS, FREEDOMS II ve TRANSFORMS çalışmalarında rapor edilmemiştir. Olay sıklığı sınıflandırması, tahmini "tüm klinik çalışmalarda yaklaşık 10.000 hastanın fingolimod maruziyetine" dayanıyordu.
Bazı spesifik advers reaksiyonların tanımı
Enfeksiyonlar
Multipl sklerozlu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, 0.5 mg doz ile bildirilen toplam enfeksiyon oranı (%65.1) plasebo ile görülene benzerdi. Bununla birlikte, Gilenya ile tedavi edilen hastalarda başta bronşit ve daha az ölçüde herpetik enfeksiyonlar ve pnömoni olmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonları daha sıktı.
Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere birkaç yaygın herpetik enfeksiyon vakası 0,5 mg dozla bile bildirilmiştir.
Maküler ödem
Multipl sklerozlu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, önerilen doz olan 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde ve daha yüksek doz (1, 25 mg) ile tedavi edilen hastaların %1.1'inde maküla ödemi meydana gelmiştir. Vakaların çoğu tedavinin ilk 3-4 ayında meydana geldi. Bazı hastalar bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma bildirdiler; diğerleri asemptomatikti ve tanı rutin bir oftalmolojik ziyaret sırasında konuldu.Makula ödemi genellikle Gilenya tedavisinin kesilmesinden sonra düzeldi veya kendiliğinden düzeldi. Tedaviye yeniden maruz kaldıktan sonra tekrarlama riski araştırılmamıştır.
Üveit öyküsü olan multipl skleroz hastalarında maküler ödem insidansı artmıştır (üveit öyküsü olan %17'ye karşı üveit öyküsü olmayan %0.6). Gilenya, multipl skleroz ve diabetes mellituslu hastalarda çalışılmamıştır. artmış maküler ödem riski ile ilişkili hastalık (bakınız bölüm 4.4) Diabetes mellituslu hastaları da içeren böbrek nakli hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, fingolimod 2.5 mg ve 5 mg ile tedavi, maküler ödem insidansının iki katı artışla sonuçlanmıştır.
bradiaritmi
Gilenya ile tedaviye başlanması, kalp hızında geçici bir düşüşe neden olur ve ayrıca atriyoventriküler iletimde gecikmeler ile ilişkili olabilir. Multipl sklerozlu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, kalp hızında maksimum düşüş, ameliyattan sonraki ilk 6 saat içinde gözlendi. " 0,5 mg Gilenya ile tedavi sırasında, frekansta dakikada ortalama 12-13 vuruş azalma ile tedavinin başlatılması. Gilenya 0,5 mg ile tedavi edilen hastalarda kalp hızında dakikada 40 atışın altında bir düşüş nadiren gözlenmiştir. Ortalama kalp hızı, devam eden tedaviden sonraki 1 ay içinde başlangıca döndü. Bradikardi genellikle asemptomatikti, ancak bazı hastalarda hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntı gibi hafif ila orta şiddette semptomlar görüldü ve bunlar tedavinin başlamasından sonraki ilk 24 saat içinde düzeldi (ayrıca bkz. bölüm 4.4 ve 5.1.).
Multipl sklerozlu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen hastaların %4.7'sinde, hastaların %2.8'inde birinci derece atriyoventriküler blok ("EKG'ye PR aralığının uzaması") gözlenmiştir. 1α ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %1.6'sında. Gilenya 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların %0,2'sinden daha azında ikinci derece atriyoventriküler blok bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, Gilenya'nın ilk dozunu takip eden 6 saatlik izleme döneminde, izole geçici, spontan tam atriyoventriküler blok atakları rapor edilmiştir.Pazarlama sonrası deneyim, genellikle geçici, asemptomatiktir ve ilk 24 Çoğu hasta için tıbbi müdahale gerekmemesine rağmen, Gilenya 0, 5 mg ile tedavi edilen bir hastaya, asemptomatik ikinci derece Mobitz tip 1 atriyoventriküler bloğu takiben izoprenalin verildi.
Pazarlama sonrası deneyimde, geçici asistol ve açıklanamayan ölüm dahil olmak üzere geç başlangıçlı izole olaylar, ilk dozun uygulanmasından sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir.Bu vakaların değerlendirilmesi, birlikte kullanılan ilaçların varlığı ve/veya önceden var olan koşullar nedeniyle karmaşıktır. Bu olayların Gilenya ile ilişkisi belirsizdir.
Tansiyon
Multipl sklerozlu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, Gilenya 0,5 mg ile tedavi, sistolik kan basıncında yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik kan basıncında yaklaşık 1 mmHg'lik bir ortalama artış ile ilişkilendirilmiştir: bu artışlar yaklaşık 1 ay sonra meydana gelmiştir. 0.5 mg fingolimod ile tedavi edilen hastaların %6.5'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3.3'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. tedavinin ilk günü (ayrıca bkz. bölüm 4.4 Kan basıncı üzerindeki etkiler).
karaciğer fonksiyonu
Gilenya ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselmeler bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, kan ALT düzeylerinde normal aralığın (ULN) üst sınırının (ULN) ≥3 katı ve ≥5 katı asemptomatik yükselme, Gilenya ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %8.0 ve %1.8'inde gözlenmiştir.0.5 mg. Tedavinin kesilmesinden sonra hepatik transaminaz yükselmeleri tekrar meydana geldi ve bu artış ile ilaç arasındaki ilişkiyi doğruladı Klinik çalışmalarda hepatik transaminazlarda yükselmeler tedavi sırasında herhangi bir zamanda meydana geldi, ancak bunların çoğu ilk 12 ayda meydana geldi ALT seviyeleri yaklaşık 2 ayda normale döndü Gilenya ile tedaviyi bıraktıktan sonra. Normal aralığın üst sınırının ≥5 katı ALT yükselmeleri yaşayan ve Gilenya ile tedaviye devam eden az sayıda hastada (1,25 mg dozda N = 10, 0,5 mg dozda N = 2), ALT değerleri yaklaşık 5 ay içinde normale döndü (ayrıca bkz. bölüm 4.4 Karaciğer fonksiyonu).
Sinir sistemi bozuklukları
Klinik çalışmalarda, iskemik ve hemorajik inme dahil olmak üzere sinir sistemini ilgilendiren nadir olaylar ve akut dissemine ensefalomiyelite (EAD) benzer olaylar gibi atipik nörolojik bozukluklar.
Vasküler patolojiler
Daha yüksek dozlarda (1.25 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda nadiren periferik arter hastalığı vakaları meydana gelmiştir.
Solunum sistemi
Gilenya ile tedavi sırasında zorlu ekspiratuar hacimde (FEV1) ve karbon monoksit difüzyon kapasitesinde (Dlco) doza bağlı hafif düşüşler gözlendi, bu düşüşler ilk ayda meydana geldi ve tedavi boyunca sabit kaldı. 24. ayda, tahmin edilen FEV1'de başlangıca göre azalma yüzdesi, fingolimod 0,5 mg için %2.7 ve plasebo için %1.2 idi, bu fark tedavi durdurulduktan sonra düzeldi. 24. ayda Dlco azalmaları, fingolimod 0.5 mg için %3.3 ve %2.7 idi. plasebo için.
Lenfomalar
Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası deneyimlerde, ölümcül bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma vakası da dahil olmak üzere çeşitli tipte lenfoma vakaları bildirilmiştir. ) klinik çalışmalarda genel popülasyonda beklenenden daha yüksekti.
hemofagositik sendrom
Çok seyrek olarak hemofagositik sendrom vakaları bildirilmiştir (Hemofagositik sendrom, HPS) "enfeksiyon" bağlamında fingolimod ile tedavi edilen hastalarda ölümcül sonuçlara neden olur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine imkan verdiği için önemlidir.Sağlık profesyonellerinden herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenmektedir. .
04.9 Doz aşımı
Sağlıklı gönüllülerde önerilen dozun (0.5 mg) 80 katına kadar tek dozlar iyi tolere edilmiştir. 40 mg dozda, 6 denekten 5'i, klinik olarak hava yolu reaktivitesi ile ilişkili zayıf göğüs sıkışması veya halsizlik bildirdi.
Fingolimod, tedavinin başlangıcında bradikardiyi indükleyebilir.Kalp hızındaki azalma genellikle ilk dozun bir saati içinde meydana gelir ve ilk 6 saat içinde maksimumdur. Gilenya'nın negatif kronotropik etkisi 6 saatten uzun sürer ve tedavinin sonraki günlerinde kademeli olarak azalır (daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.4) Atriyoventriküler blokla ilgili izole raporlarla birlikte atriyoventriküler iletimde yavaşlama raporları vardır. tam, geçici ve spontan düzelme (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Doz aşımı, Gilenya'ya ilk maruz kalma ile çakışırsa, hastanın en azından ilk 6 saat boyunca, saatlik kalp atış hızı ve kan basıncı ölçümleriyle sürekli (gerçek zamanlı) elektrokardiyografik izlenmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.4).
İlk dozun uygulanmasından 6 saat sonra kalp atım hızı artarsa (en azından ertesi sabaha ve her durumda semptomlar düzelene kadar) ek izleme gereklidir.
Fingolimod, diyaliz veya plazmaferez ile elimine edilmez.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: seçici immünosupresanlar.
ATC kodu: L04AA27.
Hareket mekanizması
Fingolimod, bir sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptör modülatörüdür.Sfingosin kinaz vasıtasıyla fingolimod, düşük nanomolar konsantrasyonlarda lenfosit yüzeyinde bulunan S1P1 reseptörüne bağlanan ve merkezi sinirdeki reseptöre bağlanmak için kan-beyin bariyerini kolayca geçen aktif metabolit fingolimod fosfata dönüştürülür. sistem S1P1 merkezi sinir sisteminin hücrelerine yerleştirilir. Lenfositler üzerinde eksprese edilen S1P reseptörlerinin fonksiyonel bir antagonisti olarak hareket eden fingolimod fosfat, lenfositlerin lenf düğümlerinden kaçma yeteneğini inhibe ederek, lenfositlerin yok edilmesinden ziyade yeniden dağıtılmasına neden olur. Bu yeniden dağıtım, patojenik lenfositlerin merkezi sinir sistemine sızmasını azaltır, burada sinir iltihabı ve doku hasarına karışırlar. Hayvan çalışmaları ve deneyler laboratuvar ortamında fingolimodun, merkezi sinir sistemi hücreleri üzerinde ifade edilen S1P reseptörleri ile etkileşime girerek de etki edebileceğini gösterir.
farmakodinamik etkiler
Fingolimod 0.5 mg'ın ilk uygulamasından 4-6 saat sonra, periferik kandaki lenfosit sayısı, başlangıç değerinin yaklaşık %75'ine düşer. Günlük uygulamaya devam edildiğinde, lenfosit sayısı iki hafta boyunca azalmaya devam eder ve minimum yaklaşık 500 hücre/mikrolitre değerine veya başlangıç değerinin yaklaşık %30'una ulaşır. Hastaların %18'i en az bir kez 200 hücre/mikrolitrenin altında bir minimum değere ulaştı. Sürekli günlük tedavi ile lenfosit sayısı düşük kalır. Çoğu T ve B lenfositleri düzenli olarak lenfoid organlardan geçerler: fingolimod esas olarak bu hücrelere etki eder. T lenfositlerin yaklaşık %15-20'si bir TEM (bellek efektör) fenotipine sahiptir: bu hücreler periferik immün sürveyans için önemlidir. Bu tip lenfositler genellikle lenfoid organlara göç etmedikleri için fingolimod bu hücrelere etki etmez. Fingolimod tedavisinin kesilmesini takip eden günlerde periferik lenfosit sayısındaki artış belirgindir; lenfosit sayıları genellikle bir ila iki ay içinde normale döner. Fingolimodun kronik uygulaması nötrofil sayısında başlangıç değerinin yaklaşık %80'ine eşit hafif bir azalmaya neden olur Fingolimod monositler üzerinde etki etmez.
Fingolimod, tedavinin başlangıcında kalp hızında geçici bir azalmaya ve atriyoventriküler iletimde azalmaya neden olur (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) Kalp hızında maksimum azalma, uygulamadan sonraki 6 saat içinde, negatif kronotropik etkinin %70'i ile gözlenir. Sonraki uygulamalarda, kalp hızı bir ay içinde taban çizgisine döner. Fingolimod tarafından indüklenen kalp hızındaki azalma, atropin veya izoprenalin'in parenteral uygulanmasıyla tersine çevrilebilir. Solunan salmeterolün de mütevazı bir pozitif kronotropik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Fingolimod ile tedaviye başlarken erken atriyal kasılmalarda bir artış olur, ancak atriyal fibrilasyon / çarpıntı veya ventriküler aritmiler veya ektopi oranında artış yoktur. Fingolimod ile tedavi, kalp debisinin azalmasına neden olmaz ve günlük kalp hızı değişimi ve efora yanıt dahil olmak üzere kalbin sempatomimetik yanıtlarını etkilemez.
Fingolimod, iki hafta boyunca 0,5 mg ve 1,25 mg'lık tek veya tekrarlanan dozlarla tedavi, FEV1 ve Zorlu Ekspiratuar Akış (FEF) 25-75 olarak ölçülen hava yolu direncinde algılanabilir bir artışa neden olmaz. Bununla birlikte, tek doz fingolimod ≥5 mg (önerilen dozun 10 katı) ile hava yolu direncinde doza bağlı bir artış meydana gelir. 0,5 mg, 1,25 mg veya 5 mg'lık tekrarlanan fingolimod dozları ile tedavi, egzersiz sırasında oksijenasyon bozukluğuna veya oksijen desatürasyonuna veya metakoline hava yolu yanıtında artışa yol açmaz Fingolimod alan kişiler, inhale beta-agonistlere normal bronkodilatasyon ile yanıt verir.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Gilenya'nın etkililiği, relapsing-remitting multiple sklerozlu (RRMS) hastalarda günde bir kez 0.5 mg ve 1.25 mg fingolimod uygulamasını değerlendiren iki çalışmada gösterilmiştir. ≥1 önceki yıl nüks. Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği (EDSS) puanı 0-5.5 idi. Aynı hasta popülasyonunda yürütülen üçüncü bir çalışma, Gilenya'nın kaydının ardından tamamlandı.
2 yıllık, randomize, çift kör kontrollü plasebo kontrollü D2301 (FREEDOMS) çalışmasına 1272 hasta dahil edilmiştir (n = 425 fingolimod 0,5 mg, 429 fingolimod 1,25 mg, 418 plasebo). Temel özelliklerin medyan değerleri şunlardı: yaş 37, hastalık süresi 6.7 yıl, EDSS puanı 2.0. Sonuçlar Tablo 1'de sunulmuştur. Tüm sonlanım noktaları için 0,5 mg ve 1,25 mg dozları arasında anlamlı farklar yoktu.
Tablo 1: Çalışma D2301 (ÖZGÜRLÜKLER): Ana sonuçlar
† 3 ayda teyit edilen EDSS'de 1 puanlık artış olarak tanımlanan sakatlığın ilerlemesi
** P
Tüm klinik son noktalar analiz ile değerlendirildi tedavi amaçlı. MRI verileriyle ilgili analizlerde değerlendirilebilir veri kümeleri kullanılmıştır.
Fazını tamamlayan hastalar çekirdek 24 aylık FREEDOMS çalışmasının 3'ü doz körü uzatma fazına (D2301E1) girebilmiş ve fingolimod alabilmiştir. Toplam 920 hasta girdi (n = 331 0,5 mg dozunda devam etti, 289'u 1,25 mg dozunda, 155'i plasebodan 0,5 mg'a ve 145'i plasebodan 1,25 mg'a geçti). 12 ay sonra (36. ay), 856 hasta (%93) hala kayıtlıydı. 24. ay ile 36. ay arasında, fazda 0.5 mg fingolimod alan hastalar için yıllık relaps oranı (ARR) çekirdek ve aynı dozda (0,5 mg) devam edenler 0,17 (fazda 0,21) idi. çekirdek çalışma). Plasebodan 0,5 mg fingolimod'a geçen hastalar için yıllık relaps oranı 0,22 (fazda 0,42) idi. çekirdek çalışma).
Relapsing-remitting multipl sklerozlu 1.083 hastada yürütülen Faz III, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (D2309; FREEDOMS 2) benzer sonuçlar elde edilmiştir (n = 358, fingolimod 0 , 5 mg ile tedavi edilmiştir). , 370 fingolimod 1.25 mg ile, 355 plasebo ile). Temel özelliklerin medyan değerleri şunlardı: yaş 41, hastalık süresi 8.9 yıl, EDSS puanı 2.5.
Tablo 2: Çalışma D2309 (ÖZGÜRLÜK 2): Ana sonuçlar
† 3 ayda teyit edilen EDSS'de 1 puanlık artış olarak tanımlanan sakatlığın ilerlemesi
** P
Tüm klinik son noktalar analiz ile değerlendirildi tedavi amaçlı. MRI verileriyle ilgili analizlerde değerlendirilebilir veri kümeleri kullanılmıştır.
Çalışma D2302'de (TRANSFORMS), faz III, 1 yıl süren, randomize, çift kör kontrollü ve çift kukla aktif ilaca karşı (interferon beta-1α) 1280 hasta dahil edildi (n = 429 fingolimod 0,5 mg, 420 fingolimod 1,25 mg, 431 intramüsküler interferon beta-1α enjeksiyonu ile haftada bir kez 30 mikrogram). Temel özelliklerin medyan değerleri şunlardı: yaş 36, hastalık süresi 5,9 yıl, EDSS puanı 2,0. Çalışmanın sonuçları Tablo 3'te sunulmuştur. Çalışma sonlanım noktalarına göre 0,5 mg ve 1,25 mg dozları arasında anlamlı bir fark yoktu.
Tablo 3: Çalışma D2302 (DÖNÜŞÜMLER): Ana sonuçlar
† 3 ayda teyit edilen EDSS'de 1 puanlık artış olarak tanımlanan sakatlığın ilerlemesi
** P
Tüm klinik son noktalar analiz ile değerlendirildi tedavi amaçlı. MRI verileriyle ilgili analizlerde değerlendirilebilir veri kümeleri kullanılmıştır.
Fazını tamamlayan hastalar çekirdek 12 aylık TRANSFORMS çalışmasının 1'i doz körü uzatma fazına (D2302E1) girebilmiş ve fingolimod alabilmiştir. Toplam 1.030 hasta girdi, ancak bunlardan 3'ü tedavi görmedi (n = 356 0,5 mg dozda devam etti, 330 1.25 mg dozda, 167 interferon beta-1α'dan 0, 5 mg'a ve 174'ü interferon beta'dan -1a, 1.25 mg'da). 12 ay sonra (24. ay), 882 hasta (%86) hala kayıtlıydı. 12 ve 24. aylar arasında, fazda 0.5 mg fingolimod alan hastalar için yıllık relaps oranı (ARR) çekirdek ve aynı dozda (0,5 mg) devam edenler 0,20 (0,19 fazda) idi. çekirdek çalışma). İnterferon beta-1α'dan 0,5 mg fingolimod'a geçen hastalar için yıllık nüks oranı 0,33'tür (fazda 0,48). çekirdek çalışma).
D2301 ve D2302 çalışmalarından elde edilen havuzlanmış sonuçlar, cinsiyet, yaş, önceki MS tedavisi, hastalık aktivitesi veya başlangıçtaki sakatlık ile tanımlanan alt gruplarda yıllık relaps oranının kontrolünden tutarlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gösterdi.
Klinik çalışma sonuçlarının daha fazla analizi, yüksek düzeyde aktif, tekrarlayan-düzelten multipl sklerozlu hasta alt gruplarında önemli tedavi etkileri olduğunu göstermektedir.
Avrupa İlaç Ajansı, multipl sklerozlu pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde Gilenya ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
05.2 "Farmakokinetik özellikler
Sağlıklı gönüllülerde, böbrek nakli hastalarında ve multipl sklerozlu hastalarda farmakokinetik veriler elde edildi.
Etkinlikten sorumlu farmakolojik olarak aktif metabolit fingolimod fosfattır.
absorpsiyon
Fingolimod emilimi yavaş gerçekleşir (12-16 saat Tmax) ve geniştir (≥%85) Oral uygulamayı takiben görünen mutlak biyoyararlanım %93'tür (güven aralığı: %79-111). kararlı hal Fingolimod ve allo seviyelerinin günlük tek dozlarının uygulanmasından sonra 1-2 ay içinde seviyelere ulaşılır. kararlı hal başlangıç dozunda görülenlerden yaklaşık 10 kat daha yüksektir.
Gıda alımı fingolimodun tepe konsantrasyonunu (Cmax) veya sistemik maruz kalma (AUC) değerini değiştirmez. EAA değişmeden Fingolimod fosfat Cmaks %34 oranında hafifçe artmıştır Bu nedenle Gilenya tok veya aç karnına alınabilir (bkz. bölüm 4.2).
Dağıtım
Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde hızla dağılır ve kan hücrelerinin %86'sında bulunur Fingolimod fosfat %17 daha düşük kırmızı kan hücresi dağılımına sahiptir Fingolimod ve fingolimod fosfatın plazma proteinlerine bağlanması yüksektir (> %99).
Fingolimod, yaklaşık 1.200 ± 260 litre dağılım hacmi ile dokularda yaygın olarak dağılır.
biyotransformasyon
İnsanlarda, fingolimod, fingolimod fosfatın farmakolojik olarak aktif (S) -enantiyomerinin oluşumu ile tersinir stereoselektif fosforilasyon ile metabolize edilir. Fingolimod, esas olarak CYP4F2 ve muhtemelen diğer izoenzimler tarafından katalize edilen oksidatif biyotransformasyon ve ardından yağ asitlerininkine benzer inaktif metabolitlere bozunma ile elimine edilir. Fingolimodun farmakolojik olarak inaktif polar olmayan seramid analoglarının oluşumu da gözlendi. Fingolimod metabolizmasında yer alan ana enzim kısmen tanımlanmıştır ve CYP4F2 veya CYP3A4 olabilir.
Tek bir fingolimod [14C] oral uygulamasını takiben, toplam radyoetiketli bileşenlerin uygulanmasından sonraki 34 güne kadar EAA'ya katkılarıyla kanda saptanan fingolimod ile ilgili ana bileşenler fingolimodun kendisi (%23), fingolimod fosfattır ( %10) ve bazı inaktif metabolitler (M3 karboksilik asit metaboliti (%8), M29 seramid metaboliti (%9) ve M30 seramid metaboliti (%7)).
Eliminasyon
Fingolimodun kan klerensi 6.3 ± 2.3 L/saat ve ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t1 / 2) 6-9 gündür.Terminal fazda fingolimod ve fingolimod fosfatın kan seviyeleri paralel olarak azalır, böylece benzer yarılanmalar oluşur. -her iki molekül için de yaşar.
Oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık %81'i inaktif metabolitler olarak yavaş yavaş idrarla atılır Fingolimod ve fingolimod fosfat değişmeden idrarla atılmaz, ancak her biri dozun %2.5'inden az miktarları ile feçeste ana bileşenler olarak bulunur. 34 gün sonra uygulanan dozun geri kazanımı %89'dur.
doğrusallık
Fingolimod ve fingolimod fosfat konsantrasyonları, 0.5 mg veya 1.25 mg'lık tek günlük dozların tekrarlanan uygulamasından sonra görünüşte dozla orantılı bir şekilde artar.
Belirli popülasyonlardaki özellikler
Fingolimod ve fingolimod fosfatın farmakokinetiği, farklı etnik kökene sahip hastalarda veya hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda erkek ve kadın arasında farklılık göstermez.
Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A, B ve C) fingolimod Cmaks değerinde herhangi bir değişiklik gözlenmezken, fingolimod EAA %12, %44 ve %103 arttı. Child-Pugh sınıf C), fingolimod fosfat Cmaks %22 azalmış ve EAA önemli ölçüde değişmemiştir. Fingolimod fosfatın farmakokinetiği, hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda fingolimodun görünür eliminasyon yarı ömrü değişmezken, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %50 artmıştır.
Fingolimod şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda fingolimod tedavisi dikkatle başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
65 yaş üstü hastalarda klinik deneyim ve farmakokinetik veriler sınırlıdır.Gilenya 65 yaş ve üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Pediatrik popülasyon
11 yaşın üzerindeki 7 çocuğu içeren bir böbrek nakli çalışmasından elde edilen veriler sınırlıdır (çalışma FTY720A0115). Bu verilerin sağlıklı yetişkin gönüllülerinkilerle karşılaştırılması çok az anlamlıdır ve fingolimodun çocuklarda farmakokinetik özelliklerine ilişkin anlamlı sonuçlar çıkarılamaz.
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
Fingolimodun klinik öncesi güvenlik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda değerlendirildi. Ana hedef organlar lenfoid sistem (lenfopeni ve lenfoid atrofi), akciğerler (kilo artışı, bronşioalveolar kavşakta düz kas hipertrofisi) ve çeşitli türlerde kalp (negatif kronotropik etki, kan basıncının artması, perivasküler değişiklikler ve miyokardiyal) idi. dejenerasyon); 2 yıllık bir çalışmada, fingolimod, 0,15 mg/kg ve üzeri dozlarda yalnızca sıçanlarda kan damarlarında (vaskülopati) aktif olmuştur; bu, günlük 0 dozda insan sistemik maruziyetinin (EAA) yaklaşık 4 katına eşdeğerdir. , 5 mg.
Sıçanlarda, tolere edilen maksimum 2.5 mg/kg doza kadar oral dozlarda fingolimod ile yapılan 2 yıllık bir çalışmada hiçbir karsinojenisite kanıtı gözlenmemiştir; bu, bir dozda insan sistemik maruziyetinin (EAA) yaklaşık 50 katı bir marjı temsil eder. 0,5 mg Bununla birlikte, farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada, 0.25 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, insan maruziyetinin yaklaşık 6 katına eşdeğer daha yüksek bir malign lenfoma insidansı gözlenmiştir. 0,5 mg.
Hayvan çalışmalarında fingolimodun mutajenik veya klastojenik olmadığı bulunmuştur.
Fingolimod, günlük 0.5 dozda insan sistemik maruziyetinin (EAA) yaklaşık 150 katı bir marjı temsil eden test edilen maksimum doza (10 mg/kg) kadar erkek ve dişi sıçanların sperm sayısı/motilitesi veya doğurganlığı üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir. mg.
Fingolimod'un 0.1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda uygulandığında sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. En yaygın fetal visseral malformasyonlar, kalıcı arteriyel gövde ve ventriküler septal kusuru içerir.Tavşanlardaki teratojenik potansiyel tam olarak değerlendirilemez, ancak 1.5 mg/kg ve üzerindeki dozlarda embriyo-fetal mortalitede artış, 5 mg/kg'lık dozlarda ise canlı fetüslerde azalma ve fetal büyüme geriliği gözlenmiştir.
Sıçanlarda, F1 kuşağı yavrularının hayatta kalması, maternal toksisiteye neden olmayan dozlarda erken doğum sonrası dönemde azalmıştır. Bununla birlikte, F1 nesli, vücut ağırlığı, gelişim, davranış ve doğurganlık açısından fingolimod tedavisinden etkilenmedi.
Fingolimod, tedavi edilen emziren hayvanların sütüyle atılmıştır Fingolimod ve metabolitleri, hamile tavşanlarda plasenta bariyerini geçmiştir.
Çevresel Risk Değerlendirmesi (Çevresel Risk Değerlendirmesi, NS)
Nükseden multipl sklerozlu hastalar tarafından Gilenya kullanımından dolayı herhangi bir çevresel risk beklenmemektedir.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
Kapsül içeriği:
Magnezyum stearat
mannitol
Kapsül kabuğu:
Sarı demir oksit (E172)
Titanyum dioksit (E171)
Jöle
Mürekkep:
Lake (E904)
susuz alkol
İzopropil alkol
butil alkol
propilen glikol
Arıtılmış su
Konsantre amonyak çözeltisi
Potasyum hidroksit
Siyah demir oksit (E172)
Sarı demir oksit (E172)
Titanyum dioksit (E171)
dimetikon
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
2 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
25 °C'nin üzerinde saklamayın.
İlacı nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
PVC / PVDC / alüminyum blisterlerde 7, 28 veya 98 sert kapsül içeren paketler veya 84 (3 paket 28'lik) içeren çoklu paketler.
PVC / PVDC / alüminyumda delikli birim doz blisterlerde 7 x 1 sert kapsül içeren paketler.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Yolu
Horsham
Batı Sussex, RH12 5AB
Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
AB / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
17.03.2011
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Haziran 2014
