Aktif maddeler: Ezetimib, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tabletler
Endikasyonları Inegy neden kullanılır? Bu ne için?
INEGY, ezetemibe ve simvastatin etken maddelerini içerir. INEGY, kandaki toplam kolesterol, "kötü" kolesterol (LDL kolesterol) ve trigliserit adı verilen yağlı maddelerin düzeylerini düşürmek için kullanılan bir ilaçtır. Ayrıca INEGY, "iyi" kolesterol (HDL kolesterol) düzeylerini artırır.
INEGY, kolesterolü düşürmek için iki şekilde çalışır. Etken maddesi ezetimib, sindirim sisteminde emilen kolesterolü azaltır. "Statinler" sınıfına ait olan aktif bileşen simvastatin, vücut tarafından sentezlenen kolesterol üretimini engeller.
Kolesterol, kan dolaşımında bulunan birkaç yağlı maddeden biridir. Toplam kolesterol esas olarak LDL kolesterol ve HDL kolesterolden oluşur.
LDL kolesterol, atardamar duvarlarında birikip plaklar oluşturabildiği için genellikle "kötü" kolesterol olarak adlandırılır. Zamanla, bu plak birikimi arterlerin daralmasına neden olabilir. Bu daralma, kalp ve beyin gibi hayati organlara kan akışını yavaşlatabilir veya bloke edebilir. Bu kan akışının tıkanması kalp krizine veya felce neden olabilir.
HDL kolesterol, kötü kolesterolün atardamarlarda birikmesini önlemeye yardımcı olduğu ve kalp hastalığına karşı koruduğu için genellikle "iyi" kolesterol olarak adlandırılır.
Trigliseritler, kandaki kalp hastalığı riskini artırabilen başka bir yağ türüdür.
INEGY, kolesterol seviyelerini tek başına diyetle kontrol edemeyen hastalarda kullanılır. Bu ilacı alırken yine de kolesterolü düşürmek için bir diyet uygulamalısınız.
. INEGY, aşağıdaki durumlarda kolesterolü düşürmek için diyete ek olarak kullanılır:
- yüksek kan kolesterol seviyeleri (birincil hiperkolesterolemi) [ailesel ve ailesel olmayan heterozigot] veya yüksek kan yağ seviyeleri (karışık hiperlipidemi):
- tek başına bir statin tarafından iyi kontrol edilmeyen;
- Ayrı tabletler halinde bir statin ve ezetimib ile tedavi gördüğünüz;
- Kan kolesterol seviyenizi artıran kalıtsal bir hastalık (homozigot ailesel hiperkolesterolemi). Başka tedavilerle de tedavi ediliyor olmanız mümkündür.
INEGY kilo vermenize yardımcı olmaz.
Kontrendikasyonlar Inegy kullanılmamalıdır
INEGY'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- Ezetimib, simvastatin veya bu ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa (bölüm 6: Paket içeriği ve diğer bilgilerde listelenmiştir)
- şu anda karaciğer sorunları var
- hamilesin veya emziriyorsun
- Aşağıdaki etkin maddelerden bir veya daha fazlasını içeren ilaç(lar) alıyorsanız:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol veya vorikonazol (mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
-eritromisin, klaritromisin veya telitromisin (enfeksiyonların tedavisinde kullanılır)
- İndinavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri (HIV proteaz inhibitörleri, HIV enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- boceprevir veya telaprevir (hepatit C virüsü enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- nefazodon (depresyon tedavisinde kullanılır)
- kobisistat
- gemfibrozil (kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- siklosporin (sıklıkla organ nakli hastalarında kullanılır)
- danazol (rahim zarının rahim dışında büyüdüğü bir durum olan endometriozis tedavisinde kullanılan insan yapımı bir hormon).
- Fusidik asit (bakteriyel enfeksiyonu tedavi etmek için kullanılan) adlı bir ilaç alıyorsanız veya son 7 gün içinde aldınız veya aldınız.
Lomitapid (ciddi ve nadir görülen bir genetik kolesterol durumunu tedavi etmek için kullanılır) kullanıyorsanız 10 mg / 40 mg INEGY'den fazlasını almayın.
Kullanmakta olduğunuz ilacın yukarıda listelenenlerden biri olup olmadığından emin değilseniz, doktorunuza danışınız.
Kullanım Önlemleri Inegy'yi kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
Doktorunuza şunları söyleyin:
- alerjiler de dahil olmak üzere tüm tıbbi durumlarınız.
- Çok miktarda alkol tüketiyorsanız veya daha önce karaciğer hastalığınız olduysa. Bu durumda INEGY sizin için uygun olmayabilir.
- eğer ameliyat olacaksanız. INEGY almayı kısa bir süreliğine bırakmanız gerekebilir.
- Asyalıysanız, sizin için farklı bir doz uygun olabilir.
INEGY'i almadan önce ve INEGY'yi kullanırken karaciğer sorunları belirtileri yaşıyorsanız, doktorunuz kan testi yaptırmalıdır. Bu analiz, karaciğerin düzgün çalışıp çalışmadığını bilmek için yapılır.
Doktorunuz INEGY tedavisine başladıktan sonra karaciğer fonksiyonlarını kontrol etmek için kan testleri de isteyebilir.
Bu ilaçla tedavi edilirken doktorunuz şeker hastalığınız olup olmadığını veya şeker hastalığı geliştirme riskiniz olup olmadığını dikkatle kontrol edecektir. Yüksek kan şekeri ve yağ seviyeniz varsa, aşırı kiloluysanız ve yüksek tansiyonunuz varsa diyabet geliştirme riskiniz vardır.
Şiddetli akciğer hastalığınız varsa doktorunuza söyleyiniz.
INEGY'nin fibratlarla kullanımı çalışılmadığından, INEGY'nin fibratlarla (bazı kolesterol düşürücü ilaçlar) uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Kas problemleri nadiren şiddetli olabileceğinden ve böbrek hasarına neden olan kas dokusu hasarına yol açabileceğinden ve çok nadiren ölüm meydana geldiğinden kas ağrılarınız, kas hassasiyetiniz ve kas güçsüzlüğünüz varsa hemen doktorunuza başvurun.
INEGY'nin yüksek dozlarında, özellikle 10 mg / 80 mg dozda kas yaralanması riski daha fazladır. Bazı hastalarda kas yaralanması riski de daha fazladır. Aşağıdakilerden herhangi biri sizin için geçerliyse doktorunuza söyleyiniz:
- böbrek sorunları var
- tiroid problemleri var
- 65 veya daha büyük
- kadın
- "Statinler" (simvastatin, atorvastatin ve rosuvastatin gibi) veya fibratlar (gemfibrozil ve bezafibrat gibi) adı verilen kolesterol düşürücü ilaçlar alırken kas problemleri yaşadıysanız
- Siz veya yakın ailenizde kalıtsal bir kas hastalığı var.
Ayrıca, sürekli kas zayıflığınız varsa doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Bu durumu teşhis etmek ve tedavi etmek için ek testler ve ilaçlar gerekebilir.
Çocuklar ve ergenler
INEGY'nin 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.
Etkileşimler Hangi ilaçlar veya yiyecekler Inegy'nin etkisini değiştirebilir
Aşağıdaki etkin maddelerden herhangi biri ile birlikte başka ilaçlar alıyorsanız, yakın zamanda aldıysanız veya alma ihtimaliniz varsa doktorunuza söyleyiniz. INEGY'yi aşağıdaki ilaçlardan herhangi biri ile birlikte kullanmak kas problemleri riskini artırabilir (bazıları yukarıda "Eğer aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ" bölümünde belirtilmiştir):
- siklosporin (sıklıkla organ nakli yapılan hastalarda kullanılır)
- danazol (rahim zarının rahim dışında büyüdüğü bir durum olan endometriozis tedavisinde kullanılan insan yapımı bir hormon)
- itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol veya vorikonazol gibi etkin madde içeren ilaçlar (mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır)
- gemfibrozil ve bezafibrat gibi aktif maddeler içeren fibratlar (kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- eritromisin, klaritromisin, telitromisin veya fusidik asit (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır). Bu ilacı kullanırken fusidik asit almayınız. Ayrıca bu broşürün 4. paragrafına bakın.
- İndinavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri (AIDS tedavisinde kullanılır)
- boceprevir veya telaprevir (hepatit C virüsü enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır)
- nefazodon (depresyon tedavisinde kullanılır)
- aktif madde kobisistat içeren ilaçlar
- amiodaron (düzensiz kalp atışını tedavi etmek için kullanılır)
- verapamil, diltiazem veya amlodipin (yüksek tansiyon, kalp hastalığı veya diğer kalp hastalıkları ile ilişkili göğüs ağrısı tedavisinde kullanılır)
- lomitapid (ciddi ve nadir görülen bir genetik kolesterol durumunu tedavi etmek için kullanılır)
- yüksek dozlarda (günde 1 g veya daha fazla) niasin veya nikotinik asit (ayrıca kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- kolşisin (gut tedavisinde kullanılır).
Yukarıda sıralanan ilaçlara ek olarak, reçetesiz alınanlar da dahil olmak üzere başka ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. Özellikle aşağıdakilerden herhangi birini alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz:
- Varfarin, fluindion, fenprokumon veya asenokumarol (antikoagülanlar) gibi kan pıhtılarını önlemek için etkin madde içeren ilaçlar
- INEGY'nin çalışma şeklini etkilediği için kolestiramin (kolesterolü düşürmek için de kullanılır)
- fenofibrat (ayrıca kolesterolü düşürmek için kullanılır)
- Rifampisin (tüberküloz tedavisinde kullanılır).
Ayrıca yeni bir ilaç yazan herhangi bir doktora INEGY kullandığınızı söylemelisiniz.
INEGY'nin yiyecek ve içecek ile kullanılması
Greyfurt suyu, INEGY dahil olmak üzere bazı ilaçların metabolizmasını değiştiren bir veya daha fazla madde içerir. Greyfurt suyu tüketimi, kas problemleri riskini artırabileceğinden kaçınılmalıdır.
Uyarılar Şunları bilmek önemlidir:
Hamilelik ve emzirme
Hamileyseniz, hamile kalmayı planlıyorsanız veya hamilelikten şüpheleniyorsanız INEGY'yi kullanmayınız. INEGY kullanırken hamile kalırsanız, hemen almayı bırakın ve doktorunuzla iletişime geçin. INEGY, ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
INEGY'nin araç veya makine kullanma yeteneğinizi etkilemesi beklenmez. Bununla birlikte, bazı kişilerin INEGY aldıktan sonra baş dönmesi hissettiği akılda tutulmalıdır.
INEGY laktoz içerir
INEGY tabletleri bir şeker, laktoz içerir. Daha önce doktorunuz tarafından "bazı şekerlere karşı intoleransınız" olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Dozaj ve kullanım yöntemi Inegy nasıl kullanılır: Dozaj
Doktorunuz mevcut tedavinize ve risk profilinize göre hangi tablet dozunun sizin için uygun olduğunu belirleyecektir.
Tabletler kırılmaz ve bölünmemelidir.
Bu ilacı her zaman tam olarak doktorunuzun veya eczacınızın size söylediği şekilde alınız. Şüpheniz varsa, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
- INEGY almaya başlamadan önce, kolesterol seviyelerini düşürmek için bir diyet uygulamış olmalısınız.
- INEGY ile tedavi sırasında kolesterolünüzü düşürmek için bu diyete uymaya devam etmelisiniz.
Yetişkinler: Doz, günde bir kez ağızdan 1 INEGY tablettir.
Adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası): Doz, günde bir kez ağızdan 1 tablet INEGY'dir (günde bir kez maksimum 10 mg / 40 mg doz aşılmamalıdır). 10 mg / 80 mg INEGY dozu, yalnızca kolesterol düzeyleri çok yüksek olan ve kalp hastalığı riski yüksek olan ve en düşük dozlarla ideal kolesterol düzeyine ulaşmamış yetişkin hastalarda önerilir.
INEGY'yi akşamları alın. Yemekle birlikte veya yemeksiz alabilirsiniz.
Doktorunuz INEGY'yi aktif madde kolestiramin veya herhangi bir safra asidi sekestre edici ajan içeren başka bir kolesterol düşürücü ilaç ile birlikte reçete ettiyse, INEGY'yi safra asidi sekestre edici ajanı almadan en az 2 saat önce veya 4 saat sonra almalısınız.
Aşırı doz Çok fazla Inegy aldıysanız ne yapmalısınız?
Kullanmanız gerekenden daha fazla INEGY kullandıysanız:
- doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
INEGY'i kullanmayı unutursanız:
- Unuttuğunuz bir tableti telafi etmek için çift doz almayınız, sadece normal INEGY dozunuzu ertesi gün her zamanki saatinde alınız.
INEGY kullanmayı bırakırsanız:
- kolesterolünüz tekrar yükselebileceğinden doktorunuz veya eczacınızla konuşun.
Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Yan Etkiler Inegy'nin yan etkileri nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi INEGY de yan etkilere neden olabilir, ancak bu yan etkiler herkeste görülmez (INEGY'i kullanmadan önce bilmeniz gerekenler bölümüne bakınız).
Aşağıdaki yaygın yan etkiler bildirilmiştir (10 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- kas ağrıları
- karaciğer (transaminaz) ve/veya kas (CK) fonksiyonu için kan laboratuvarı test değerlerinde artışlar
Aşağıdaki yaygın olmayan yan etkiler bildirilmiştir (100 kişiden 1'ini etkileyebilir):
- karaciğer fonksiyonu ile ilgili kan testi değerlerinde artışlar; kan ürik asit değerlerinde artış, kanın pıhtılaşması için gereken sürede artış, idrarda protein varlığı, vücut ağırlığında azalma
- baş dönmesi baş ağrısı; karıncalanma hissi
- karın ağrısı; hazımsızlık; gaz; mide bulantısı; öğürdü; karın şişkinliği; ishal; kuru ağız; karın ağrısı
- döküntü; kaşıntı; ürtiker
- eklem ağrısı; kas ağrısı, duyarlılık; zayıflık veya spazmlar; boyun ağrısı; kollarda veya bacaklarda ağrı; sırt ağrısı
- olağandışı yorgunluk veya halsizlik; yorgun hissetmek; göğüs ağrısı; özellikle el ve ayaklarda şişme
- Uyku düzensizliği; uykuya dalmakta zorluk
Ayrıca, INEGY veya ezetimib veya simvastatin etkin maddelerini içeren ilaçları kullanan kişilerde aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:
- düşük sayıda kırmızı kan hücresi (anemi); Morarma / kanamaya neden olabilen kan hücrelerinin sayısında azalma (trombositopeni)
- kollarda ve bacaklarda duyu kaybı veya güçsüzlük; zayıf hafıza; hafıza kaybı; bilinç bulanıklığı, konfüzyon
- inatçı öksürük ve/veya nefes darlığı veya ateş dahil solunum problemleri
- kabızlık
- genellikle şiddetli karın ağrısı ile birlikte pankreas iltihabı
- aşağıdaki belirtilerle birlikte karaciğer iltihabı: ciltte ve gözlerde sararma; kaşıntı; koyu renkli idrar veya açık renkli dışkı; yorgun veya zayıf hissetmek; iştah kaybı; Karaciğer yetmezliği; safra kesesi taşları veya safra kesesi iltihabı (karın ağrısı, mide bulantısı ve kusmaya neden olabilir)
- saç kaybı; bazen hedef şeklinde lezyonlarla birlikte kırmızı döküntü (eritema multiforme)
- Aşağıdaki özelliklerden bazılarını içeren bir aşırı duyarlılık reaksiyonu: aşırı duyarlılık (yüzün, dudakların, dilin ve/veya boğazın şişmesi dahil, solunum veya yutma güçlüğüne neden olabilen ve acil tedavi, ağrı veya eklem iltihabı, eklemlerde iltihaplanma, kan iltihabı dahil alerjik reaksiyonlar damarlar, anormal morarma, kızarıklık ve şişme, kurdeşen, güneşe karşı cilt hassasiyeti, ateş, kızarma, nefes darlığı ve hasta hissetme, lupus benzeri semptomlar (döküntü, cilt problemleri dahil), eklemler ve beyaz kan hücreleri üzerindeki etkiler.
- kas ağrısı; duyarlılık; kas zayıflığı veya krampları; kas yaralanmaları; bazen tendon yırtılması ile komplike olan tendon problemleri.
- iştah azalması
- sıcak basmalar; yüksek kan basıncı
- ağrı
- erektil disfonksiyon
- depresyon
- karaciğer fonksiyonu ile ilgili bazı kan testi değerlerinde değişiklikler
Bazı statinlerle bildirilen ek olası yan etkiler:
- kabuslar dahil uyku bozuklukları
- cinsel zorluklar
- şeker hastalığı. Kan şekeri ve yağ seviyeleriniz yüksekse, aşırı kiloluysanız ve yüksek tansiyonunuz varsa daha olasıdır Doktorunuz bu ilaçla tedaviniz sırasında sizi izleyecektir.
- INEGY durdurulduktan sonra kaybolmayan, sabit kas ağrısı, hassasiyet veya güçsüzlük (sıklığı bilinmiyor).
Kas problemleri nadiren şiddetli olabileceğinden ve böbrek hasarına neden olan kas dokusu hasarına yol açabileceğinden ve çok nadiren ölüm meydana geldiğinden kas ağrılarınız, kas hassasiyetiniz ve kas güçsüzlüğünüz varsa hemen doktorunuza başvurun.
Yan etkilerin raporlanması
Herhangi bir yan etki yaşarsanız, doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.Bu kullanma talimatında listelenmeyen olası yan etkiler de buna dahildir. Yan etkileri ayrıca şu adresteki ulusal raporlama sistemi aracılığıyla doğrudan bildirebilirsiniz: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Yan etkileri bildirerek bu ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi sağlamaya yardımcı olabilirsiniz.
Son Kullanma ve Saklama
- Bu ilacı çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde saklayın.
- Bu ilacı, ambalajın üzerinde "EXP" den sonra belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.
- INEGY tabletleri 30 °C'nin üzerindeki sıcaklıklarda saklamayın.
Kabarcıklar: İlacı ışık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Şişeler: İlacı ışıktan ve nemden korumak için şişeleri sıkıca kapalı tutun.
Herhangi bir ilacı atık su veya evsel atık yoluyla atmayın.Artık kullanmadığınız ilaçları nasıl atacağınızı eczacınıza sorun.Bu çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.
INEGY ne işe yarar
INEGY'nin aktif maddeleri ezetimib ve simvastatindir. Her tablet 10 mg ezetimib ve 10 mg, 20 mg, 40 mg veya 80 mg simvastatin içerir.
Diğer bileşenler şunlardır: bütillenmiş hidroksianisol, sitrik asit monohidrat, kroskarmeloz sodyum, hipromelloz, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, propil gallat.
INEGY'nin neye benzediğinin ve paketin içeriğinin açıklaması
INEGY, bir tarafında "311", "312", "313" veya "315" kodlu beyaz ila kirli beyaz kapsül şeklinde tabletler olarak mevcuttur. Tabletler kırılmaz ve bölünmemelidir.
INEGY 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98 (2 paket 49), 100 veya 300 tablet içeren çoklu paketlerde mevcuttur.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
Kaynak Paket Broşürü: AIFA (İtalyan İlaç Ajansı). Ocak 2016'da yayınlanan içerik. Mevcut bilgiler güncel olmayabilir.
En güncel sürüme erişmek için AIFA (İtalyan İlaç Ajansı) web sitesine erişmeniz önerilir. Sorumluluk reddi ve faydalı bilgiler.
01.0 TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETLER
02.0 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her tablet 10 mg ezetimib ve 10, 20, 40 veya 80 mg simvastatin içerir.
Bilinen etkiye sahip yardımcı madde(ler):
Her 10 mg / 10 mg tablet, 58.2 mg laktoz monohidrat içerir.
Her 10 mg / 20 mg tablet, 126.5 mg laktoz monohidrat içerir.
Her 10 mg / 40 mg tablet, 262.9 mg laktoz monohidrat içerir.
Her 10 mg / 80 mg tablet, 535.8 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakın.
03.0 FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Bir tarafında "311", "312", "313" veya "315" kodlu beyaz ila kirli beyaz kapsül şeklinde tabletler.
04.0 KLİNİK BİLGİLER
04.1 Terapötik endikasyonlar
hiperkolesterolemi
INEGY, birincil hiperkolesterolemili (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hastalarda veya bir kombinasyon ürününün kullanılmasının endike olduğu karma hiperlipidemili hastalarda diyete ek olarak endikedir:
• tek başına statin ile yeterince kontrol edilmeyen hastalar;
• Halihazırda statin ve ezetimib ile tedavi edilen hastalar.
INEGY ezetimib ve simvastatin içerir. Simvastatinin (20-40 mg) kardiyovasküler olayların sıklığını azalttığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Ezetimibin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararlı etkisi henüz gösterilmemiştir.
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (Homozigot IF)
INEGY, homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda diyete ek olarak endikedir. Hastalar ayrıca başka terapötik önlemlere de tabi tutulabilir (örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein [LDL] aferezi).
04.2 Pozoloji ve uygulama yöntemi
Dozaj
hiperkolesterolemi
Hasta, yeterli bir düşük yağlı diyet rejimi izlemeli ve INEGY ile tedavi sırasında diyete devam etmelidir.
İlaç ağızdan uygulanmalıdır. INEGY'nin doz aralığı, 10 mg/10 mg/gün ila akşamları 10 mg/80 mg/gün'dür.Dozajların tümü tüm üye ülkelerde mevcut olmayabilir.Olağan doz 10 mg/20 mg/gün'dür. o 10 mg / 40 mg / gün, akşam tek doz olarak uygulanır. 10 mg / 80 mg dozu, sadece ciddi hiperkolesterolemili ve kardiyovasküler komplikasyon riski yüksek olan, daha düşük dozlarla terapötik hedeflere ulaşamayan hastalarda tavsiye edilir. faydaların potansiyel risklerden daha ağır basması beklenir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeyi, koroner kalp hastalığı riski ve hastanın mevcut kolesterol düşürücü tedaviye yanıtı, tedavinin başlangıcında veya doz değiştiğinde göz önünde bulundurulmalıdır.
INEGY dozu, farklı INEGY dozlarının tanınan etkinliğine (bkz. bölüm 5.1, Tablo 1) ve devam eden kolesterol düşürücü tedaviye verilen cevaba göre bireyselleştirilmelidir.Gerekirse doz ayarlamaları, daha az değil aralıklarla yapılmalıdır. 4 haftadan fazla INEGY yemeklerle birlikte veya yemeksiz olarak uygulanabilir. Tablet bölünmemelidir.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemi
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalar için önerilen başlangıç dozu, akşamları INEGY 10 mg / 40 mg/gün'dür. 10 mg / 80 mg doz, yalnızca faydaların potansiyel risklerden daha ağır basması beklendiğinde önerilir (yukarıya bakın; bölüm 4.3 ve 4.4). INEGY, bu hastalarda diğer lipid düşürücü tedavilere (örn., LDL aferezi) yardımcı olarak veya bu tür tedavilerin mevcut olmadığı durumlarda kullanılabilir.
INEGY ile birlikte lomitapid alan hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 40 mg'ı geçmemelidir (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).
Diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulama
INEGY uygulaması, bir safra asidi sekestre edici ajanın uygulanmasından ≥2 saat önce veya ≥4 saat sonra yapılmalıdır.
INEGY ile birlikte amiodaron, amlodipin, verapamil veya diltiazem alan hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
INEGY ile birlikte lipid düşürücü dozlarda niasin (≥1 g/gün) alan hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Pediatrik popülasyon
Tedavinin başlatılması bir uzman gözetiminde yapılmalıdır.
10 yaşından büyük ergenler (ergenlik durumu: Tanner evre II ve üzeri erkek çocuklar ve menarş sonrası en az bir yıl olan kızlar): Pediatrik ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş) klinik deneyim sınırlıdır. doz, akşamları günde bir kez 10 mg / 10 mg'dır. Önerilen dozaj aralığı, günde maksimum 10 mg / 40 mg'a kadar 10 mg / 10 mg'dır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Çocuklar
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) doz ayarlaması gerekli değildir. INEGY ile tedavi, orta (Child-Pugh skoru 7 ila 9) veya şiddetli (Child-Pugh skoru > 9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
Böbrek hasarı olan hastalar
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini glomerüler filtrasyon hızı ≥60 ml/dak/1.73 m2) doz değişikliği gerekli değildir. Kronik böbrek hastalığı ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı 2 olan hastalarda, önerilen INEGY dozu, akşamları günde bir kez 10 mg / 20 mg'dır (bkz. bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2). Daha yüksek dozlar dikkatle uygulanmalıdır.
Uygulama yöntemi
Inegy oral olarak uygulanmalıdır. Inegy akşamları tek doz olarak verilebilir.
04.3 Kontrendikasyonlar
Etkin madde(ler)e veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Hamilelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6).
Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarının yüksek, kalıcı ve belirsiz değerleri.
Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (EAA'yı yaklaşık 5 kat veya daha fazla artıran ajanlar) (örn., itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir) ile birlikte uygulanması, kobisistat içeren ürünler) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Gemfibrozil, siklosporin veya danazolün birlikte uygulanması (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Homozigot IF'li hastalarda, lomitapidin INEGY 10 mg / 40 mg dozları ile birlikte uygulanması (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).
04.4 Özel uyarılar ve uygun kullanım önlemleri
Miyopati / rabdomiyoliz
Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu ezetimib ve bir statin ile birlikte tedavi görmüştür.Ancak ezetimib ve monoterapi ile çok nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir. ezetimibin rabdomiyoliz riskinde artış ile ilişkili olduğu bilinen diğer ajanlara
INEGY simvastatin içerir. Simvastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, bazen miyopatiye neden olur ve kreatin kinaz (CK) düzeylerinde normalin üst sınırının 10 katının üzerindeki yükselmelerle ilişkili kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflık olarak kendini gösterir. miyoglobinüriye ikincil akut böbrek yetmezliği ve çok nadiren ölümcül sonuçlar meydana gelmiştir.
Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, miyopati / rabdomiyoliz riski, simvastatin ile dozla ilişkilidir. En az 4 yıllık takipte miyopati insidansı 20, 40 ve 80 mg/gün dozlarında sırasıyla yaklaşık %0.03, %0.08 ve %0.61 idi. Bu çalışmalarda hastalar yakından izlendi ve bazı etkileşimli ilaçlar hariç tutuldu.
Miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastaların 80 mg / gün simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (ortalama takip süresi 6.7 yıl), hastalarda görülen %0.02'lik bir insidansla karşılaştırıldığında miyopati insidansı yaklaşık %1.0 olmuştur. 20 mg/gün ile tedavi edilmiştir.Bu miyopati vakalarının yaklaşık yarısı tedavinin ilk yılında meydana gelmiştir.Tedavinin sonraki her yılında miyopati insidansı yaklaşık %0.1 olmuştur (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).
INEGY 10 mg / 80 mg ile tedavi edilen hastalarda miyopati riski, LDL-C'yi düşürmede benzer etkinliğe sahip diğer statin bazlı tedavilere göre daha yüksektir. Bu nedenle INEGY 10 mg / 80 mg dozu sadece ciddi hiperkolesterolemili ve kardiyovasküler komplikasyon riski yüksek, düşük dozlarla tedavi hedeflerine ulaşamayan hastalarda ve faydaların daha büyük olması beklendiğinde kullanılmalıdır. INEGY 10 mg / 80 mg ile tedavi edilen ve etkileşen bir ajanın gerekli olduğu hastalarda, daha düşük dozda INEGY veya ilaç-ilaç etkileşimleri için daha düşük potansiyele sahip alternatif bir statin rejimi kullanılmalıdır (aşağıya bakınız). İlaç etkileşimlerinin neden olduğu miyopati riskini azaltmak için önlemler ve paragraf 4.2, 4.3 ve 4.5).
Kronik böbrek hastalığı olan 9.000'den fazla hastanın günde 10 mg / 20 mg INEGY (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) (medyan takip süresi 4.9 yıl) almak üzere randomize edildiği bir klinik çalışmada, miyopati insidansı INEGY için %0.2 ve plasebo için %0.1 idi (bkz. bölüm 4.8).
Yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan hastaların 40 mg/gün simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (medyan takip süresi 3.9 yıl), hastalar için miyopati insidansı yaklaşık %0.05 olmuştur. Çinli hastalar için %0.24'e karşılık (n = 5.468) Bu klinik çalışmada değerlendirilen tek Asyalı popülasyon Çinli olsa da, Asyalı hastalara INEGY reçete edilirken dikkatli olunmalı ve mutlaka en düşük doz kullanılmalıdır.
Taşıma proteinlerinin azaltılmış işlevselliği
Hepatik taşıma proteinlerinin azaltılmış fonksiyonu OATP, simvastatin aside sistemik maruziyeti artırabilir ve miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırabilir.Hem etkileşen ilaçlar (örn. 521T> C.
Daha az aktif bir OATP1B1 proteinini kodlayan SLCO1B1 gen alelini (c.521T> C) taşıyan hastalarda simvastatin aside sistemik maruziyet ve artmış miyopati riski vardır. Yüksek dozda (80 mg) simvastatin ile ilişkili miyopati riski, genetik test yapılmadan genel olarak yaklaşık %1'dir.SEARCH çalışmasının sonuçlarına göre, 80 mg ile tedavi edilen homozigot C alelinin (CC olarak da adlandırılır) taşıyıcıları, C alelinin (CT) heterozigot taşıyıcılarında risk %1,5 iken, bir yıl içinde miyopati geliştirme riski %15'tir.En yaygın genotipli hastalarda (TT) göreli risk %0,3'tür (bakınız paragraf 5.2).Mümkün olduğunda, hastalara 80 mg simvastatin reçete edilmeden önce C allelinin varlığı için genotipleme, fayda-risk değerlendirmesinin bir parçası olarak düşünülmeli ve CC genotipi olanlarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. genotiplemede bu genin bulunması, miyopati gelişme olasılığını dışlamaz.
Kreatin kinaz seviyelerinin ölçümü
CK seviyeleri, verilerin yorumlanmasını zorlaştırabileceğinden, yorucu egzersizden sonra veya CK artışının herhangi bir alternatif nedeninin varlığında ölçülmemelidir. CK seviyeleri başlangıçta önemli ölçüde yükselirse (normalin üst sınırının 5 katından fazla), sonuçların doğrulanması için bunlar 5-7 gün içinde yeniden ölçülmelidir.
Tedaviden önce
INEGY tedavisine başlayan veya INEGY dozunu artıran tüm hastalar, miyopati riski konusunda bilgilendirilmeli ve açıklanamayan herhangi bir kas ağrısı, hassasiyet ve güçsüzlüğü derhal bildirmeleri talimatı verilmelidir.
Rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Başlangıç referans değeri oluşturmak için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyesi ölçülmelidir:
• yaşlılar (yaş ≥ 65 yaş)
• kadın cinsiyeti
• böbrek hasarı
• kontrolsüz hipotiroidizm
• kişisel veya ailede kalıtsal kas bozuklukları öyküsü
• bir statin veya fibrat ile önceki kas toksisitesi epizodlarının öyküsü
• alkol kötüye kullanımı.
Yukarıdaki durumlarda, tedavinin içerdiği risk olası faydaya karşı tartılmalıdır ve tedavi durumunda hastanın daha yakından izlenmesi önerilir. Hasta bir fibrat veya statin ile tedavi edilirken daha önce kas rahatsızlıkları yaşadıysa, statin içeren herhangi bir ürünle (INEGY gibi) tedaviye yalnızca dikkatle başlanmalıdır. CK seviyeleri başlangıçta önemli ölçüde yükselirse (normalin üst sınırının 5 katından fazla), tedavi başlatılmamalıdır.
Tedavi sırasında
INEGY ile tedavi sırasında hasta kas ağrısı, güçsüzlük veya kramplar bildirirse, CK seviyeleri ölçülmelidir. Önemli ölçüde yükselmiş CK seviyelerinde (normalin üst sınırının 5 katından fazla), yorucu egzersiz yapılmadığında tedavi kesilmelidir. CK değerleri normal üst sınırın 5 katının altında kalsa dahi günlük rahatsızlığa neden olan şiddetli kas semptomları durumunda tedavinin kesilmesi düşünülebilir.Başka bir nedenle miyopati şüphesi varsa tedavi kesilmelidir.
Bazı statinlerle tedavi sırasında veya sonrasında çok seyrek olarak immün aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden kalıcı proksimal kas zayıflığı ve serum kreatin kinaz yüksekliği ile karakterizedir (bkz. bölüm 4.8).
Semptomlar azalır ve CK seviyeleri normale dönerse, INEGY'nin veya başka bir statin içeren başka bir ürünün en düşük dozda ve yakın izleme altında yeniden başlatılması düşünülebilir.
80 mg simvastatin ile titre edilen hastalarda daha yüksek bir miyopati insidansı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1) Subklinik miyopati vakalarını belirlemede faydalı olabileceğinden CK seviyelerinin periyodik olarak ölçülmesi önerilir. böyle bir izleme miyopatiyi önleyecektir.
INEGY tedavisi, majör elektif cerrahiden birkaç gün önce ve herhangi bir majör tıbbi veya cerrahi durum gelişirse geçici olarak kesilmelidir.
İlaç etkileşimlerinin neden olduğu miyopati riskini azaltmaya yönelik önlemler (ayrıca bkz. bölüm 4.5)
INEGY'nin güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir, nelfinavir) ile birlikte kullanılması, miyopati ve rabdomiyoliz riskini önemli ölçüde artırır. nefazodon ve kobisistat içeren ilaçlar), siklosporin, danazol ve gemfibrozil ile olduğu gibi. Bu tıbbi ürünlerin kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
INEGY'de simvastatin bulunması nedeniyle, diğer fibratların, niasinin lipid düşürücü dozlarda (≥ 1 g/gün) birlikte kullanılması veya amiodaron, amlodipin, verapamil ile birlikte kullanılması miyopati ve rabdomiyoliz riskini de artırır. veya bazı dozlarda INEGY ile diltiazem (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). INEGY fusidik asit ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Homozigot IF'li hastalarda, lomitapidin INEGY ile birlikte kullanımı bu riski artırabilir (bkz. bölüm 4.5).
Sonuç olarak, CYP3A4 inhibitörleri ile ilgili olarak, INEGY'nin itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telfitromisin ile birlikte kullanımı (bkz. ve 4.5). Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (EAA'yı yaklaşık 5 kat veya daha fazla artıran ajanlar) tedaviden kaçınılamazsa, tedavi sırasında INEGY tedavisi kesilmeli (ve başka bir statin kullanımı düşünülmelidir). INEGY'nin diğer bazı daha az etkili CYP3A4 inhibitörleriyle kombine edilmesi: flukonazol, verapamil, diltiazem (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5) Greyfurt suyu ve INEGY'nin aynı anda alınmasından kaçınılmalıdır.
Simvastatin fusidik asit ile birlikte uygulanmamalıdır. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5). Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğu düşünülen hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi kesilmelidir.Semptomlar, kas güçsüzlüğü, ağrı veya hassasiyet gelişirse, hastalara derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.
Statin tedavisi, son fusidik asit dozundan yedi gün sonra yeniden başlatılabilir.Örneğin şiddetli enfeksiyonları tedavi etmek için uzun süreli sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğu istisnai durumlarda, INEGY ve fusidik asidin birlikte uygulanması ihtiyacı sadece değerlendirilmelidir. sıkı tıbbi gözetim altında vaka bazında.
INEGY'nin günde 10 mg / 20 mg'ın üzerindeki dozlarda ve lipid düşürücü dozlarda (≥1 g / gün) niasinin birlikte kullanımından, klinik yararın artan miyopati riskinden daha fazla olması muhtemel olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). ).
Nadir miyopati / rabdomiyoliz vakaları, her ikisi de tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve lipid değiştirici dozlarda niasin (nikotinik asit) (≥ 1 g / gün) ile birlikte uygulanması ile ilişkilendirilmiştir.
10 mg ezetimib ile birlikte veya ezetimib olmaksızın 40 mg/gün simvastatin ile yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan ve iyi kontrol edilen LDL-K düzeyleri olan hastaları içeren bir klinik çalışmada (ortalama takip süresi 3.9 yıl), lipid değiştirici dozlarda niasin (nikotinik asit) (≥1 g/gün) eklenmesiyle kardiyovasküler sonuçlar.Bu nedenle, doktorlar simvastatin ve lipid değiştirici niasin (nikotinik asit) (≥1 g/gün) veya niasin ile kombinasyon tedavisini düşünüyorlar. - içeren ürünler, potansiyel yararları ve riskleri dikkatlice tartmalı ve özellikle tedavinin ilk aylarında ve bir ilacın dozları artırıldığında, kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflık belirtileri veya semptomları açısından hastaları yakından izlemelidir.
Ayrıca, bu çalışmada, simvastatin 40 mg veya ezetimib / simvastatin 10 mg / 40 mg ile tedavi edilen Çinli hastalarda miyopati insidansı yaklaşık %0,24 iken, simvastatin 40 mg veya ezetimib / simvastatin 10 mg / ile tedavi edilen Çinli hastalardaki %1,24'tür. 40 mg, nikotinik asit / laropiprant 2.000 mg / 40 mg modifiye salım ile birlikte uygulanır. Bu klinik çalışmada değerlendirilen tek Asya popülasyonu Çinli olmasına rağmen, Çinli hastalarda miyopati insidansı Çinli olmayan hastalara göre daha yüksek olduğundan, INEGY'nin niasin (nikotinik asit) dozları ile birlikte uygulanması lipid profilini değiştirebilir ( ≥ 1 g/gün) Asyalı hastalarda önerilmez.
Acipimox, yapısal olarak niasin ile ilişkilidir.Acipimox çalışılmamış olmasına rağmen, kasla ilgili toksik etki riski niasininkine benzer olabilir.
INEGY'nin günde 10 mg / 20 mg'ın üzerindeki dozlarda ve amiodaron, amlodipin, verapamil veya diltiazemin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. lomitapidden kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5)
Terapötik dozlarda CYP3A4 üzerinde orta düzeyde inhibitör etkisi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünleri INEGY ile birlikte, özellikle daha yüksek INEGY dozları ile birlikte kullanan hastalarda, miyopati riskinde artış olabilir. INEGY'nin orta dereceli bir CYP3A4 inhibitörü (EAA'yı yaklaşık 2-5 kat artıran ajanlar) ile birlikte uygulanması durumunda, bir doz ayarlaması gerekli olabilir. Diltiazem gibi bazı orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri için maksimum 10 mg / 20 mg INEGY dozu önerilir (bkz. bölüm 4.2).
INEGY'nin fibratlarla birlikte uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır.Simvastatin ve fibratların (özellikle gemfibrozil) birlikte kullanımında miyopati riskinde artış vardır.Bu nedenle INEGY ve gemfibrozilin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3) ve diğer fibratlarla birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Karaciğer enzimleri
Hastaların ezetimib ve simvastatin ile tedavi edildiği kontrollü kombinasyon dozlama çalışmalarında, transaminazlarda ardışık yükselmeler (normalin üst sınırının [ULN] >3 katı) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Kronik böbrek hastalığı olan 9.000'den fazla hastanın günde 10 mg / 20 mg INEGY (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) (medyan takip süresi 4.9 yıl) almak üzere randomize edildiği kontrollü bir klinik çalışmada, insidans ardışık transaminaz yükselmelerinin (> 3 katı üst sınır) INEGY için %0.7 ve plasebo için %0.6 olmuştur (bkz. bölüm 4.8).
INEGY ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra klinik olarak endike olduğunda karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması önerilir. 10 mg / 80 mg dozuna titre edilen hastalar, titrasyondan önce, 10 mg / 80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve daha sonra tedavinin ilk yılı için periyodik olarak (örn. altı ayda bir) ek bir teste tabi tutulmalıdır. Serum transaminazlarında yükselme gelişen hastalara özel dikkat gösterilmeli ve bu hastalarda kan tetkikleri hemen tekrarlanmalı ve sonrasında daha sık yapılmalıdır. Transaminaz seviyeleri progresyon kanıtı gösteriyorsa, özellikle ULN'nin 3 katına çıkıyorsa ve kalıcıysa, ilaç tedavisi kesilmelidir. ALT'nin kastan kaynaklanabileceğini unutmayın, bu nedenle ALT ve CK'deki bir artış miyopatiyi gösterebilir (yukarıya bakın). Miyopati / rabdomiyoliz).
Simvastatin de dahil olmak üzere statin alan hastalarda, pazarlama sonrası ender olarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği raporları olmuştur. INEGY ile tedavi sırasında klinik semptomları olan ciddi karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılık meydana gelirse, tedaviyi derhal sonlandırın. Alternatif bir etiyoloji bulunamazsa, INEGY ile tedaviye yeniden başlamayın.
INEGY, önemli miktarda alkol tüketen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe maruziyet artışının bilinmeyen etkileri nedeniyle INEGY önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
Şeker hastalığı
Bazı kanıtlar, bir sınıf etkisi olarak statinlerin kan şekerini artırdığını ve diyabet geliştirme riski yüksek olan bazı hastalarda, antidiyabetik tedavinin uygun olduğu bir düzeyde hiperglisemi indükleyebileceğini düşündürmektedir.
Ancak bu risk, statin kullanımıyla vasküler riskteki azalma nedeniyle ağır basmaktadır ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır.
Risk altındaki hastalar (açlık şekeri 5.6 ila 6.9 mmol/L, BMI> 30Kg/m2, yüksek trigliserit seviyeleri, hipertansiyon) ulusal kılavuzlara uygun olarak hem klinik hem de biyokimyasal olarak izlenmelidir.
Pediatrik popülasyon
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10-17 yaş arası hastalarda simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği, ergen erkeklerde (Tanner evre II veya üstü) ve kızlarda kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. en az bir yıl.
Bu sınırlı kontrollü çalışmada, ergen erkek veya kızlarda genellikle cinsel büyüme veya olgunlaşma üzerinde veya kızlarda adet döngüsü uzunluğu üzerinde herhangi bir etki yoktu. Bununla birlikte, >33 haftalık bir tedavi döneminde ezetimibin cinsel büyüme ve olgunlaşma üzerindeki etkileri araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Günde 40 mg'ın üzerindeki simvastatin dozları ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.
Ezetimib, 10 yaşından küçük hastalarda veya menarş öncesi kızlarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
17 yaşından küçük hastalarda ezetimib tedavisinin erişkin morbidite ve mortalitesini azaltmadaki uzun vadeli etkinliği araştırılmamıştır.
Paketler
Fibratlarla birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (yukarıya ve bölüm 4.3 ve 4.5'e bakınız).
Antikoagülanlar
INEGY, varfarine, başka bir kumarin antikoagülanına veya fluindiona eklenirse, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran yeterince izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).
İnterstisyel akciğer hastalığı
Simvastatin dahil olmak üzere bazı statinler ile özellikle uzun süreli tedavide interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Semptomlar dispne, verimsiz öksürük ve genel sağlıkta bozulmayı (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Bir hastada interstisyel akciğer hastalığı geliştiğinden şüpheleniliyorsa INEGY tedavisi kesilmelidir.
yardımcı madde
Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
04.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim biçimleri
farmakodinamik etkileşimler
Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü tıbbi ürünlerle etkileşimler
Simvastatinin fibratlarla birlikte uygulanması sırasında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artar. Ek olarak, simvastatinin gemfibrozil ile farmakokinetik etkileşimi, simvastatinin plazma seviyelerinde bir artışa neden olur (aşağıya bakınız, farmakokinetik etkileşimler ve bölümler 4.3 ve 4.4). Nadir miyopati/rabdomiyoliz vakaları, simvastatin ve lipid değiştirici dozlarda niasinin (≥ 1 g/gün) birlikte uygulanması ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Fibratlar safrada kolesterol atılımını artırarak kolelitiazise yol açabilir Köpeklerde yapılan klinik öncesi bir çalışmada ezetimib safra kesesi safrasındaki kolesterolü artırmıştır (bkz. bölüm 5.3). Bu preklinik verilerin insanlarla ilişkisi bilinmemekle birlikte INEGY'nin fibratlarla birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).
farmakokinetik etkileşimler
Etkileşen ajanlar için reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla ayrıntı metne dahil edilmiştir; ayrıca 4.2, 4.3 ve 4.4 bölümlerine bakınız).
Artmış miyopati / rabdomiyoliz riski ile ilişkili etkileşimli ilaçlar
miyopati / rabdomiyoliz
Diğer tıbbi ürünlerin INEGY üzerindeki etkileri
INEGY
Niasin: 15 sağlıklı yetişkin üzerinde yapılan bir çalışmada, INEGY'nin (7 gün boyunca günde 10 mg / 20 mg) birlikte kullanımı, niasin (%22) ve nikotinürik asidin (%19) ortalama EAA değerlerinde küçük bir artışa neden olmuştur. NIASPAN uzatılmış salımlı tabletler olarak verilir (2 gün 1.000 mg ve az yağlı bir kahvaltıdan sonra alınan 5 gün 2.000 mg).Aynı çalışmada, NIASPAN'ın birlikte kullanımı ezetimib (%9), toplam ezetimib (%26), simvastatin (%20) ve simvastatin asidin (%35) ortalama EAA değerlerinde hafif bir artışa neden olmuştur (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Daha yüksek dozlarda simvastatin ile herhangi bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Ezetimibe
antasitler: Antasitlerin eşzamanlı uygulanması ezetimibin emilim oranını azalttı, ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Emilim oranındaki bu azalmanın klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
kolestiramin: kolestiramin ile eşzamanlı uygulama, toplam ezetimibin (ezetimib + ezetimib-glukuronid) eğrisi altındaki ortalama alanı (EAA) yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. INEGY'nin kolestiramine eklenmesine bağlı olarak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolündeki (LDL-C) daha fazla azalma bu etkileşim ile azalabilir (bkz. bölüm 4.2).
Siklosporin: Stabil siklosporin dozlarında kreatinin klerensi > 50 ml/dk olan böbrek nakli sonrası sekiz hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, tek bir 10 mg ezetimib dozunun uygulanması, Tek başına ezetimib ile tedavi edilen başka bir çalışmanın sağlıklı kontrol popülasyonu ile karşılaştırıldığında toplam ezetimib için ortalama EAA (n=17) Farklı bir çalışmada, siklosporin ve diğer birkaç tıbbi ürünü alan ciddi böbrek yetmezliği olan bir nakil hastası 12 kat daha yüksek göstermiştir. Tek başına ezetimib ile tedavi edilen ilgili kontrollerle karşılaştırıldığında ezetimibe "toplam maruziyet" İki periyotlu çapraz bir çalışmada, on iki sağlıklı gönüllüden 8 gün boyunca günde 20 mg ezetimibin 7. günde 100 mg tek doz siklosporin ile Siklosporin EAA'sında ortalama %15 artış (düşüş arasında tek başına 100 mg siklosporin dozuna kıyasla %10 ve %51 artış). Ezetimibin böbrek nakli hastalarında siklosporin maruziyeti üzerindeki etkisine ilişkin kontrollü çalışmalar yapılmamıştır INEGY ve siklosporinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Paketler: Fenofibrat veya gemfibrozilin birlikte uygulanması ezetimibin toplam konsantrasyonlarını sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat arttırmıştır. Bu artışların klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülse de, INEGY'nin gemfibrozil ile birlikte uygulanması kontrendikedir ve diğer fibratlarla önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Simvastatin
Simvastatin, sitokrom P450 3A4'ün bir substratıdır. Sitokrom P450 3A4'ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında plazmadaki HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin konsantrasyonunu artırarak miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır. Bu inhibitörler arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon ve kobisistat içeren tıbbi ürünler bulunur. beta-hidroksi asit metaboliti). Telitromisin, simvastatin asit maruziyetinde 11 kat artışa neden olmuştur.
İtrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve kobisistat içeren tıbbi ürünler ile kombinasyon kontrendikedir ve ayrıca siklodanazollerle birlikte (bkz. bölüm 4.3) . Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (EAA'yı yaklaşık 5 kat veya daha fazla artıran ajanlar) ile tedavi kaçınılmaz ise, Tedavi süresince INEGY tedavisi kesilmeli (ve başka bir statin kullanımı düşünülmelidir) INEGY ile kombine edilirken dikkatli olunmalıdır. Diğer bazı daha az etkili CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte: flukonazol, verapamil veya diltiazem (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün birlikte uygulanmasıyla ilişkili nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.4).
siklosporin: siklosporinin INEGY ile birlikte uygulanması miyopati / rabdomiyoliz riskini artırır; bu nedenle siklosporin ile kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4) Mekanizma tam olarak anlaşılmasa da, siklosporinin HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin AUC'sini arttırdığı gösterilmiştir. CYP3A4 ve/veya OATP1B1.
Danazol: danazolün INEGY ile birlikte uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır; bu nedenle danazol ile kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil, muhtemelen glukuronidasyon ve/veya OATP1B1'in inhibisyonu nedeniyle simvastatinin asit metabolitinin EAA'sını 1.9 kat artırır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Gemfibrozil ile eşzamanlı uygulama kontrendikedir.
Fusidik asit: Sistemik fusidik asidin statinlerle birlikte uygulanması rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artırabilir. Bu kombinasyonun birlikte uygulanması, her iki ajanın plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Bu etkileşimin mekanizması (farmakodinamik veya farmakokinetik veya her ikisi) hala bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil) bildirilmiştir. Fusidik asit ile tedavi gerekliyse, fusidik asit tedavisi süresince INEGY tedavisi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Amiodaron: Amiodaronun simvastatin ile birlikte uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada, simvastatin 80 mg ve amiodaron ile tedavi edilen hastaların %6'sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, amiodaron ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
Kalsiyum kanal blokerleri
•Verapamil: verapamilin 40 mg veya 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır (bkz. bölüm 4.4).
Bir farmakokinetik çalışmada, simvastatinin verapamil ile birlikte uygulanması, muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asit maruziyetinde 2.3 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle verapamil ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
• Diltiazem: diltiazem 80 mg simvastatin ile birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmada, diltiazem ve simvastatinin birlikte uygulanması, muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asit maruziyetinde 2,7 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle, diltiazem ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
• Amlodipin: Amlodipin ve simvastatin ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda miyopati riski artmıştır. Bir farmakokinetik çalışmada, amlodipin ile eşzamanlı uygulama, simvastatin asit maruziyetinde 1,6 kat artışa neden olmuştur, bu nedenle, eşzamanlı amlodipin alan hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 20 mg'ı geçmemelidir.
Lomitapid: lomitapidin simvastatin ile birlikte uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Bu nedenle homozigot IF'li hastalarda lomitapid ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda INEGY dozu günde 10 mg / 40 mg'ı geçmemelidir.
Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri: CYP3A4 üzerinde orta düzeyde inhibitör etkisi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünleri INEGY ile, özellikle daha yüksek dozlarda INEGY ile birlikte kullanıldığında, miyopati riskinde artış olabilir (bkz. bölüm 4.4).
OATP1B1 taşıma proteininin inhibitörleri: simvastatin asit, taşıma proteini OATP1B1'in bir substratıdır. Taşıma proteini OATP1B1'in inhibitörleri olan tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulanması, simvastatin asidin plazma konsantrasyonlarında artışa ve miyopati riskinde artışa neden olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Greyfurt Suyu: greyfurt suyu sitokrom P450 3A4'ü inhibe eder. Simvastatin ve büyük miktarlarda (günde bir litreden fazla) greyfurt suyunun eşzamanlı alımı, simvastatin asidine maruz kalmada 7 kat artışa neden olmuştur.Sabah 240 ml greyfurt suyu ve akşam simvastatin alımı da 1,9 kat artışa neden olmuştur.Bu nedenle INEGY ile tedavi sırasında greyfurt suyu alımından kaçınılmalıdır.
Kolşisin: böbrek yetmezliği olan hastalarda kolşisin ve simvastatinin birlikte uygulanmasıyla miyopati ve rabdomiyoliz raporları olmuştur. Bu kombinasyonu alan bu tür hastaların yakın klinik olarak izlenmesi tavsiye edilir.
Rifampisin: rifampisin güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi (örn. tüberküloz tedavisi) alan hastalar simvastatinin etkililiğini kaybedebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin asit için plazma konsantrasyon eğrisi (EAA) altında kalan alan, rifampisin ile birlikte uygulandığında %93 oranında azalmıştır.
Niasin: Niasinin lipid değiştirici dozları (≥ 1 g/gün) ile simvastatin eşzamanlı uygulandığında miyopati / rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).
INEGY'nin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkileri
Ezetimibe
Klinik öncesi çalışmalarda ezetimibin ilaç metabolizmasında rol oynayan sitokrom P450 enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir Ezetimib ile sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N- tarafından metabolizmaya tabi tutulan ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir. asetiltransferaz.
Antikoagülanlar: on iki sağlıklı yetişkin erkekte yapılan bir çalışmada, ezetimibin (günde bir kez 10 mg) birlikte uygulanmasının, varfarinin biyoyararlanımı ve protrombin zamanı üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, varfarin veya fluindion'a ezetimib ekleyen hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da artışlar olduğuna dair pazarlama sonrası raporlar olmuştur.Eğer varfarin veya başka bir kumarin antikoagülanına veya fluindion'a INEGY eklenirse, INR yeterince izlenmelidir ( bkz. bölüm 4.4).
Simvastatin: simvastatinin sitokrom P450 3A4 üzerinde hiçbir inhibitör etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin sitokrom P450 3A4 yoluyla metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonları üzerinde bir etkisi olması beklenmemektedir.
Oral antikoagülanlar: biri normal gönüllülerde ve diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, simvastatin 20-40 mg/gün kumarin antikoagülanlarının etkisini orta derecede güçlendirdi; Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde ve çalışma hastalarında sırasıyla 1.7'den 1.8'e taban çizgisinden ve 2.6'dan 3.4'e yükseldi. Çok seyrek olarak yüksek INR vakaları bildirilmiştir. Kumarin antikoagülanları ile tedavi edilen hastalarda, INEGY tedavisine başlamadan önce ve protrombin zamanında önemli bir değişiklik meydana gelmemesini sağlamak için tedavinin erken aşamalarında yeterince sık protrombin zamanı belirlenmelidir. Stabil bir protrombin zamanı belgelendikten sonra, kumarin antikoagülanları kullanan hastalar için rutin olarak önerilen aralıklarla protrombin zamanları izlenebilir. INEGY dozu değiştirilirse veya uygulamaya ara verilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır. Simvastatin tedavisi, antikoagülan tedavi almayan hastalarda kanama veya protrombin zamanında değişiklikler ile ilişkilendirilmemiştir.
Pediatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
04.6 Hamilelik ve emzirme
Gebelik
Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipid düşürücü ilaçların rutin olarak kesilmesi, birincil hiperkolesterolemi ile ilişkili uzun vadeli risk üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahip olmalıdır.
INEGY
INEGY hamilelik sırasında kontrendikedir. INEGY'nin hamilelik sırasında kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri mevcut değildir Kombinasyon tedavisindeki hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).
Simvastatin
Simvastatinin hamile kadınlarda güvenliği belirlenmemiştir. Gebe kadınlarda simvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyeti takiben nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Bununla birlikte, simvastatin veya yakından ilişkili başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüne ilk trimesterde maruz kalan yaklaşık 200 gebeliğin ileriye dönük bir analizinde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyonda görülenle karşılaştırılabilir düzeydeydi. Bu gebelik sayısı, konjenital anomalilerde başlangıç insidansından 2,5 kat veya daha fazla bir artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterliydi.
Simvastatin veya diğer yakından ilişkili HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastaların çocuklarında konjenital anormalliklerin insidansının genel popülasyonda görülenden farklı olduğuna dair bir kanıt olmamasına rağmen, annelerin simvastatin ile tedavisi fetal mevalonat düzeylerini azaltabilir. Kolesterol biyosentezinin öncüsüdür.Bu nedenle hamile olan, hamile kalmak isteyen veya hamile olduğundan şüphelenilen kadınlarda INEGY kullanılmamalıdır.INEGY ile tedavi gebelik süresi boyunca veya belirleninceye kadar ara verilmelidir. kadının hamile olmadığını (bkz. bölüm 4.3).
Ezetimibe
Ezetimibin hamilelik sırasında kullanımına ilişkin klinik çalışma verileri bulunmamaktadır.
Besleme zamanı
INEGY emzirme döneminde kontrendikedir Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin sütle atıldığını göstermiştir. INEGY'nin aktif bileşenlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3).
Doğurganlık
Ezetimibe
Ezetimibin insan doğurganlığı üzerindeki etkilerine ilişkin klinik çalışma verileri yoktur Ezetimibin erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).
Simvastatin
Simvastatinin insan doğurganlığı üzerindeki etkilerine ilişkin hiçbir klinik çalışma verisi mevcut değildir Simvastatinin sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında hiçbir etkisi olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).
04.7 Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak araç veya makine kullanırken baş dönmesi rapor edildiği akılda tutulmalıdır.
04.8 İstenmeyen etkiler
Advers Reaksiyonlar Tablosu (Klinik Çalışmalar)
INEGY'nin (veya INEGY'ye eşdeğer ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanmasının) güvenliği, klinik çalışmalarda yaklaşık 12.000 hastada değerlendirilmiştir.
İstenmeyen etkilerin sıklıkları şu şekilde sınıflandırılır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100,
INEGY ile tedavi edilen hastalarda (N = 2.404) ve plasebodan daha yüksek insidansla (N = 1.340) aşağıdaki istenmeyen etkiler gözlenmiştir.
INEGY ile tedavi edilen hastalarda (N = 9,595) ve bir kez uygulanan statinlerden daha yüksek insidansla (N = 8,883) aşağıdaki istenmeyen etkiler gözlenmiştir.
Pediatrik popülasyon
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (n = 248) adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) yapılan bir çalışmada, ALT ve/veya AST'de (≥ 3 X ULN, ardışık) yükselmeler, hastaların %3'ünde (4 hasta) gözlenmiştir. ezetimib / simvastatin grubundaki hastalar ve simvastatin monoterapisi grubundaki hastaların %2'si (2 hasta); CPK değerlerindeki (≥10 X ULN) artış yüzdeleri sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0 idi. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.
Bu çalışma, nadir ilaç advers reaksiyonlarını karşılaştırmak için uygun değildi.
Kronik böbrek hastalığı olan hastalar
Günlük 10 mg / 20 mg INEGY (n = 4.650) veya plasebo (n = 4.620) ile tedavi edilen 9.000'den fazla hastayı içeren Kalp ve Böbrek Koruma Çalışmasında (SHARP) (bkz. medyan takip süresi 4.9 yıldır. Bu çalışmada, yalnızca ciddi advers olaylar ve herhangi bir advers olay nedeniyle devamsızlık kaydedildi. Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları benzerdi (INEGY ile tedavi edilen hastalarda %10,4, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9,8). Myopati / rabdomiyoliz insidansı INEGY ile tedavi edilen hastalarda %0.2 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0.1 olmuştur. plasebo Bu çalışmada, kanser (INEGY için %9,4, plasebo için %9,5), hepatit, kolesistektomi veya safra taşı veya pankreatit komplikasyonları dahil, önceden belirlenmiş advers olayların insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmamıştır.
Laboratuvar değerleri
Kombinasyon dozlama çalışmalarında, serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST ≥ 3 X ULN, ardışık değerler) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı INEGY ile tedavi edilen hastalarda %1.7 olmuştur.Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir. kolestaz ile ilişkili değildir ve geri döndü tedavinin kesilmesinden sonra veya tedavi süresince başlangıca kadar (bkz. bölüm 4.4).
INEGY ile tedavi edilen hastaların %0.2'sinde CK'de (≥10 X ULN) klinik olarak anlamlı artışlar gözlenmiştir.
Pazarlama sonrası deneyim
INEGY ile pazarlama sonrası kullanımda veya klinik araştırmalarda veya bireysel bileşenlerden biriyle pazarlama sonrası kullanım sırasında aşağıdaki ilave istenmeyen etkiler bildirilmiştir.
Kan ve lenf sistemi bozuklukları: trombositopeni; anemi
Sinir sistemi bozuklukları: periferik nöropati; hafıza bozukluğu
Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar: öksürük; nefes darlığı; interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)
Gastrointestinal bozukluklar: kabızlık; pankreatit; gastrit
Deri ve deri altı doku bozuklukları: alopesi; eritema multiforme; döküntü, ürtiker, anafilaksi, anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları: kas krampları; miyopati * (miyozit dahil); akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz (bkz. bölüm 4.4); bazen yırtılma ile komplike olan tendinopati; immün aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) (sıklığı bilinmiyor) **
* Bir klinik çalışmada, simvastatin 80 mg/gün ile tedavi edilen hastalarda, 20 mg/gün ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında (sırasıyla %1.0 ve %0.02) miyopati meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
** Bazı statinlerle tedavi sırasında veya sonrasında bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) ile ilgili çok nadir raporlar olmuştur. IMNM, aşağıdakilerle karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden kalıcı proksimal kas zayıflığı ve yüksek serum kreatin kinaz; belirgin inflamasyon olmaksızın nekrotizan miyopatiyi gösteren kas biyopsisi; immünosupresif ajanlarla iyileşme (bkz. bölüm 4.4).
Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları: iştah azalması
Vasküler bozukluklar: sıcak basmalar; hipertansiyon
Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları: ağrı
Hepatobiliyer bozukluklar: hepatit / sarılık; ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği; kolelitiazis; kolesistit
Üreme sistemi ve meme bozuklukları: erektil disfonksiyon
Psikolojik bozukluklar: depresyon, uykusuzluk
Aşağıdakilerden bazıları dahil olmak üzere, nadiren belirgin hipersensitivite sendromu bildirilmiştir: anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, polimiyalji romatika, dermatomiyozit, vaskülit, trombositopeni, eozinofili, artmış eritrosit sedimantasyon hızı, artrit ve artralji, ürtiker, ışığa duyarlılık, ateş, sıcak basması hırıltı ve halsizlik.
Laboratuvar değerleri: yüksek alkalin fosfataz; karaciğer fonksiyon testi anormal.
Simvastatin dahil statinler ile HbA1c ve açlık serum glukoz düzeylerinde artışlar bildirilmiştir.
Simvastatin de dahil olmak üzere statin kullanımıyla ilişkili, pazarlama sonrası ender olarak kognitif bozukluk raporları (örn. semptomların başlaması (1 gün ila yıllar) ve semptomların çözülmesi (medyan 3 hafta) için değişen sürelerle.
Bazı statinlerle aşağıdaki ek advers olaylar bildirilmiştir:
• Kabuslar dahil uyku bozuklukları
• Cinsel işlev bozukluğu
• Diabetes mellitus: sıklık, risk faktörlerinin varlığına veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri ≥ 5.6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, yüksek trigliserit seviyeleri, hipertansiyon öyküsü).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların raporlanması, tıbbi ürünün fayda/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine imkan verdiği için önemlidir. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenmektedir. "adres: www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Doz aşımı
INEGY
Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Farelerde ve sıçanlarda yapılan akut oral toksisite çalışmalarında ezetimib (1.000 mg/kg) ve simvastatinin (1.000 mg/kg) birlikte uygulanması iyi tolere edilmiştir. Bu hayvanlarda hiçbir klinik toksisite belirtisi gözlenmemiştir. Her iki tür için de oral LD50 tahmini ezetimib ≥ 1.000 mg / kg / simvastatin ≥ 1.000 mg / kg idi.
Ezetimibe
Klinik çalışmalarda, ezetimib, 50 mg/gün, 15 sağlıklı gönüllüye 14 güne kadar veya 40 mg/gün, primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne kadar, genel olarak iyi tolere edilmiştir. Birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; çoğu yan etkilerle ilişkili değildi. Bildirilen yan etkiler ciddi değildi. Hayvanlarda, sıçanlarda ve farelerde 5.000 mg/kg ve köpeklerde 3.000 mg/kg ezetimibin tek oral dozlarından sonra hiçbir toksisite gözlenmemiştir.
Simvastatin
Birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; alınan maksimum doz 3.6 g idi. Tüm hastalar sekelsiz iyileşti.
05.0 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
05.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Lipid profilini değiştiren diğer farmakolojik ajanlarla kombinasyon halinde HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, ATC kodu: C10BA02
INEGY (ezetimib / simvastatin), kolesterol ve ilgili bitki sterollerinin bağırsak emilimini seçici olarak engelleyen ve kolesterolün endojen sentezini engelleyen bir lipid düşürücü üründür.
Hareket mekanizması
INEGY
Plazma kolesterol, bağırsak absorpsiyonundan ve endojen sentezden elde edilir.INEGY, tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahip iki lipid düşürücü bileşik olan ezetimib ve simvastatin içerir. INEGY, yüksek toplam kolesterol (toplam-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliseritler (TG), yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein (C-HDL olmayan) kolesterol düzeylerini düşürür ve yüksek kolesterolü artırır. kolesterol emiliminin ve sentezinin çifte inhibisyonu yoluyla yoğunluk lipoproteini (HDL-C).
Ezetimibe
Ezetimib, kolesterolün bağırsak emilimini engeller. Ezetimib oral yoldan aktiftir ve diğer kolesterol düşürücü madde sınıflarından (örn. statinler, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stanolleri) farklı bir etki mekanizmasına sahiptir.Ezetimibin moleküler hedefi, kolesterol ve fitosterollerin bağırsak alımından sorumlu olan sterol taşıyıcı Niemann-Pick C1-Like 1'dir (NPC1L1).
Ezetimib, ince bağırsağın fırça kenarı seviyesinde lokalizedir ve kolesterol emilimini engelleyerek bağırsak kolesterolünün karaciğere geçişinde azalmaya neden olur; statinler, karaciğerde kolesterol sentezini azaltır ve bu iki farklı mekanizma, kolesterolde tamamlayıcı bir azalma sağlar. 18 hiperkolesterolemik hasta üzerinde yapılan 2 haftalık bir klinik çalışmada ezetimib, plaseboya kıyasla kolesterolün bağırsak emilimini %54 oranında inhibe etmiştir.
Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmedeki seçiciliğini belirlemek için bir dizi preklinik çalışma yapılmıştır Ezetimib, trigliseritlerin, yağ asitlerinin, safra asitlerinin, progesteronun, etinil estradiolün, veya yağda çözünen vitaminler A ve D.
Simvastatin
Oral alımın ardından, inaktif bir lakton olan simvastatin, karaciğerde HMG-CoA redüktaz (3-hidroksi-3metilglutaril CoA redüktaz) üzerinde güçlü inhibitör aktiviteye sahip olan ilgili aktif beta-hidroksiasit formuna hidrolize edilir. Bu enzim, kolesterol biyosentezinde erken ve sınırlayıcı bir adım olan HMG-CoA'nın mevalonata dönüşümünü katalize eder.
Simvastatinin hem normal hem de yüksek LDL-C konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. LDL, çok düşük yoğunluklu lipoproteinden (VLDL) oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü (C-VLDL) tarafından katabolize edilir ve LDL reseptörünün uyarılmasıyla üretimde azalmaya ve LDL-C katabolizmasında artışa yol açar. Apolipoprotein B de simvastatin ile tedavi sırasında önemli ölçüde azalır.Simvastatin ayrıca HDL-C'yi orta derecede arttırır ve plazma TG'yi azaltır.Bu değişikliklerin bir sonucu olarak, toplam kolesterol / HDL-C ve LDL-C / C-HDL arasındaki oranlar azalır.
Klinik etkinlik ve güvenlik
Kontrollü klinik çalışmalarda, INEGY hiperkolesterolemili hastalarda total-C, LDL-C, Apo B, TG ve non-HDL-C'yi önemli ölçüde azalttı ve HDL-C'yi artırdı.
Birincil hiperkolesterolemi
8 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, halihazırda simvastatin monoterapisi almakta olan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programına (NCEP) göre LDL-K hedefine ulaşamayan hiperkolesterolemili 240 hasta (2, 6'dan 4.1'e kadar) mmol / l [başlangıç özelliklerine bağlı olarak 100 ila 160 mg / dl), önceden mevcut simvastatin tedavisine ek olarak ezetimib 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. başlangıç LDL-K hedefine (~ %80), önemli ölçüde ulaşmamıştır simvastatin ile ezetimibe randomize edilen daha fazla hasta, simvastatin ile eş zamanlı uygulanan plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla, çalışma son noktasında LDL-C hedefine ulaştı, sırasıyla %76 ve %21.5.
Simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib veya plasebo için LDL-C'deki karşılık gelen azalmalar önemli ölçüde farklıydı (sırasıyla %27 ve %3).
Ayrıca, simvastatin tedavisi ile birlikte uygulanan ezetimib, simvastatin ile birlikte uygulanan plaseboya kıyasla total-C, Apo B, TG'yi önemli ölçüde azaltmıştır.
24 haftalık çift kör çok merkezli bir çalışmada, tiazolidindionlar (rosiglitazon ve pioglitazon) ile en az 3 ay ve simvastatin 20 mg ile en az 6 hafta tedavi edilen tip 2 diyabetli 214 hasta, ortalama LDL-C değeri 2.4'tür. mmol / l (93 mg / dl), simvastatin 40 mg veya INEGY 10 mg / 20 mg'a eşdeğer aktif maddelerin birlikte uygulanması için randomize edildi. INEGY 10 mg / 20 mg, LDL-C'yi (sırasıyla %-21 ve %0), total-C'yi (sırasıyla %-14 ve %-1) daha da düşürmede simvastatin dozunu 40 mg'a iki katına çıkarmaktan önemli ölçüde daha etkiliydi. ApoB (sırasıyla %-14 ve %-2), ve C-HDL olmayan (sırasıyla %20 ve %-2), simvastatin 20 mg ile gözlenen azalmalara göre HDL-C ve TG sonuçları ikisi arasında tedavi grupları önemli ölçüde farklı değildi ve sonuçlar, tiazolidindionlarla yapılan tedavi türünden etkilenmedi.
INEGY'nin farklı dozlarının (10 mg/10 mg ila 10 mg/80 mg/gün) etkililiği, INEGY'nin tüm dozlarını içeren 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. ilgili tüm simvastatin güçleri.
INEGY'nin tüm dozları ile tedavi edilen hastalar ile tüm simvastatin dozları ile tedavi edilen hastalar karşılaştırıldığında, INEGY total-C, LDL-C ve TG'yi (bkz. Tablo 1) ve ayrıca Apo B'yi (sırasıyla -%42 ve -%29) önemli ölçüde azaltmıştır. , non-HDL-C (sırasıyla -49 ve -34%) ve C-reaktif protein (sırasıyla -%33 ve -9%). INEGY'nin HDL-C üzerindeki etkileri, simvastatin ile görülen etkilere benzerdi. Daha fazla analiz, INEGY'nin plaseboya kıyasla HDL-C'yi önemli ölçüde artırdığını gösterdi.
tablo 1
Primer hiperkolesterolemili hastalarda INEGY'ye yanıt (tedavi yokluğunda başlangıca göre ortalama değişim yüzdesib)
a Trigliseritler için taban çizgisinden medyan % sapma
b Bazal - lipid düşürücü ilaç tedavisinde değil
c INEGY'nin kombine dozları (10/10-10/80), simvastatine kıyasla total-C, LDL-C ve TG'yi önemli ölçüde azalttı ve plaseboya kıyasla HDL-C'yi önemli ölçüde artırdı.
Benzer şekilde tasarlanmış bir çalışmada, tüm lipid parametreleri için sonuçlar genel olarak tutarlıydı. Bu iki çalışmanın birleşik analizinde, TG düzeyleri 200 mg/dL'nin üzerinde veya altında olan hastalarda INEGY'ye verilen lipid yanıtı benzerdi.
Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada (ENHANCE), heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 720 hasta, simvastatin 80 mg (n = 357) veya simvastatin 80 mg (n = 363) ile kombinasyon halinde 10 mg ezetimib almak üzere randomize edilmiştir. yıllar. Çalışmanın birincil amacı, tek başına simvastatine kıyasla ezetimib / simvastatin kombinasyon tedavisinin karotid arterin tunika intima ve medyasının (IMT) kalınlığı üzerindeki etkisini araştırmaktı.Bu belirtecin etkisi henüz gösterilmemiştir. kardiyovasküler morbidite ve mortalite için.
Birincil son nokta, altı karotis segmentinin hepsinin ortalama IMT değişikliği, B-modu ultrason ölçümlerine dayalı olarak iki tedavi grubu arasında önemli ölçüde farklı değildi (p = 0.29). Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg veya tek başına 80 mg simvastatin kombinasyonu ile, 2 yıllık çalışma süresi boyunca intima ve medial tuniklerin kalınlığı sırasıyla 0,0111 mm ve 0,0058 mm arttı (başlangıçta, ortalama karotis IMT ölçümü sırasıyla 0,68 mm ve 0,69 mm).
10 mg simvastatin ile kombinasyon halinde 10 mg ezetimib, LDL-C, total-C, Apo B ve TG'yi 80 mg simvastatinden önemli ölçüde daha fazla azalttı.İki tedavi grubu için C-HDL'deki artış yüzdesi benzerdi. 80 mg simvastatin ile kombinasyon halinde ezetimib 10 mg ile bildirilen advers reaksiyonlar bilinen güvenlik profili ile tutarlıdır.
INEGY simvastatin içerir. İki büyük plasebo kontrollü klinik çalışmada, İskandinav Simvastatin Hayatta Kalma Çalışması (20-40 mg n = 4.444 hasta) e Kalp Koruma Çalışması (40 mg; N = 20.536 hasta), simvastatin tedavisinin etkisi, devam eden koroner kalp hastalığı, diyabet, periferik vasküler hastalık, inme öyküsü veya diğer serebrovasküler hastalık nedeniyle koroner olay açısından yüksek risk taşıyan hastalarda değerlendirilmiştir. KKH'ye bağlı ölümlerin azaltılması yoluyla genel ölüm riskini, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve felç riskini ve koroner ve koroner olmayan revaskülarizasyon prosedürleriyle ameliyat ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir.
Kolesterol ve Homosisteindeki Ek Azalmaların Etkinliği Çalışması (SEARCH), simvastatin 80 mg ile 20 mg (medyan takip 6,7 yıl) tedavisinin majör vasküler olaylar (MVE'ler; ölümcül iskemik kalp olarak tanımlanan) üzerindeki etkisini değerlendirdi. hastalık, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner revaskülarizasyon prosedürü, ölümcül olmayan veya ölümcül inme veya periferik revaskülarizasyon prosedürü) miyokard enfarktüsü öyküsü olan 12.064 hastada.2 grup arasında MVE insidansında anlamlı bir fark yoktu; simvastatin 20 mg (n = 1.553; %25.7) vs. simvastatin 80 mg (n = 1.477; %24.5); RR 0.94, %95 GA: 0.88 ila 1.01. Çalışma boyunca iki grup arasındaki LDL-C düzeyindeki mutlak fark 0.35 ± 0.01 mmol / L idi. Güvenlilik profilleri, 80 mg simvastatin ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık %1.0 olan miyopati insidansı dışında, 20. mg ile tedavi edilen hastalarda %0.02 olan miyopati insidansı dışında, iki tedavi grubu arasında benzerdi. Bu miyopati vakalarının yaklaşık yarısı tedavinin ilk yılında meydana geldi. Sonraki her tedavi yılında miyopati insidansı yaklaşık %0.1 idi.
INEGY'nin kronik böbrek hastalığı olan hastalarda majör kardiyovasküler olayları azalttığı gösterilmiştir; bununla birlikte, simvastatin için gösterilene kıyasla INEGY'nin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki yararında bir artış kesin olarak belirlenmemiştir.
Pediatrik popülasyon
Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada, başlangıçta LDL-C olan heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (IF heterozigot) 142 erkek (Tanner evre II ve üstü) ve 10 ila 17 yaş (ortalama yaş 14,2 yıl) menarş sonrası 106 kız çocuğu 4,1 ila 10.4 mmol/l arasında değişen değerler, 6 hafta boyunca simvastatin (10, 20 veya 40 mg) veya simvastatin (10, 20 veya 40 mg) ile birlikte uygulanan ezetimib 10 mg, ezetimib ve simvastatin 40 mg olarak randomize edilmiştir. sonraki 27 hafta boyunca birlikte veya tek başına 40 mg simvastatin ve ardından 20 hafta boyunca ezetimib ve simvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg) birlikte açık etiket uygulandı.
6. haftada, simvastatin (tüm dozlar) ile birlikte uygulanan ezetimib, total-C'yi (%38'e karşı %26), LDL-C'yi (%49'a karşı %34), Apo B'yi (%39'a karşı %27) ve non-total-C'yi önemli ölçüde azalttı. Tek başına simvastatin (tüm dozlar) ile karşılaştırıldığında HDL-C (%47'ye karşı %33) Sonuçlar iki tedavi grubu arasında TG ve HDL-C için benzerdi (%-17'ye karşı -%12 ve +%7'ye karşı %6, 33. haftada, sonuçlar 6. haftadaki sonuçlarla tutarlıydı ve ezetimib ve simvastatin 40 mg (%62) alan önemli ölçüde daha fazla hasta NCEP AAP'ye göre "ideal terapötik hedefe" ulaştı (
Günde 40 mg'dan fazla simvastatin dozları ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği 10-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.Ezetimib ile uzun süreli tedavi 17 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır. yetişkinlikte morbidite ve mortaliteyi azaltmada.
Avrupa İlaç Ajansı, hiperkolesterolemide pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında INEGY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (Homozigot IF)
Klinik ve/veya genotipik homozigot IF tanısı olan hastalarda 12 haftalık, randomize, çift kör bir çalışma yapılmıştır. Başlangıçta 40 mg simvastatin ile tedavi edilen bir hasta alt grubundan (n = 14) elde edilen veriler analiz edildi. Simvastatin dozunun 40 mg'dan 80 mg'a (n = 5) arttırılması, 40 mg simvastatine kıyasla LDL-C'de başlangıca göre %13'lük bir düşüşe neden olmuştur. mg / 80 mg kombine, n = 9) 40 mg simvastatine kıyasla LDL-C'de başlangıca göre %23 azalma ile sonuçlanmıştır Ezetimib ve INEGY'ye eşdeğer simvastatin (10 mg / 80 mg mg, n = 5), simvastatin 40 mg ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre %29'luk bir LDL-C azalması üretildi.
Kronik böbrek hastalığında (KBH) majör vasküler olayların önlenmesi
Kalp ve Böbrek Koruma Çalışması (SHARP), başlangıçta üçte biri diyalize giren kronik böbrek hastalığı olan 9,438 hasta üzerinde yapılan çok uluslu, randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmaydı. INEGY 10/20'ye ve 4.620'si plaseboya toplam 4.650 hasta ayrıldı ve medyan 4.9 yıl takip edildi. Hastaların yaş ortalaması 62 olup, %63'ü erkek, %72'si Kafkasyalı, %23'ü diyabetik olup, diyalize girmeyenlerde ortalama tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 26.5 mL/dak./1.73 m2 idi. lipit bazlı çalışma dahil etme kriteri yok Ortalama başlangıç LDL-C 108 mg / dL idi Çalışma ilacını artık almayan hastalar dahil bir yıl sonra, LDL-K tek başına 20 mg simvastatin ile plaseboya kıyasla %26 oranında azalmıştır. INEGY 10 mg / 20 mg ile %38.
SHARP protokolünde belirtilen birincil karşılaştırma, yalnızca başlangıçta randomize edilen hastalarda "majör vasküler olayların" (MVE; ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya kardiyak ölüm, felç veya herhangi bir revaskülarizasyon prosedürü olarak tanımlanır) "tedavi amaçlı bir analiz" idi. INEGY (n = 4,193) veya plasebo (n = 4,191) gruplarına İkincil analizler, INEGY'ye (n = 4,650) veya plaseboya (n = 4.620) tüm randomize kohort (çalışma başlangıç veya 1 yıl) için analiz edilen aynı bileşimi içermiştir. yanı sıra bu bileşimin bileşenleri.
Birincil son nokta analizi, INEGY'nin majör vasküler olay riskini (plasebo grubunda olay olan 749 hasta ile INEGY grubunda 639 hasta) %16'lık nispi bir risk azalmasıyla (p = 0.001) önemli ölçüde azalttığını göstermiştir.
Bununla birlikte, bu çalışmanın tasarımı, tek bileşenli ezetimibin, KBH'li hastalarda majör vasküler olay riskini önemli ölçüde azaltmak için etkinliğe ayrı bir katkısına izin vermemiştir.
Tüm randomize hastalarda MVE'lerin bireysel bileşenleri Tablo 2'de gösterilmiştir. INEGY, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve kardiyak ölüm için INEGY'yi destekleyen önemli sayısal farklılıklar olmaksızın, felç ve herhangi bir revaskülarizasyon riskini önemli ölçüde azaltmıştır.
Tablo 2
SHARPa'daki tüm randomize hastalarda tedavi grubuna göre majör vasküler olaylar
a Başlangıçta veya 1 yılda INEGY veya plaseboya randomize edilmiş tüm SHARP hastalarını tedavi etme niyetine göre analiz
b MAE; ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner ölüm, hemorajik olmayan inme veya herhangi bir revaskülarizasyonun bileşimi olarak tanımlanır
INEGY ile elde edilen LDL kolesterolünde mutlak azalma, başlangıç LDL-C'si daha düşük olan hastalarda daha düşüktü (
Aort darlığı
Aort Stenozu Tedavisi için Simvastatin ve Ezetimibe (SEAS), asemptomatik aort stenozu (AS) olan 1.873 hastada ortalama 4,4 yıl süren çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır ve aşağıdakilerle ölçülen hız tepe aort akışı ile belgelenmiştir. 2.5 ile 4.0 m/s arasında Doppler. Sadece aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için statin tedavisinin gerekli görülmediği hastalar kaydedildi. Hastalar, birlikte uygulamada plasebo veya ezetimib 10 mg ve simvastatin 40 mg almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.
Birincil son nokta, kardiyovasküler ölüm, cerrahi aort kapak replasmanı (AVR), AS'nin ilerlemesinden kaynaklanan konjestif kalp yetmezliği (KKY), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner arter baypas greftinden (CABG) oluşan majör kardiyovasküler olayların (MCE) bileşimiydi. ) ), perkütan koroner girişim (PCI), kararsız anjina için hastaneye yatış ve hemorajik olmayan inme Kilit ikincil son noktalar, birincil son noktanın olay kategorilerinin birleşik alt kümeleriydi.
Plasebo ile karşılaştırıldığında ezetimib / simvastatin 10 mg / 40 mg MCE riskini önemli ölçüde azaltmadı. Birincil sonuç, ezetimib / simvastatin grubunda 333 hastada (%35.3) ve plasebo grubunda 355 hastada (%38.2) meydana geldi (ezetimib / simvastatin grubunda tehlike oranı, 0.96; güven aralığı %95, 0,83 ila 1,12; p = 0.59) Ezetimib / simvastatin grubunda 267 hastada (%28.3) ve plasebo grubunda 278 hastada (%29.9) aort kapak replasmanı yapıldı (tehlike oranı, 1.00; %95 GA, 0.84 ila 1.18; p = 0.97) Plasebo grubuna (n = 187) kıyasla ezetimib / simvastatin grubunda (n = 148) daha az hastada iskemik kardiyovasküler olay vardı (tehlike oranı, 0.78; %95 GA, 0.63 ila 0.97; p = 0.02), esas olarak daha az sayıda hastaya koroner arter baypas greftlemesi uygulandı.
Ezetimib/simvastatin grubunda kanser daha sık meydana geldi (105'e karşı 70, p = 0.01).Daha büyük SHARP çalışmasında herhangi bir kanser vakası tipine sahip toplam hasta sayısı (ezetimib / simvastatin grubunda 438'e karşı plasebo grubunda 439) farklı olmadığı ve dolayısıyla SEAS'ın sonucu farklı olmadığı için bu gözlemin klinik önemi belirsizdir. SHARP tarafından doğrulanamadı.
05.2 Farmakokinetik özellikler
Ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanması sırasında önemli farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
absorpsiyon
INEGY
INEGY, ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanmasına biyoeşdeğerdir.
Ezetimibe
Oral uygulamayı takiben ezetimib, farmakolojik olarak aktif fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) konjuge olarak hızla ve geniş ölçüde emilir.Ortalama doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ezetimib-glukuronid için 1-2 saat ve ezetimib için 4-12 saat içinde gözlenir. Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı, bileşik enjeksiyon için uygun sulu bir ortamda hemen hemen çözünmediği için belirlenemez.
10 mg tablet olarak verilen ezetimibin oral biyoyararlanımı üzerinde eş zamanlı gıda uygulamasının (yüksek yağlı veya yağsız öğünler) hiçbir etkisi olmamıştır.
Simvastatin
Oral simvastatin dozunu takiben sistemik dolaşımda aktif β-hidroksi asidin mevcudiyeti, kapsamlı hepatik ilk geçiş ekstraksiyonu ile tutarlı olarak dozun %5'inden az bulunmuştur.Simvastatinin insan plazmasında bulunan başlıca metabolitleri, β-hidroksi asit ve diğer dört aktif metabolit.
Hem toplam hem de aktif inhibitörlerin plazma profilleri, açlığa kıyasla standart bir yemekten hemen önce simvastatin verilmesiyle değişmedi.
Dağıtım
Ezetimibe
Ezetimib ve ezetimib-glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-92 bağlanır.
Simvastatin
Hem simvastatin hem de β-hidroksi asit, insan plazma proteinlerine (%95) bağlanır.
Simvastatinin tek ve çoklu doz farmakokinetiği, çoklu dozlardan sonra ilaç birikimi göstermedi. Yukarıdaki farmakokinetik çalışmaların tümünde, maksimum inhibitör konsantrasyonu dozdan 1.3 ila 2.4 saat sonra meydana gelmiştir.
biyotransformasyon
Ezetimibe
Ezetimib, esas olarak ince bağırsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu (bir faz II reaksiyonu) ve ardından biliyer atılım yoluyla metabolize edilir. Değerlendirilen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (bir faz I reaksiyonu) gözlendi. Ezetimib ve ezetimib glukuronid, plazmada bulunan toplam ilacın sırasıyla yaklaşık %10-20'sini ve %80-90'ını oluşturan, plazmada bulunan başlıca ilaç türevli bileşiklerdir.Hem ezetimib hem de ezetimib-glukuronid plazmadan yavaş yavaş elimine edilir. önemli enterohepatik döngü Ezetimib ve ezetimib-glukuronidin yarı ömrü yaklaşık 22 saattir.
Simvastatin
Simvastatin, hızla hidrolize olan inaktif bir laktondur. canlıda HMG-CoA redüktazın güçlü bir inhibitörü olan ilgili β-hidroksiasitte Hidroliz esas olarak karaciğerde meydana gelir; insan plazmasındaki hidroliz hızı çok yavaştır.
İnsanlarda simvastatin iyi emilir ve karaciğerde hızlı ilk geçiş ekstraksiyonuna tabi tutulur.Karaciğerde ekstraksiyon hepatik kan akışına bağlıdır. Karaciğer, daha sonra safrada eşdeğer maddelerin atılımı ile birlikte birincil etki bölgesidir. Aktif ilacın sistemik dolaşımdaki mevcudiyeti bu nedenle düşüktür.
β-hidroksi asit metabolitinin intravenöz uygulamasından sonra ortalama yarı ömrü 1.9 saattir.
Eliminasyon
Ezetimibe
İnsanlarda 14C ezetimibin (20 mg) oral uygulamasını takiben, toplam ezetimib toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %93'ünü oluşturmuştur. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %78'i ve %11'i, 10 günlük bir numune toplama periyodu boyunca sırasıyla feçeste ve idrarda geri kazanıldı 48 saat sonra, plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri yoktu.
Simvastatin
Simvastatin asit, OATP1B1 taşıyıcısı aracılığıyla aktif olarak hepatositlere taşınır.
İnsanlarda oral simvastatin dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %13'ü 96 saat içinde idrarla ve %60'ı feçesle atılmıştır.Dışkıda bulunan miktar, safrada atılan eşdeğer maddelerin yanı sıra emilmeyen ilacı temsil eder. β-hidroksi asit metabolitinin intravenöz uygulamasından sonra, intravenöz dozun sadece ortalama %0.3'ü inhibitör olarak idrarla atılmıştır.
Özel popülasyonlar
Pediatrik popülasyon
Ezetimibin emilimi ve metabolizması çocuklarda ve ergenlerde (10 ila 18 yaş) ve yetişkinlerde benzerdir. Toplam ezetimibe göre ergenler ve yetişkinler arasında farmakokinetik farklılıklar yoktur Pediyatrik popülasyon sitosterolemisine ilişkin farmakokinetik veriler (bkz. bölüm 4.2).
Yaşlılar
Toplam ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlılarda (≥ 65 yaş) gençlerde (18-45 yaş) yaklaşık iki kat daha yüksektir. ).
Karaciğer yetmezliği
Tek bir 10 mg ezetimib dozunun uygulanmasını takiben, toplam ezetimibin ortalama eğri altında kalan alanı (EAA), hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru 5 veya 6) sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık 1,7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh skoru 7 ila 9) olan hastalarda yapılan 14 günlük çoklu doz (10 mg/gün) bir çalışmada, sağlıklı gönüllülere kıyasla toplam ezetimibin ortalama EAA değeri 1. günde ve 14. günde yaklaşık 4 kez artmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru> 9) ezetimibe artan maruziyetin bilinmeyen etkileri nedeniyle, bu hastalarda ezetimib önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4).
Böbrek hasarı
Ezetimibe
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (n = 8; ortalama CrCl ≤30 mL / dak) tek bir 10 mg ezetimib dozundan sonra, toplam ezetimib için ortalama EAA, sağlıklı gönüllülere kıyasla (n = 9) yaklaşık 1.5 kat artmıştır. (bkz. bölüm 4.2).
Bu çalışmadaki ek bir hasta (böbrek nakli sonrası ve siklosporin dahil çoklu ilaç tedavisi ile tedavi edilen) toplam ezetimibe 12 kat "maruziyet" göstermiştir.
Simvastatin
Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi) olan hastalarla yapılan bir çalışmada
Seks
Kadınlarda total ezetimibin plazma konsantrasyonları erkeklere göre biraz daha yüksektir (yaklaşık %20).
SLCO1B1 polimorfizmi
SLCO1B1 geninin c.521T> C alelinin taşıyıcıları, OATP1B1 aktivitesini azaltmıştır.Ana aktif metabolit olan simvastatin aside ortalama maruz kalma (AUC), C alelinin (CT) heterozigot taşıyıcılarında %120 ve homozigotlar (CC), en yaygın genotipe (TT) sahip hastalarınkine kıyasla C allelinin Avrupa popülasyonunda sıklığı %18'dir. SLCO1B1 polimorfizmi olan hastalarda rabdomiyoliz riskinde artışa yol açabilecek simvastatin aside maruz kalma riskinin artması riski vardır (bkz. bölüm 4.4).
05.3 Klinik öncesi güvenlik verileri
INEGY
Ezetimib ve simvastatin ile eşzamanlı uygulama çalışmalarında gözlenen toksik etkiler, esasen tipik olarak statinlerle ilişkili olanlardır. Toksik etkilerden bazıları, tek başına statin tedavisi ile görülenlerden daha belirgindi. Bu, eşzamanlı uygulamada farmakokinetik ve/veya farmakodinamik etkileşimlere atfedilir. Bu tür etkileşimler klinik çalışmalarda ortaya çıkmamıştır. Sıçanlarda miyopati epizodları, yalnızca insanlardaki terapötik dozun birkaç katı (simvastatin için EAA seviyesinin yaklaşık 20 katı ve aktif metabolit için EAA seviyesinin 1.800 katı) daha yüksek dozlara maruz kaldıktan sonra meydana geldi. Ezetimibin eşzamanlı uygulamasının simvastatinin miyotoksik potansiyeli üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktu.
Ezetimib ve statinlerle birlikte uygulanan köpeklerde, düşük maruziyetlerde (safra kanalı hiperplazisi, pigment birikimi, mononükleer hücre infiltrasyonu ve küçük hepatositler). Bu değişiklikler, 14 aya kadar uzun süreli dozlara maruz kalma ile gelişmemiştir. Maruziyetin kesilmesinden sonra karaciğer test sonuçlarında genel bir iyileşme gözlemlendi. Bu veriler, HMG-CoA inhibitörleri ile açıklanan veya incelenen köpeklerde elde edilen çok düşük kolesterol seviyelerine atfedilenlerle uyumludur.
Sıçanlarda ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanması teratojenik değildi. Gebe dişi tavşanlarda sınırlı sayıda iskelet deformitesi (kaudal omurların kaynaşması, kaudal omurların sayısında azalma) gözlenmiştir.
Bir dizi yazıda canlıda Ve laboratuvar ortamında Tek başına veya simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib, genotoksik potansiyel göstermemiştir.
Ezetimibe
Ezetimib ile yapılan kronik toksisite hayvan çalışmaları, toksik etkiler için hedef organları belirlememiştir. 4 hafta boyunca ezetimib (≥ 0.03 mg/kg/gün) ile tedavi edilen köpeklerde safradaki kolesterol konsantrasyonu 2,5 ila 3,5 kat artmıştır. Bununla birlikte, 300 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen bir yıllık köpek çalışmasında, kolelitiazis veya diğer hepatobiliyer etkiler insidansında artış gözlenmemiştir. Bu verilerin insanlar için klinik değeri bilinmemektedir.Ezetimibin terapötik kullanımı ile ilişkili bir litogenez riski göz ardı edilemez.
Ezetimib üzerinde uzun süreli kanserojenlik testleri negatifti.
Ezetimib, sıçanlarda her iki cinsiyette de doğurganlık üzerinde hiçbir etki göstermemiştir, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenisite saptanmamıştır ve doğum öncesi veya sonrası gelişimde değişiklik olmamıştır. kg / gün.
Simvastatin
Farmakodinamik, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenez ile ilgili geleneksel hayvan çalışmalarına dayanarak, farmakolojik mekanizma bazında beklenenler dışında hasta için herhangi bir risk bulunmamaktadır. Hem sıçanlarda hem de tavşanlarda maksimum tolere edilen dozlarda simvastatin, fetal malformasyonlara neden olmadı ve doğurganlık, üreme işlevi veya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etkisi olmadı.
06.0 FARMASÖTİK BİLGİLER
06.1 Yardımcı maddeler
butilhidroksianisol
Sitrik asit monohidrat
kroskarmeloz sodyum
hipromelloz
laktoz monohidrat
Magnezyum stearat
Mikrokristal selüloz
propil gallat
06.2 Uyumsuzluk
İlgili değil.
06.3 Geçerlilik süresi
2 yıl.
06.4 Depolama için özel önlemler
30°C'nin üzerinde saklamayın.
Kabarcıklar: İlacı ışık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Şişeler: İlacı ışıktan ve nemden korumak için şişeyi sıkıca kapalı tutun.
06.5 İç ambalajın yapısı ve paketin içeriği
INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg ve 10 mg/40 mg
Çocuklara dayanıklı polipropilen kapaklı ve kurutucu silikon jelli beyaz yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe, 100 tablet içeren özel bir çıkıntı ile kapatılmıştır.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC / Alüminyum poliamid blister, vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kaynaklanmıştır. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir.7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98'lik paketler, 98 (2 kutu 49'luk), 100 veya 300 tablet içeren çoklu ambalaj.
Vinil reçinesi kullanılarak alüminyum folyoya kaynaklanmış PVC / alüminyum poliamidden tek dozluk blister. Tabletler, plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir. 30, 50, 100 veya 300 tabletlik paketler.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Opak poliklorotrifloroetilen / PVC blister, vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmıştır. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir. 90 tabletlik paket.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg ve 10 mg / 80 mg
Opak poliklorotrifloroetilen / PVC blister, vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmıştır. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir.7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 veya 300 tabletlik paketler.
Vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmış tek doz poliklorotrifloroetilen / PVC blister. Tabletler, plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir. 30, 50, 100 veya 300 tabletlik paketler.
INEGY 10 mg / 40 mg ve 10 mg / 80 mg
Opak poliklorotrifloroetilen / PVC blister, vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmıştır. Tabletler plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir.7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98'lik paketler, 98 (2 kutu 49'luk), 100 veya 300 tablet içeren çoklu ambalaj.
Vinil reçine kullanılarak alüminyum folyoya kapatılmış tek doz poliklorotrifloroetilen / PVC blister. Tabletler, plastik cebe bastırılarak çıkarılabilir. 30, 50, 100 veya 300 tabletlik paketler.
Tüm paket boyutları pazarlanmayabilir.
06.6 Kullanım ve kullanım talimatları
Özel talimat yok.
07.0 PAZARLAMA YETKİ SAHİBİ
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Yolu,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Birleşik Krallık
08.0 PAZARLAMA YETKİ NUMARASI
10 mg / 10 mg AIC'lik şişede 100 tablet n. 036679013
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 7 tablet. 036679025
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 10 tablet. 036679037
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 14 tablet. 036679049
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 28 tablet. 036679052
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 30 tablet. 036679064
10 mg / 10 mg AIC'lik kabarcıklarda 50 tablet n. 036679076
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 56 tablet. 036679088
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 84 tablet. 036679607
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036679090
10 mg / 10 mg AIC kabarcıklarında 2 x 49 tablet. n. 036679645
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 100 tablet. 036679102
10 mg / 10 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 300 tablet. 036679114
10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036679126
10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036679138 10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 100 tablet AIC n. 036679140
10 mg / 10 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036679153
10 mg / 20 mg AIC'lik şişede 100 tablet n. 036679165
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 7 tablet. 036679177
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 10 tablet. 036679189
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 14 tablet. 036679191
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 28 tablet. 036679203
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 30 tablet. 036679215
10 mg / 20 mg AIC'lik kabarcıklarda 50 tablet n. 036679227
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 56 tablet. 036679239
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 84 tablet. 036679619
10 mg / 20 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036679241
10 mg / 20 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 100 tablet. 036679254
10 mg / 20 mg AIC'lik kabarcıklarda 300 tablet n. 036679266
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036679278
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036679280
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 100 tablet AIC n. 036679292
10 mg / 20 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036679304
10 mg / 40 mg AIC'lik şişede 100 tablet n. 036679316
10 mg / 40 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 7 tablet. 036679328
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 10 tablet. 036679330
10 mg / 40 mg AIC'lik blister ambalajlarda 14 tablet n. 036679342
10 mg / 40 mg AIC'lik blister ambalajlarda 28 tablet n. 036679355
10 mg / 40 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 30 tablet. 036679367
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 50 tablet. 036679379
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 56 tablet. 036679381
10 mg / 40 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 84 tablet. 036679621
10 mg / 40 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036679658
10 mg / 40 mg AIC kabarcıklarında 2x49 tablet. n. 036679393
10 mg / 40 mg AIC'lik blisterlerde 100 tablet n. 036679405
10 mg / 40 mg AIC'lik blister ambalajlarda 300 tablet n. 036679417
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036679429
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036679431
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 100 tablet AIC n. 036679443
10 mg / 40 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036679456
10 mg / 80 mg AIC'lik blister ambalajlarda 7 tablet n. 036679468
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 10 tablet. 036679470
10 mg / 80 mg AIC'lik blister ambalajlarda 14 tablet n. 036679482
10 mg / 80 mg AIC'lik blister ambalajlarda 28 tablet n. 036679494
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 30 tablet. 036679506
10 mg / 80 mg AIC'lik kabarcıklarda 50 tablet n. 036679518
10 mg / 80 mg AIC'lik blisterlerde 56 tablet n. 036679520
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 84 tablet. 036679633
10 mg / 80 mg AIC n'lik blister ambalajlarda 98 tablet. 036679660
10 mg / 80 mg AIC kabarcıklarında 2 x 49 tablet. n. 036679532
10 mg / 80 mg AIC n içeren blister ambalajlarda 100 tablet. 036679544
10 mg / 80 mg AIC'lik kabarcıklarda 300 tablet n. 036679557
10 mg / 80 mg tek doz kabarcıklarda 30 tablet AIC n. 036679569
10 mg / 80 mg tek doz kabarcıklarda 50 tablet AIC n. 036679571
10 mg / 80 mg AIC'lik tek dozluk blisterlerde 100 tablet n. 036679583
10 mg / 80 mg tek doz kabarcıklarda 300 tablet AIC n. 036679595
09.0 İLK İZİN VEYA İZİNİN YENİLENMESİ TARİHİ
İlk izin tarihi: Ağustos 2005
Son yenileme tarihi: Şubat 2010
10.0 METİN REVİZYON TARİHİ
Aralık 2015
